Система остеопротегерин (OPG) – лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) у пациентов с сахарным диабетом, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

1/2009

Система остеопротегерин (OPG) – 
лиганд рецептора-активатора ядерного 
фактора каппа-В (RANKL) у пациентов 
с сахарным диабетом, медиакальцинозом 
и облитерирующим атеросклерозом артерий 
нижних конечностей

М.В. Ярославцева, И.Н. Ульянова, Г.Р. Галстян, А.В. Ильин, Л.В. Никанкина, О.В. Ремизов, И.И. Дедов 

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Цель исследования. Изучить систему OPG /RANKL у пациентов с сахарным диабетом, медиакальцинозом и облитери рующим атеросклерозом
артерий нижних конечностей.
Материалы и методы. Обследовано 79 человек. Из них 20 пациентов с выраженной диабетической нейропатией (ДН) и медиакальцинозом
артерий нижних конечностей (группа 1). 29 пациентов с сахарным диабетом (СД) и клиническими проявлениями облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (группа 2). Группу контроля составили 30 человек без нарушения углеводного обмена (3 группа). В качестве маркеров костеобразования в сыворотке крови иммуноферментным методом определяли уровень активности костного изофермента
щелочной фосфатазы (КЩФ), OPG и RANKL, наборами Alkphase-B, Metra biosystems, США; Osteoprotegerin, Biomedica, Австрия; sRANKL,
Biomedica, Австрия, соответственно. Пациентам проводилась цифровая рент генография пораженных суставов в прямой и боковой проекциях на аппарате «Axiom Iconos R 200» (Siemens, Германия). Для изучения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводилось денситометрическое исследование с помощью двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии (аппарат «Expert 1188», Lunar, США).
Ультразвуковое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей проводилось на аппарате «Sonos-5500» (Agilent, США).
Результаты. Выявлено достоверное повышение OPG у пациентов с СД по сравнению с группой контроля (р<0,0001). Содержание OPG
обратно коррелировало с RANKL (r=–0,68; р<0,001) у пациентов 1 группы. Повышение уровня общего холестерина (ХС) отмечалось у пациентов с СД по сравнению с группой контроля (р<0,05). Выявлена корреляция значений ХС (r=0,3; р<0,0003) и ТГ (r=0,2; р<0,001) с значениями OPG в группах больных СД. Выявлена обратная корреляция между значениями МПКТ и уровнем OPG в 1 группе (r= –0,6; р<0,002).
Выявлена корреляционная связь между значениями КЩФ и значениями OPG (r=0,2; р<0,01) и RANKL (r=0,21; р<0,01) у больных СД.
Заключение. Система OPG/RANKL принимает участие в формировании медиакальциноза и кальцификации внутренней оболочки артерий
нижних конечностей. 
Ключевые слова. Остеопротегерин, РАНКЛ, медиакальциноз, облитерирующий атеросклероз.

The system of osteoprotegrin (OPG)/ligand of NF-kB receptor activator (RANKL) in patients with diabetes mellitus, mediacalcinosis and obliterating
atherosclerosis of lower leg arteries
M.V. Yaroslavtseva, I.N. Ul’yanova, R.G. Galstyan, A.V. Il’in, L.V. Nikankina. O.V. Remizov, I.I. Dedov
Aim. To study the OPG/RANKL system in patients with diabetes mellitus, mediacalcinosis and obliterating atherosclerosis of lower leg arteries.
Materials and methods. The study enrolled 70 patients including 20 with manifest diabetic neuropathy (DN) and mediacalcinosis of lower leg arteries
(group 1). 29 patients with diabetes mellitus (DM) and clinical manifestations of obliterating atherosclerosis of lower leg arteries comprised group 2. The
control group 3 consisted of 30 subjects without disturbances of carbohydrate metabolism. Immunoassays with Alkphase-B (Metra biosystems, USA),
Osteoprotegrin (Biomedica, Austria), and sRANKL(Biomedica, Austria) kits were used to detect serum markers of bone formation (alkaline phosphatase
(AP), OPG, and RANKL respectively). The patients underwent examination by digital X-ray of affected joints in frontal and lateral projections using an
Axiom Iconos R 200 apparatus (Siemens, Germany). Bone mineral density (BMD) was measured by dual energy X-ray absorptiometry (Expert 1188,
Lunar, USA). Ultrasound duplex scanning of lower leg arteries was performed with Sonoc-5500 (Agilent, USA). 
Results. OPG levels in diabetic patients were significantly higher than in controls (p<0.0001). In group 1, they negatively correlated with RANKL (r = 0.68;
p<0.001). Total cholesterol (TC) in diabetic patients was higher than in controls (p<0.05). In the former, TH and TG levels correlated with OPG concentration (r = 0.3; p<0.0003 and r = 0.2; p<0.001 respectively). Inverse correlation between BMD and OPG (r= –0.61; p<0.002) was documented in group 1.
AP in diabetic patients correlated with OPG (r = 0.1; p<0.01) and RANKL (r = 0.21; p<0.01).
Conclusion. The OPG/RANKL system participates in the development of mediacalcinosis and calcification of arterial intima in the lower extremities. 
Key words: osteoprotegrin, RANKL, mediacalcinosis, obliterating atherosclerosis.
Д
Д

иабетическая нейропатия (ДН) ассоциируется с
медиакальцинозом артерий нижних конечностей и
значительным снижением минеральной плотности
костной ткани (МПКТ) [1]. Выявляемый рентгенологически
медиакальциноз артерий нередко ошибочно принимают за
облитерирующий атеросклероз, что приводит к неверной тактике лечения данных больных. Кальцификации могут подвергаться различные слои сосудистой стенки, включая медию при
медиакальцинозе и интиму при атеросклерозе (рис. 1).
Обызвествление стенок артерий может обнаруживаться и у
лиц без нарушения углеводного обмена, причем с возрастом
частота возрастает (от 5% у молодых до 37% у пожилых). При
сахарном диабете (СД) медиакальциноз выявляется в среднем
в 3 раза чаще, чем у лиц с нормальным углеводным обменом. 

Поиск связующего звена между повышенной резорбцией
костной ткани, медиакальцинозом и облитерирующим атеро склерозом артерий нижних конечностей привел к выдвижению предположения, основанного на взаимодействии локальных молекулярно-биологических механизмов, в том числе
между остеопротегерином (OPG) и лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL), являющихся членами семейств лигандов и рецепторов фактора некроза опухолей (TNF). Исследования последних лет свидетельствуют о
том, что они играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности клеток костной ткани [2, 3, 4]. 
Открытие OPG значительно ускорило выделение двух других белков, входящих в число важнейших компонентов, контролирующих резорбцию кости в физиологических и патологических условиях. Так, RANKL, является ключевым фактором активации остеокластов (ОК). Другой, обозначаемый, как
рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В (RANK), представляет собой рецептор ОК, активация которого после связывания с RANKL стимулирует резорбирующую активность
этих клеток. Полагают, что характер ремоделирования костной ткани во многом определяется соотношением продукции
OPG и RANKL. OPG, связывая RANKL, предотвращает активирующее влияние последнего на RANK ОК, что снижает как
остеокластогенез, так и активность ОК [5, 6]. 
В ряде исследований было показано, что экспрессия
RANKL и остеолиз индуцируются теми же факторами, что
и кальцификация гладкомышечных клеток в средней оболочке артерий. Механизм, посредством которого изменение
Рис. 1. Схема строения сосудистой стенки

Кальцификаты

Кальцификаты

Медиа
Медиа
Интима
Интима

Адвентиция

Адвентиция

Ядро (белковолипидный детрит)

Медиакальциноз
Атеросклеротическая бляшка