Перспективы терапии, направленной на восстановление пула b-клеток, при сахарном диабете

С
С

ахарный диабет (СД) – заболевание, развивающееся
в результате дисбаланса между системами утилизации
глюкозы (инсулин) и поддержания гликемии (контринсулярные гормоны и т.п.). Ключевым фактором в нарушении
этой сложной системы является абсолютный дефицит при сахарном диабете 1 типа (СД1) или функциональная несостоятельность при сахарном диабете 2 типа (СД2) инсулинпродуцирующих
β-клеток. В течение длительного времени считалось, что количество β-клеток не увеличивается после рождения, и при СД1 они
безвозвратно разрушаются в процессе аутоиммунной агрессии,
однако затем стали появляться все новые и новые доказательства
способности β-клеток к восстановлению их пула. Возможность
регенерации β-клеток открывает широкие перспективы перед
учеными для лечения СД. Эту способность in vitro можно
будет использовать для создания необходимого количества
инсулин-продуцирующих клеток для трансплантации пациентам с диабетом. Терапия, направленная на восстановление
пула β-клеток, может оказаться эффективной in vivo у пациентов с остаточной функцией β-клеток для поддержания
собственной секреции инсулина. В настоящее время ученые
исследуют возможные механизмы регенерации β-клеток, пути
и методы воздействия на них.

Источник новых β-клеток
Еще в 80-е годы исследователями на моделях животных было
показано, что регенерация β-клеток может быть простимулирована либо перевязкой панкреатического протока, либо удалением
части железы [1]. При этом механизм регенерации и источник
новых β-клеток оставался неясным. Предполагается, что возможным путем восстановления является образование новых
β-клеток из стволовых клеток или клеток-предшественников
(неогенез), так называемых прекурсоров, либо порождение новых
β-клеток из β-клеток, трансформировавшихся в более примитивные клетки-предшественники.
Эпителий поджелудочной железы (ПЖ) развивается из эндодермы первичной кишки, строма и кровеносные сосуды – из мезенхимы. Зачаток железы появляется у эмбриона человека
на третьей неделе как выпячивание стенки 12-перстной кишки.
Первые эндокриноциты появляются у зародыша на восьмой неделе в составе первичных эпителиальных протоков. Затем они вы
селяются в виде первичных островков и обособляются от экзокринной ткани. Учитывая данное обстоятельство, клетки эпителиальных протоков (дуктальные клетки) могут являться субстратом
для дифференцировки в инсулинпродуцирующие клетки или в их
составе содержатся стволовые клетки (клетки-предшественники).
Так, например, если изолировать клетки протока ПЖ, а затем
их культивировать, то можно индуцировать дифференцировку этих
клеток в кластеры, состоящие из эндокриноцитов и дуктальных
клеток. Эти клетки способны продуцировать инсулин в ответ на
воздействие глюкозой [2]. Предполагается, что новые β-клетки,
в данном случае, образуются посредством неогенеза.
В 2004 году двумя группами исследователей было предположено, что существует мультипотентная клетка-предшественник,
которая может дифференцироваться в β-клетки и другие эндокриноциты. Seaberg R. с коллегами сообщил об идентификации
у мышей панкреатических дуктальных клеток, которые могут
дифференцироваться в основные нервные клетки и α-,
β-, δ-клетки ПЖ. Впоследствии было установлено, что эти клетки
обладали способностью секретировать инсулин в ответ на стимуляцию глюкозой, также как и обычные β-клетки [3]. Параллельно
такое же открытие было сделано учеными из Японии [4]. 
Существуют доказательства возможности β-клеток к самовоспроизведению путем деления. Так, Melton D.  с коллегами
(2004), используя технологию, названную «прослеживанием родословной» (lineage tracing), попытался определить происхождение новых β-клеток после панкреатектомии у мышей [5]. Целью
эксперимента было определение источника новых β-клеток:
образуются ли они из стволовых клеток или из клеток-предшественников. В результате исследования установлено, что новые
β-клетки формируются из старых β-клеток. И не было получено
никаких доказательств образования β-клеток из стволовых клеток. Продолжая свою работу, Melton D. планирует ответить
на следующие вопросы: «Все ли β- клетки способны к делению?
В каком количестве? Как можно стимулировать деление?». 

Механизмы регенерации
Можно выделить два основных механизма получения новых
β-клеток: деление старых β-клеток и дифференцировка из клеток
предшественников. Масса β-клеток у мышей, крыс и человека находится в прямо пропорциональной зависимости с массой тела

6
3/2009

Перспективы терапии, направленной 
на восстановление пула β-клеток, 
при сахарном диабете

В.А. Петеркова, Д.Н. Лаптев 

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Обзор представляет результаты исследований возможностей, безопасности и перспективы регенеративной терапии, направленной на
восстановление пула  β-клеток, при сахарном диабете (СД). Подробно проанализированы источники новых  β-клеток, механизмы регенерации, а также стимулирующие ее факторы.
Ключевые слова: сахарный диабет, регенерация, β-клетки

Prospects for therapy aimed at restoring the beta-cell pool in patients with diabetes mellitus (review of the literature)
V.A. Peterkova, D.N. Laptev
Endocrinological Research Centre, Moscow

The authors review results of evaluation of possibility, safety and prospects of regenerative therapy aimed at restoring β-cell pool in diabetes mellitus.
A detailed analysis of sources of new β-cells is presented, reparation mechanisms and factors contributing to regeneration  are discussed.
Key words: diabetes mellitus, regeneration, β-cells

Сахарный диабет у детей и подростков
Сахарный диабет

01_Peterkova_Laptev_E1:SD-2009new  16.10.09  12:17  Page 6