Эндоканнабиноидная система

УДК [612.019+612.062/.063]:616-092

Молчанова, А. Ю. Эндоканнабиноидная система: физиология, патофизиология, терапевтический потенциал / А. Ю. Молчанова ; под ред. В. С. Улащика. – Минск  : Беларуская навука, 2015. –  
211 с. – ISBN 978-985-08-1849-2.

В монографии рассмотрены физиологические эффекты фито-, синтетических и эндогенных каннабиноидов. Приводятся сведения о специфических 
каннабиноидных рецепторах, их эндогенных лигандах, ферментах синтеза  
и деградации. Обобщены результаты экспериментальных исследований (включая данные, полученные автором) о роли эндоканнабиноидной системы как  
в под держании гомеостазиса организма, так и в развитии патологических состояний (воспалительные процессы, болевые синдромы, аутоиммунные реакции). Уделено внимание биологическому действию N-ацилэтаноламинов, обладающих каннабимиметическим действием. Обсуждены перспективы клинического применения препаратов на основе каннабиноидов и каннабимиметиков.
Предназначена для научных работников, аспирантов, преподавателей вузов медицинской и биологической направленности, врачей, фармакологов.
Табл.2. Ил.21. Библиогр.: 727 назв.

Р е ц е н з е н т ы:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент НАН Беларуси  
В. А. Кульчицкий,
доктор биологических наук, профессор, академик НАН Беларуси  
В. Н. Решетников

ISBN 978-985-08-1849-2
© Молчанова А. Ю., 2015
© Оформление. РУП «Издательский дом  
    «Беларуская навука», 2015

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2-AG  
– 2-арахидоноилглицерол
5-HT  
– 5-гидрокситриптамин
АА-5-НТ  
– N-арахидоноил серотонин
ALIA  
– аутокоидный антагонизм локальному воспалению
CBR  
– каннабиноидные рецепторы
с-fos  
– протоонкоген, гомолог онкогена остеосаркомы Финкиля-Бискиса- 
                           Джинкинса (Finkel–Biskis–Jinkins murine osteogenic sarcoma virus)
CОХ  
– циклооксигеназа
DSE 
– вызванная деполяризацией супрессия возбуждения
DSI 
– вызванная деполяризацией супрессия торможения
FAAH  
– гидролаза амидов жирных кислот
Ig 
– иммуноглобулин
IL  
– интерлейкин
ISH 
– гибридизация in situ
L-NAME  
– метиловый эфир L-нитро-аргинина
LOX 
– липооксигеназа
Met-F-AEA – метофторанандамид
MGL  
– липаза моноглицеридов
MOR 
– m-опиоидные рецепторы
NAEs 
– N-ацилэтаноламины
NAPE 
– PLD – фософлипазаN-ацилфосфатидилэтаноламинов
NAPEs 
– N-ацилфосфатидилэтаноламины
NNLA  
– Nw-нитро-L-аргинин
NSAID  
– нестероидные противовоспалительные препараты
PAG  
– околоводопроводное серое вещество
PGЕ 
– простагландин
PKC 
– протеинкиназа С
PLC  
– фосфолипаза С
PLD  
– фософлипаза D
PPAR-рецеп- – рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом 
торы 

RVM 
– rostral ventromedial medulla, группа нейронов продолговатого мозга,  
                        оказывающих нисходящее влияние на нейроны дорсального рога
АМФ  
– аденозинмонофосфат
СЕА 
 – стеароилэтаноламин
SIA  
– стресс-индуцированная анальгезия
TNF  
– фактор некроза опухолей
АЕА  
– арахидноилэтаноламин, анандамид
АМ404  
– Н-(4-гидроксифенил)-арахидонамид
АМТ  
– транспорт АЕА в ткани
АСЕА  
– арахидонил-2’-хлороэтиламид
АСРА  
– арахидонилциклопропиламид
АТФ  
– аденозинтрифосфат
ВИЧ  
– вирус иммунодефицита человека
ГАМК  
– гамма-аминомасляная кислота
ЖКТ  
– желудочно-кишечный тракт
ИФН 
– интерферон
ЛПНР  
– латентный период ноцицептивного рефлекса
ЛПС  
– липополисахарид
МАРК  
– митоген-активируемая протеинкиназа
ОЕА 
 – олеоилэтаноламид
ПЕА  
– пальмитоилэтаноламин
РАМ 
 – пептидилглицин a-амидирующая монооксигеназа
РС  
– рассеянный склероз
СBR1  
– каннабиноидный рецептор 1 типа
СBR2  
– каннабиноидный рецептор 2 типа
ТГК  
– терагидроканнабинол
ФНО 
– фактор некроза опухолей
ФРН  
– фактор роста нервов
цАМФ  
– циклический аденозин монофосфат
ЦНС  
– центральная нервная система
СХЛСН  
– свободное хроническое лигирование седалищного нерва
ЭАЭ 
– экспериментальный аутоимунный энцефаломиелит

ПРЕдИСлОвИЕ

Последнее десятилетие явилось свидетелем стремительного 
накопления новой информации по каннабиноидам. Движущей 
силой интенсивного их изучения была многообещающая перспектива их клинического использования для лечения и профилактики ряда распространенных заболеваний. Сравнительно недавно открытая эндоканнабиноидная система вначале стала 
предметом фундаментальных исследований нейрохимиков, нейрофармакологов, биохимиков, физиологов и иммунологов, а затем и представителей многих клинических специальностей 
(наркологов, невропатологов, гастроэнтерологов, кардиологов и др.). 
И это не случайно. Уже первые исследования показали, что являясь 
активной нейромедиаторной системой, она принимает участие  
в регуляции не только различных физиологических функций, но 
и играет важную патогенетическую роль в дизрегуляционной 
патологии. Каннабиноиды модулируют ней ро трансмиссию  
и синаптическую пластичность в различных отделах мозга, межклеточную сигнализацию, когнитивные функции мозга, регулируют выброс нейромедиаторов, цитокинов и других физиологически активных веществ. Эндоканнабиноидная система, как 
полагают, причастна к патогенезу таких заболеваний, как болезнь 
Альцгеймера, множественный склероз, болезнь Гентингтона, энцефалопатия, эпилепсия, болезнь Паркинсона и др. 
Интерес к всестороннему изучению этой системы со стороны медиков повысился тогда, когда было доказано противовоспалительное, анальгезирующее, иммунодепрессивное, анорексигенное и противоопухолевое действие эндоканнабиноидов, что 
явилось обоснованием возможности широкого использования 
агонистов и антагонистов каннабиноидных рецепторов в каче

стве эффективных лекарственных средств. И сегодня мы видим 
практическое воплощение этих предположений.
Обширный круг медико-биологических эффектов каннабиноидов, недостаточная их изученность и противоречивость ряда 
данных и взглядов продолжают стимулировать проведение исследований в этой заманчивой области.
В Беларуси работы по данной проблеме активно проводятся 
в Институте физиологии НАН Беларуси, в основном в лаборатории модуляции функций организма, руководителем которой  
является автор представленной книги. Под руководством  
А. Ю. Молчановой сотрудники лаборатории изучили участие 
эндоканнабиноидной системы в регуляции температурного гомеостаза, механизмах действия физических факторов электромагнитной природы, подавлении побочных эффектов химиотерапии и др. Эти сведения расширяют представления о биологической роли эндоканнабиноидной системы, что потребовало их 
монографического обобщения.
В связи с этим уместно подчеркнуть, что несмотря на обилие частных работ по данной увлекательной проблеме, монографий в этой области издано немного: F. Grotenhermen, E. Russo 
«Cannabisand Cannabinoids: Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Potential» (2002); The Handbook of Cannabis Therapeutics: 
From Bench to Bedside (еd. E. Russo. F. Grotenhermen, 2013); 
«Cannabinoids and the Brain» (еd. A. Kofalvi, 2002) и др.
К сожалению, эти исследования, проведенные лучшими специалистами, касаются лишь отдельных сторон обсуждаемой 
проблемы. Поэтому сегодня остро ощущается отсутствие книги, в которой эндоканнабиноидная система рассматривалась бы 
всесторонне. На наш взгляд, этой задаче во многом отвечает монография А. Ю. Молчановой «Эндоканнабиноидная система: 
физиология, патофизиология, терапевтический потенциал», являющаяся первым русскоязычным изданием по проблеме. Актуальность ее определяется как биологической, так и практической (медицинской) значимостью.
В небольшой по объему книге суммированы и хорошо изложены обширные данные литературы, а также приведены результаты исследований автора с сотрудниками по эндоканнабиноид

ной системе. В ней в сжатой форме представлены общие сведения об эндоканнабиноидах, каннабиноидных рецепторах и их 
лигандах. Приведены исчерпывающие сведения по терапевтическому потенциалу каннабиноидов при различных патологических состояниях, рассмотрено участие эндоканнабиноидов в развитии типовых патологических процессов. Намечены пути развития исследований по рассматриваемой проблеме. Приведенный 
список литературы позволит заинтересованному читателю расширить знания в этой и смежных областях. На наш взгляд, основная цель автора, состоящая в том, чтобы привлечь биологов 
и медиков к исследованию и практическому использованию 
каннабиноидов, вполне достигнута.
Достоинствами книги являются краткость изложения при 
использовании огромного числа источников, ясность представления оригинальных данных, широта охвата проблемы, обозначение спорных и нерешенных вопросов, хороший литературный 
стиль и др. Представляя книгу, нельзя не сказать о том, что не 
все вопросы, поднятые в ней, получили исчерпывающее освещение. Это вполне объяснимо: сегодня в данной проблеме больше 
дискуссионных вопросов, чем окончательно установленных истин. Этим она и привлекательна для различных специалистов, 
порождает все новые и новые публикации и сулит будущие открытия, важные для биологии и медицины.
И научный редактор и автор отлично осознают относительную завершенность проделанной работы. Учитывая это, хотелось 
бы вспомнить слова древних летописцев: «Еже аз писах и недописах или переписах – не кляни Бога для, а возьми да поправь!» 
Книга, без сомнения, не только с большой пользой будет 
прочитана широким кругом читателей, интересующихся фундаментальными биологическими проблемами, но и должна стимулировать новые исследования в этом направлении. Она предназначена в первую очередь для тех, кто стремится не к простому 
созерцанию и поглощению знаний, а к пониманию субстратов  
и механизмов удивительного и чрезвычайно богатого мира жизненных явлений, в которых существенная роль принадлежит 
эндоканнабиноидной системе организма.
Профессор В. С. Улащик

ввЕдЕНИЕ

Растения семейства коноплевых (Cannabaceae) одними из 
первых были использованы для лечения, как свидетельствуют 
древние документы, «возраст» которых исчисляется тысячами 
лет. Тем не менее то, что Cannabaceae являются источником более 65 уникальных биологически активных соединений, было 
обнаружено намного позже. Сначала из красного масляного экстракта каннабиса был выделен каннабинол - это случилось  
в конце XIX века [6]. Другой фитоканнабиноид - каннабидиол 
был получен в 1940 г. в США Р. Адамсом и коллегами [6]. Основной психоактивный компонент марихуаны D9-тетрагидро каннабинол (ТГК) был изолирован из посевной конопли в 1964 г.  
и затем, в 1965 г., синтезирован de novo в лаборатории R. Mechoulam 
в Израиле [4]. Однако, несмотря на это, изучение физиологических эффектов каннабиноидов еще на протяжении нескольких 
десятилетий считалось несколько странным и бесперспективным направлением исследований. Ситуация в корне изменилась 
в 1988 году, когда группа ученых под руководством Allyn Howlett 
впервые предоставила экспериментальное свидетельство существования специфического взаимодействующего с ТГК рецептора в мозге [1]. Вскоре после этого были клонированы два каннабиноидных рецептора - один в мозге, а другой – на периферии. 
Поскольку существование в мозге млекопитающих рецептора, 
взаимодествующего лишь с несколькими субстанциями растительного происхождения, казалось маловероятным, ряд исследовательских групп нацелил свою работу на поиск их эндогенных лигандов. И небезрезультатно – в 1992 г. первый эндоген

ный каннабиноид (эндоканнабиноид) был изолирован из мозга 
свиньи и идентифицирован как арахидоноилэтаноламин или 
анандамид (в переводе с санскрита «внутреннее блаженство») 
[2]. Другой основной эндоканнабиноид 2-арахидноилглицерол 
(2-AG) был выделен тремя годами позже [3]. Сегодня список эндогенных лигандов СВR гораздо шире, но анандамид (АЕА)  
и 2-AG остаются наиболее изученными. Их идентификация дала 
толчок потоку исследований в этой области по всему миру.
Эндоканнабиноиды, ферменты их синтеза и деградации, и специфические каннабиноидные рецепторы объединяют в «эндоканнабиноидную систему», которая играет важную роль в поддержании гомеостазиса организма. Кроме того, она вовлечена  
в модуляцию ряда патофизиологических процессов, что делает 
перспективным использование различных ее компонентов в экспериментальной и клинической медицине. Следует отметить, 
что официальная медицина уже использует такие терапевтические эффекты каннабиноидов (пока только растительного происхождения или синтезированных), как подавление тошноты  
и рвоты у пациентов, получающих курс химиотерапии, уменьшение анорексии и кахексии у больных с ВИЧ, а также ослабление 
спастичности и нейропатических болей при атеросклерозе [5]. 
Цель настоящей монографии – ознакомить исследователей  
и клиницистов с эндоканнабиноидной системой млекопитающих и ее ролью в физиологии и патологии организма, используя 
для этого не только многочисленные данные литературы, но  
и результаты собственных с сотрудниками исследований.
Книга рассчитана на научных работников, аспирантов, преподавателей ВУЗов медицинской и биологической направленности, врачей, ветеринаров, фармакологов.
Считаю своим приятным долгом поблагодарить своих коллег и единомышленников, сотрудников лаборатории модуляции 
функций организма (как в настоящем, так и в прошлом) МеликКасумова Тиграна Бегляровича, Жаворонок Ирину Петровну, 
Иванову Елену Владимировну, Павлють Татьяну Олеговну, Морозову Ирину Леонидовну, Таргонскую Елену Ивановну, Горбунову Наталью Борисовну, Зильбермана Романа Дмитриевича  

и Антипову Ольгу Александровну, результаты совместной работы с которыми (наряду с данными других исследовательских 
коллективов) приведены в монографии. 
Особую признательность выражаю профессору Михаилу 
Александровичу Киселю и сотрудникам возглавляемой им лаборатории химии липидов Института биоорганической химии, 
с которыми мы плодотворно сотрудничаем на протяжении уже 
нескольких лет.
В 2003 году автор проходила стажировку в лаборатории системного воспаления (Systemic Inflammation Laboratory (Fever 
lab), Trauma Research, St Joseph’s Hospital and Medical Center)  
в г. Финикс, США, где впервые приняла участие в исследованиях физиологических эффектов каннабиноидов. Поэтому отдельно хотелось бы поблагодарить заведующего названной выше лаборатории Андрея Александровича Романовского за неоценимый 
опыт и профессора Владимира Всеволодовича Солтанова (научного руководителя диссертационной работы) за помощь и поддержку продолжения этой тематики в Институте физиологии. 
И конечно, огромная благодарность моему учителю и многолетнему соавтору - академику Владимиру Сергеевичу Улащику, без которого этой книги не было бы.
Автор далека от мысли о том, что настоящая книга представляет оптимальный вариант сжатого изложения обширных 
знаний по каннабиноидам и не содержит неточностией или даже 
погрешностей. Мы будем признательны всем, кто выскажет 
критические или конструктивные замечания в наш адрес.