Клиническая фармакология антибактериальных лекарственных средств

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации 

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

С.А. Бабанов, Н.В. Вакурова Д.А. Азовскова, 
М.И. Малкина

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ 
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Самара 2011

Министерство здравоохранения и социального развития Российской федерации 
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

С.А. Бабанов, Н.В. Вакурова, Т.А. Азовскова, 
М.И. Малкина

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ 
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Учебное пособие

Под редакцией заслуженного деятеля науки РФ, 
доктора медицинских наук, профессора В.В. Косарева

Рекомендовано Учебно-методическим объединением 
по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов 
России в качестве учебного пособия для системы послевузовского 
профессионального образования врачей

|о » о р т |
Самара

2011

УДК 615.01/.07 
ББК 52.81 
К49

Авторы:

Бабанов Сергей Анатольевич -  доктор медицинских наук, профессор кафедры 
профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУ В Г10  »Самарский государственный медицинский университет»;

Вакурова Нина Владимировна -  кандидат медицинских паук доцент кафедры 
профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУ НПО «Самарский государственный медицинский университет»;

Азовскова Татьяна Александровна -  кандидат медицинских наук, ассистент 
кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»;

Малкина Маргарита Игоревна -  клинический ординатор кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Рецензенты:

Лепахин В.К. -  доктор медицинекнх наук, профессор, член-корреспондент 
РАМН, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», руководитель Федерал:,ного Центра мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ «Научный центр экспертизы средств 
медицинского применения» Росздравнадзора:

Горшунова Н.К. — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой 
поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии 
ГОУ В110 ■■ Курский государственный медицинский университет»

Клиническая фармакология антибактериальных лекарственных средств :

К49 
Учебное пособие /  С  А. Бабанов, II.В. Вакурова, Т.А. Азовскова, М.И. Малкина. -  Самара : О О О  «Офорт», 2011 
— 136 с.

[КВХ 978-5-473-00676-6

Учебное пособие предназначено для студентов учреждений высшего 
профессионального образования, обучающихся по специальности 060101 65 
«Лечебное дело», 
060104.65 «Медико-профилактическое дело», 060105.65 
• Стоматология», OüO 108.65 Фармация » по дисциплине «Клиническая фармакология ».для системы послевузовского профессионального образования врачей 
и провизоров. Представлены основные группы антибактериальных лекарственных средств, принципы рациональной антибактериальной терапии и профилактики антибиотнкорезистентности.
УДК о 1 о.01 /.()/ 
ББК 32.51

Настоящее учебное пособие не мож ет быть полностью или частично 
воспроизведено, тираж ироаано и распространено и качестве официального 
издания бел разрешения правообладателей

ISBN 978-5-473-00676-6 
© Бабанов С.А , Вакурова Н.В.,

Азовскова Т.А , Малкина М.И., 201 I 
© Оформление. ООО «Офорт», 201 1

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ 
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Термин «антибактериальные препараты» в настоящее время 
объединяет все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы, простейшие.

В настоящее время по химической структуре антибактериальные лекарственные средства классифицируют следующим образом:

I. Антибиотики:
• 
(3-лактамы.

• 
Макролиды, азалиды и кетолиды.

• 
Стрептограмины.

• 
Линкозамиды.

• 
Аминогликозиды.

• 
Тетрациклины.

• 
Гликопептиды.

• 
Оксазолидиноны.

II. Синтетические противомикробные средства:
• 
Фторхинолоны.

• 
Нитроимидазолы.

Классификация антибиотиков по спектру 
противомикробного действия

1. Действующие преимущественно на грамположительные 
микроорганизмы: природные пенициллины, макролиды, линкоми- 
цин, фузидин

2. Действующие преимущественно на грамотрицательные микро организмы: полимиксины

3. Антибиотики широкого спектра действия: карбапенемы, це- 
фалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины и др.

4. Противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, гри- 
зеофульвин

5. Противоопухолевые антибиотики: рубомицин, оливомицин

3

Классификация антибиотиков по механизму действия:
1. Препараты, угнетающие синтез клеточной стенки: пени- 
циллины, цефалоспорины, виддействия -  бактерицидный.

2. Препараты, повышающие проницаемость цитоплазматической мембраны -  полимиксины, виддействия -  бактерицидный.

3. Препараты, угнетающие синтез ДНК -  рифампицин, вид 
действия — бактерицидный.

4. Препараты, нарушающие синтез белка — с бактериостатическим действием (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) и 
бактерицидным действием (аминогликозиды и противотуберкулезные антибиотики).

Характер действия антибиотиков может быть бактерицидным 
(фунги- или протозоацидным, в зависимости от возбудителя), под 
которым понимается полное разрушение клетки инфекционного 
агента, и бактериостатическим (фунги-, протозоастатическим), которое проявляется прекращением деления его клеток

В течение многих лет традиционно выделяли антибиотики с 
«узким» (например, бензилпенициллин) и «широким» (тетрациклины) 
спектром антимикробной активности. Однако с современных позиций 
такое деление представляется условным и не может считаться надежным критерием клинической значимости тех или иных антибиотиков. 
В частности, при этом не учитывается приобретенная резистентность 
микрофлоры, из-за которой, например, тетрациклины, изначально 
бывшие активными против большинства наиболее важных возбудителей, сейчас утратили значительную часть своего спектра. Поэтому 
более целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при инфекции конкретной локализации.

Важная особенность фармакодинамики антибиотиков -  непостоянство активности и снижение ее со временем в связи с формированием резистентности (устойчивости) микроорганизмов. Наиболее частыми механизмами резистентности являются: модификация 
мишени действия антибиотиков (например, образование атипичных пенициллино-связывающих белков у стафилококков); ферментативная инактивация (гидролиз р-лактамньгх антибиотиков 
Р-лактамазами, инактивация аминогликозидов аминогликозидо- 
модифицирующими ферментами); активное выведение антибиотиков из микробной клетки (так, синегнойная палочка может удалять

4

фторхинолоны); снижение проницаемости клеточной оболочки бактерий (может быть причиной резистентности синегнойной папочки 
к аминогликозидам).

При этом настоящее время приоритетное внимание и медицине уделяется рациональному выбору антибактериального препарата для лечения бактериальных инфекций различной этиологии. 
При этом при рациональном выборе препарата приходится учитывать значительный рост антибактериальной резистентности. Впервые вторичная (индуцированная, приобретенная) резистентность 
микроорганизмов была описана Паулем Эрлихом. Возникновение 
вторичной резистентности может быть результатом: 1) ошибочного 
выбора антибиотика; 2) неправильного дозирования препарата без 
учета особенностей фармакокинетики, взаимодействия антибиотиков между собой и с другими группами лекарственных средств; 
3) несоблюдение режима приема или курса назначения антибиотиков. Доза препарата и продолжительность курса назначения антибиотика зависит не только от выбранного препарата (бактерицидный или бактериостатический), но и от штамма возбудителя, локализации инфекционного очага, состояния защитных сил организма, 
клинического течения заболевания.

Так резистентность Н. Influenzae к ко-тримоксазолу поданным 
исследования ПеГАС-I составляет около 16%. Несмотря на то что 
ко-тримоксазол уже достаточно давно не применяется для лечения 
инфекционных обострений ХОБЛ, уровень устойчивости гемофиль- 
ной палочки к этому антибактериальному препарату продолжает 
оставаться на очень высоком уровне (в некоторых регионах до 30%)). 
Этот факт свидетельствует о том, что резистентность микроорганизмов к противомикробным средствам развивается быстро, в то время 
как на обратный процесс (достижение исходного уровня устойчивости 
возбудителей после исключения препарата из широкой клинической 
практики) может понадобиться не одно десятилетие.

Несколько сложнее ситуация с чувствительностью пневмококка. Поданным фазы «А» исследования ПеГАС-I ( 1999-2000), уровень устойчивости этого возбудителя к пенициллину составлял 9%, 
к тетрациклину и ко-тримоксазолу -  27 и 32% соответственно. Распространенность штаммов S. pneumoniae, устойчивых к макролидам 
(азитромицину, кларитромицину, мидекамицину), не превышала

5

6%. Не было зафиксировано случаев устойчивости пневмококков к 
респираторным фторхинолонам. В динамике (ПеГАС-I, фаза «Б», 
2001—2003) существенных изменений показателей резистентности 
пневмококка не произошло. Сохраняются высокие уровни устойчивости S. pneumoniae к тетрациклину и ко-тримоксазолу (29 и 35% 
соответственно). По-прежнему высокой активностью обладают современные макролиды (азитромицин, кларнтромицин), защищенные ß-лактамы, респираторные фторхинолоны.

В 2009 году в Хельсинки (Финляндия) состоялся европейский форум, посвященный инфекционной патологии -  19-й конгресс по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (ЕССМЮ -  European Congress on Clinical Microbiology 
and Infectious Diseases), организованный Европейским обществом 
по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям 
(ESCMID — European Society of Clinical Microbiology and Infectious 
Diseases).

По данным прозвучавшим на конгрессе серьезное беспокойство вызывает рост распространенности штаммов бактерий, продуцирующих металло-р-лактамазы, которые устойчивы к еще более 
широкому кругу антибиотиков и вызывают такие серьезные инфекционные заболевания, как сепсис и нозокомиальная пневмония, 
фактически неизлечимые с помощью доступных сегодня антибио- 
тиоков. Данные, представленные на ECCMID 2009, показывают, 
что эти микроорганизмы быстро распространяются по Европе.

Наиболее часто обнаруживают, следующие молекулярные 
механизмы вторичной резистентности микроорганизмов:

— синтез ферментов, разрушающих антибиотик;
— изменение структуры клеточной мембраны, что делает ее 
непроницаемой для антибиотиков;

— нарушение контакта (взаимодействия) клеточных мишеней 
с антибиотиком; например, микробная мембрана теряет способность сорбировать препарат на своей поверхности или конформация 
субъединиц рибосом делает их недоступными для антибиотиков;

— активация механизмов выведения антибиотика из бактериальной клетки (механизм эффлюкса).

Причинами провоцирующими развитие антибиотикорезистент- 
ности могут быть:

6

1. Необоснованное назначение антибиотика (вирусная инфекция; выделенный микроб не служит причиной болезни; лекарственная 
устойчивость (первичная или вторичная) микроорганизма; изменение 
микробного спектра заболевания в процессе лечения, боязнь врача 
инфекционной патологии и назначение антибиотика «на всякий случай», стремление врача сделать для больного что-нибудь позитивное, 
часто под влиянием самого больного или его родителей).

2. Применение бактериостатических антибиотиков при тяжелых инфекциях, у ослабленных больных.

3. Увлечение антибиотиками широкого спектра действия 
(чаще возникают биологические нежелательные эффекты, выше 
опасность оппортунистических инфекций и возникновения вторичной резистентности, большая стоимость лечения). При этом в качестве стартового препарата при тяжелых инфекциях выбирают 
антибиотик именно широкого спектра, и только после обнаружения 
возбудителя заболевания переходят на терапию противоинфекци- 
онным препаратом узкого спектра.

4. Поздно начатое лечение, использование низких доз, несоблюдение кратности введения (интервалы между дозами препарата 
слишком велики), преждевременное прерывание курса.

5. Неправильно выбранный путь введения, незнание других 
фармакокинетических параметров (опасность кумуляции препарата 
и реализации его нежелательных эффектов).

6. Неправильная комбинация нескольких антибактериальных 
препаратов.

7. Несовместимость (фармакодинамическая, фармакокинетическая и физико-химическая) антибиотика с другими лекарственными средствами, одновременно с ним назначаемыми.

8. Снижение защитных сил макроорганизма (применение иммунодепрессантов — глюкокортикоидов, цитостатиков; сопутствующие заболевания лейкоз, диабет, муковисцидоз, гипогаммаглобули- 
немия).

Ксожалению, существуют проблемы возникновения вторичной 
резистентности и не связанные с назначением антибактериальных 
препаратов врачами. Это использование антибиотиков в ветеринарии, пищевой промышленности, различных биотехнологиях, а также до последнего времени безрецептурная продажа антибиотиков.

7

Путями профилактики антибиотикорезистентности 
могут служить следующие мероприятия:

1. Повышение 
квалификации 
медицинского 
персонала 
(соблюдение правил инфекционного эпидемилогического контроля, 
правильный забор инфекционного материала и т, п.).

2. Мониторинг возбудителей в отделениях стационара.
3. Создание химико-терапевтической службы в стационаре 
(определение концентрации антибиотиков в крови у больных, особенно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия и т. д.).

4. Более широкое использование монотерапии даже при тяжелых инфекциях. В этих случаях можно назначать цефалоспорины 
III поколения(цефотаксим. цефперазон, цефтриаксон, цефтазидим), 
цефалоспорины IV поколения (цефепим, цефпиром), карбапенемы 
(тиенам, меропенем), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлокса- 
цин), комбинированные карбокси- и уреидопенициллины.

5. Более широкое и,раннее использование ступенчатой терапии, переход с парентерального на энтеральный путь назначения 
препарата.

Кроме при проведении антибактериальной терапии необходимо учитывать возможность возникновения различных побочных 
реакций, к которым относятся: аллергические реакции, чаще возникающие при применении пенициллинов (в 80% случаев) и цефа- 
лоспоринов (в 18% случаев), прямое токсическое действие антибиотиков.

Так при приеме внутрь все антибиотики могут вызвать поражение желудочно-кишечного тракта. При этом возникают 
гастрит, энтерит, эрозии и язвы. Прием тетрациклинов может привести к стоматиту, развитию дефектов эмали.

Нейротоксичность в виде полиневритов, нервно-мышечного 
блока характерна для аминогликозидных антибиотиков, полимикси- 
нов, линкозамидов, ристомицина, амфотерицина В; в виде галлюцинаций, судорог, эпилепсии — для пенициллинов, стрептомицина, 
полимиксинов, амфотерицина В.

Нефротоксичность (гломерулонефриты интракапилляр- 
ные, периартерииты, канальцево-интерстициальный нефрит, 
почечная недостаточность) возникает при использовании амино

гликозидов, гликопептидов, полимиксинов, некоторых цефало- 
споринов I поколения, амфотерицина В, ристомицина, просрочен н ы х те т р а ци кл и и о в.

Гепатотоксичность: появление токсического гепатита характерно для приема амфотерицина В; холестаза -  для макролидов 
и линкозамидов; конъюгационной желтухи — для хлорамфеникола, 
тетрациклинов; жировой инфильтрации печени — для тетрацикли- 
нов, гризеофульвина.

Гематотоксичность (угнетение лейкопоэза, тромбоцито- 
поэза, эритропоэза, тотальная аплазия, гемолитические реакции, 
метгемо глобинемия, гемокоагуляционные расстройства) чаще 
встречается при применении хлорамфеникола, тетрациклинов, ристомицина, карбоксипенициллинови уреидопенициллинов.

Поражение костной ткани (замедление роста, поражение 
зубов) вызывают тетрациклины.

Кроме того при применении антибиотиков возможно возникновение биологических реакций (дисбактериоз, гиповитаминозы, 
колитный синдром и т. п.), которые чаще возникают при использовании антибиотиков широкого спектра действия; плохо всасывающихся при приеме внутрь; попадающих в активной форме в толстый 
кишечник; при длительной терапии.

Через 2 -4  дня от начала лечения врач, руководствуясь критериями оценки эффективности назначенного препарата, сделает 
окончательный вывод о его эффективности. Если антибактериальный препарат «сработал», лечение этим лекарственным средством 
продолжают и заканчивают. Если же его эффективность недостаточна (отсутствует) или в случае реализации нежелательных эффектов врач (с учетом данных из бактериологической лаборатории, 
полученных к этому времени) проводит коррекцию антибиотикоте- 
рагши, пользуясь предложенным выше алгоритмом.

При оценке эффективности антибиотикотерапии используют 
следующие критерии:

1. Динамика симптомов заболевания (лихорадка, интоксикация, 
физикальная выраженность признаков органного поражения и др.).

2. Динамика лабораторно-инструментальных 
показателей активности воспалительного процесса (клинический анализ крови, анализ мочи, протеинограмма, С-реактивный белок,

9