Микроэмульсионные самоорганизующиеся среды для направленной доставки лекарственных и биологически активных веществ

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего образования

«Казанский национальный исследовательский

технологический университет»

Н. В. Саутина, Ю. Г. Галяметдинов

МИКРОЭМУЛЬСИОННЫЕ 

САМООРГАНИЗУЮЩИЕСЯ СРЕДЫ 

ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ 

ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ 
И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 

ВЕЩЕСТВ

Монография

Казань

Издательство КНИТУ

2018

УДК 544.77.032.1
ББК 24.5я73

С21

Печатается по решению редакционно-издательского совета 

Казанского национального исследовательского технологического университета

Рецензенты:

д-р хим. наук, проф. Л. Я. Захарова
д-р хим. наук, проф. В. В. Горбачук

С21

Саутина Н. В.
Микроэмульсионные самоорганизующиеся среды для направленной 
доставки лекарственных и биологически активных веществ : монография / Н. В. Саутина, Ю. Г. Галяметдинов; Минобрнауки России, Казан. нац. исслед. технол. ун-т. – Казань : Изд-во КНИТУ, 2018. – 96 с.

ISBN 978-5-7882-2537-1

Рассмотрены теоретические основы получения микроэмульсионных

систем, их классификация, физико-химические условия стабилизации, а также применение их для доставки лекарств и биологически активных веществ. 
Описаны структура и свойства микроэмульсий, фазовые диаграммы и процессы взаимодействия с кожей человека. 

Предназначена для бакалавров и магистров, обучающихся по направ
лению «Химическая технология», по профилю бакалавриата «Химическая 
технология биологически активных веществ, химико-фармацевтических препаратов и косметических средств» и магистерской программе «Технология 
косметических средств».

Подготовлена на кафедре технологии косметических средств.

ISBN 978-5-7882-2537-1
© Саутина Н. В., Галяметдинов Ю. Г., 2018
© Казанский национальный исследовательский 

технологический университет, 2018

УДК 544.77.032.1
ББК 24.5я73

СОДЕРЖАНИЕ

Введение......................................................................................................4
1. Микроэмульсии – самоорганизующиеся системы ..............................6

1.1. Макро-, микро- и наноэмульсии… ...............................................6

1.1.1. Макроэмульсии… ...................................................................6
1.1.2. Наноэмульсии…......................................................................9
1.1.3. Микроэмульсии… .................................................................12

1.2. Основы теории образования и классификация 
микроэмульсий ....................................................................................15

1.2.1. Классификация микроэмульсий...........................................15
1.2.2. Современные теории образования микроэмульсий...........18

1.3. ПАВ в микроэмульсионных системах. Смеси ПАВ. 
Концепция ГЛБ ................................................................................19

1.3.1. ПАВ для стабилизации микроэмульсий........................19
1.3.2. Синергетическое действие ПАВ....................................22

1.4. Неполярная фаза микроэмульсий ...............................................32

2. Фазовое поведение самоорганизованных структур ..........................38

2.1. Микроэмульсии и жидкие кристаллы. .......................................38

2.1.1. Общие понятия и классификация жидких кристаллов....38
2.1.2. Жидкие кристаллы в биологических объектах..................40

2.2. Фазовые диаграммы и структурные переходы 
в микроэмульсионных системах ........................................................43
2.3. Жидкокристаллические эмульсии и методы их 
исследования........................................................................................53

3. Трансдермальная доставка лекарственных и физиологически
активных веществ.....................................................................................57

3.1. Основные средства трансдермальной доставки ........................57
3.2. Доставка и релизинг лекарств и БАВ с применением 
микроэмульсий ....................................................................................61
3.3. Применение жидких кристаллов в процессах доставки 
косметических и фармацевтических средств....................................67

Список литературы...................................................................................75

ВВЕДЕНИЕ

Самоорганизованные системы, такие как мицеллы микроэмуль
сии (МЭ), наноэмульсии, лиотропные жидкие кристаллы (ЛЖК), в последние полтора десятилетия активно исследуются как в теоретическом, так и практическом аспектах в качестве перспективных материалов для доставки биологически активных и лекарственных веществ.

Микроэмульсии – это среды, где масло и вода растворяются 

друг в друге, чтобы обеспечить уникальную платформу для различного биологического и промышленного применения. Понятие «микроэмульсия» впервые было введено Хором и Шульманом в 1943 году 
для обозначения прозрачного оптически изотропного и термодинамически стабильного раствора, состоящего из воды, масла и одного поверхностно-активного вещества [1].

В 1959 году Шульман ввел термин «микроэмульсии» для обо
значения прозрачного раствора, который состоял уже из четырех компонентов – воды, углеводорода, поверхностно-активного вещества 
(ПАВ) и со-ПАВ (спирт). Шульман титровал многофазный образец 
спиртом и получил изотропный раствор микроэмульсии. В своих 
дальнейших исследованиях он и его коллеги использовали различные 
физические и физико-химические методы для исследования полученных микроэмульсий, такие как метод рентгеновской дифракции, динамического рассеяния света, ультрацентрифугирования, электронной 
микроскопии, ЯМР [2]. 

В 1981 году Дэниельсон и Линдман ввели одно из лучших и,

несомненно, более полное определение: «Систему, состоящую из масла, воды и амфифила (ПАВ+со-ПАВ), представляющую собой гомогенный оптически изотропный и термодинамически стабильный жидкий раствор называют микроэмульсией» [3–5].

Через несколько лет термин «микроэмульсия» стал использо
ваться для обозначения оптически прозрачной сложной системы 
с размером капель от 20 до 25 нм. Четыре года спустя термин «микроэмульсия» был классифицирован в другую категорию и описан как 
слоистая жидкокристаллическая структура в водной фазе с размером
частиц ≤ 200 нм. С тех пор были предложены и другие определения 
для МЭ. Например, Тадрос использовал термин «микроэмульсии» для 
всех кинетически стабильных эмульсий с размером капель от 50 до 
200 нм [2, 6]. Международный союз теоретической и прикладной химии (IUPAC) определял МЭ как дисперсию из воды, масла и ПАВ, ко

торая является изотропной и термодинамически стабильной системой 
с размером частиц от 1 до 100 нм, обычно от 3 до 50 нм [7–9].

В настоящее время микроэмульсии – это многокомпонентные 

жидкие коллоидные системы, характеризующиеся термодинамической устойчивостью. Обычно прозрачны или слабо опалесцируют. 
Образуются самопроизвольно при смешении двух жидкостей с ограниченной взаимной растворимостью в присутствии мицеллообразующих ПАВ. Как правило, система содержит также электролит и немицеллообразующее ПАВ, называемое со-ПАВ. Размер частиц дисперсной фазы составляет 10–100 нм.

1. МИКРОЭМУЛЬСИИ – САМООРГАНИЗУЮЩИЕСЯ 

СИСТЕМЫ

1.1. Макро-, микро- и наноэмульсии

1.1.1. Макроэмульсии

Эмульсия или макроэмульсия – дисперсная система, состоя
щая из капель жидкости (дисперсной фазы), распределенных в другой 
жидкости (дисперсионной среде). 

Эмульсии могут быть образованы двумя любыми несмешиваю
щимися жидкостями; в большинстве случаев одной из фаз эмульсий 
является вода, а другой – индивидуальные слабополярные или неполярные вещества или смесь веществ (жидкие углеводороды, жиры, 
сложные эфиры, растительные масла). Одна из первых изученных 
эмульсий – молоко. В ней капли молочного жира распределены в водной среде. 

Размер частиц в эмульсиях, как правило, составляет от 500 нм и 

более. Эмульсии наряду с такими коллоидными системами, как пены, 
туманы, суспензии, являются неравновесными, т. е. термодинамически неустойчивыми системами, за счет того, что энергия Гиббса поверхности раздела фаз (межфазной поверхности) имеет достаточно 
большое значение. Это существенно отличает их от равновесных коллоидных систем: мицелярных растворов (растворы коллоидных ПАВ), 
солюбилизированных 
систем 
(растворы 
коллоидных 
ПАВ 

+дисперсная фаза) и микроэмульсий (растворы коллоидных ПАВ + 
дисперсная фаза +короткоцепочечный спирт) [10, 11].

Все эмульсии дополнительно подразделяют на три класса в за
висимости от объемной доли дисперсной фазы: разбавленные 
(с < 0,1 % об.), концентрированные (с < 74 % об.) и высококонцентрированные или желатинированные (с > 74 % об.).

Разбавленные эмульсии по своим свойствам наиболее сходны с 

гидрофобными золями. Они подчиняются правилу Шульце–Гарди, 
многозарядные ионы изменяют знак заряда частиц, для них существует 
критическое значение электрокинетического потенциала. Агрегативной 
устойчивости разбавленных эмульсий способствует также чрезвычайно 
малая частичная концентрация этих систем, обусловливающая очень 

редкие столкновения капель. Однако при столкновении происходит 
полное и легкое их слияние – коалесценция. Поэтому разбавленные 
эмульсии с незащищенными каплями могут существовать в метастабильном состоянии лишь в очень благоприятных условиях [11].

Концентрированные эмульсии содержат до 74 % об. дисперс
ной фазы. Концентрированные эмульсии получают в основном диспергационными методами, размер их капель сравнительно велик и составляет от 10−6 м и выше (поэтому их относят к микрогетерогенным 
системам). Такие частицы дисперсной фазы хорошо видны в обычный 
микроскоп, они совершают броуновское движение тем более интенсивное, чем меньше их размер. Концентрированные эмульсии легко 
седиментируют, причем седиментация происходит тем быстрее, чем 
больше разность плотностей жидкостей, образующих эмульсию. Если 
дисперсная фаза обладает меньшей плотностью, чем среда, то наблюдается обратная седиментация – всплывание капель дисперсной фазы 
(образуются так называемые «сливки»). Концентрированные эмульсии агрегативно неустойчивы, они не могут существовать без присутствия в системе эмульгатора [11]. 

Высококонцентрированные или желатинированные эмуль
сии содержат свыше 74 % об. дисперсной фазы. Они стабилизированы 
адсорбционно-сольватными слоями ПАВ. Это придает им «твердообразное» состояние, текучесть их снижается, а прочность структуры существенно возрастает. В этих эмульсиях происходит деформирование 
капелек дисперсной фазы, в результате чего они приобретают форму 
многогранников, разделенных тонкими пленками – прослойками дисперсионной среды. Такие эмульсии при рассматривании в микроскоп 
похожи на соты. Минимальная толщина прослоек составляет порядка 
100 Ǻ. При дальнейшем утончении пленки разрываются и система разрушается в процессе коалесценции. Вследствие плотной упаковки капелек высококонцентрированные эмульсии не способны к седиментации и обладают механическими свойствами, сходными со свойствами 
гелей. Поэтому их называют желатинированными [11, 12].

Согласно второй классификации различают:
1. Эмульсии 1-го рода (прямые) – капли органической жидко
сти (масла) распределены в водной среде. Такие эмульсии обозначают 
как м/в.

2. Эмульсии 2-го рода (обратные) – капли воды диспергирова
ны в органической жидкости. Это эмульсии типа в/м.

3. Множественные эмульсии – дисперсная фаза содержит кап
ли дисперсионной среды. Множественные эмульсии возникают в 
промежуточной области объемных соотношений, когда никакой тип 
эмульсии не является предпочтительным, и система в равной степени 
способна образовывать прямые и обратные эмульсии. Такие более 
сложные системы обозначают как м/в/м или в/м/в. Известны также пятикратные эмульсии типа м/в/м/в/м.

а
б

в

Рис. 1. Схематическое изображение эмульсий различных видов:
а – прямая эмульсия; б – обратная эмульсия; в – множественная 

эмульсия [2]

Обычно эмульсии получают следующими методами:
1. Путем дробления капель. Этот метод осуществляется путем 

медленного прибавления диспергируемого вещества в дисперсную систему в присутствии эмульгатора при непрерывном и сильном перемешивании. Главными факторами, от которых зависит степень дисперсности частиц получаемой эмульсии и ее устойчивость, являются 

скорость перемешивания, скорость введения диспергируемого вещества, его количество, природа эмульгатора и его концентрация, температура и pH среды.

2. Путем образования пленок и их разрыва на мелкие капли. 

Жидкость, образующая дисперсную фазу (например, масло) при медленном прибавлении образует пленку. Эта пленка разрывается пузырьками воздуха, выходящими из отверстия трубки, которые находятся на дне сосуда. Образуются мелкие единичные капли. Одновременно пузырьки воздуха энергично размешивают всю жидкость и 
этим способствуют дальнейшему эмульгированию. В настоящее время 
для получения концентрированной эмульсии «масло–вода» необходимо использование ультразвука [11, 13].

1.1.2. Наноэмульсии

Наноэмульсии (НЭ) явяются эмульсиями со средним диамет
ром частиц – от 50 до 500 нм. Частицы могут существовать в эмульсиях типа «масло в воде» и «вода в масле», в которых ядром частицы являются масло или вода. НЭ также называют миниэмульсиями, ультрадисперсными эмульсиями и субмикронными эмульсиями. Размер частиц зависит от состава эмульсии. Это системы, не имеющие двойного 
преломления при направлении на них лучей поляризованного света, 
прозрачные или полупрозрачные.

Наноэмульсии – термодинамически нестабильные системы, так 

как изменение свободной энергии (∆G) при их образовании больше 
нуля. Межфазное натяжение на границе раздела фаз в НЭ, как правило, составляет 1−10 мН∙м−1. Поэтому величина слагаемого ∆А также 
больше TΔS, так как оно отражает увеличение поверхностной энергии 
при образовании новой поверхности диспергированных капель в 
уравнении 

ΔG =ΔA – TΔS.

В отличие от НЭ в микроэмульсиях межфазное натяжение со
ставляет всего 10−1–10−3 мН∙м−1. Поскольку при образовании НЭ изменение энергии Гиббса больше нуля, дисперсная система стремится к 
уменьшению поверхностной энергии, в результате в НЭ имеют место 

процессы, аналогичные процессам, которые происходят при расслаивании обычных макроэмульсий [11, 14]. 

В отсутствие флокуляции капель дисперсной фазы для НЭ эти 

процессы нехарактерны, так как капли вовлечены в броуновское движение молекулами дисперсионной среды. Из-за стремления к возрастанию энтропии системы возникающий градиент концентрации капель при их осаждении или всплывании приводит к диффузии в противоположном направлении, и седиментация в НЭ не происходит.

В зависимости от типа эмульгатора различают электростатиче
скую и стерическую стабилизацию НЭ. Основным механизмом снижения свободной энергии системы для большинства прямых НЭ является процесс оствальдова созревания (или изотермической перегонки) – укрупнение капель, при протекании которого мелкие капли исчезают, а крупные увеличиваются в размерах [11, 14]. 

Способы получения наноэмульсий:
1. Механическое диспергирование. Процесс проводится в пери
одическом режиме в традиционных перемешивающих устройствах. 
Для организации непрерывного режима и увеличения сдвигающего 
напряжения при диспергировании используют коллоидные мельницы. 
Наиболее популярны среди них проточные смесители фирмы «Silverson».

2. Диспергирование под действием ультразвука. Формирование 

эмульсионных капель нанометрового размера при ультразвуковом 
воздействии происходит в результате разрыва кавитационных пузырьков и локального высвобождения значительной энергии. Этим методом можно получать только небольшие лабораторные объемы наноэмульсии, в противном случае необходимо дополнительное перемешивание.

3. Гомогенизация под давлением. Применяется чаще всего для 

эмульгирования систем с низкой и средней вязкостью. По способу организации потоков в камере диспергирования среди гомогенизаторов 
выделяют радиальные диффузоры, струйные диспергаторы и сопловые аппараты.

Время достижения равновесной адсорбции ПАВ обычно больше 

времени формирования новых капель в таких условиях диспергирования, поэтому для получения НЭ следует использовать ПАВ с очень 
высокой скоростью адсорбции на межфазной поверхности.

4. Микрофлюидные и мембранные методы. Микрофлюидные

методы позволяют контролируемо создавать жидкие капли и газовые