2-тиобарбитуровая кислота и ее комплексы с металлами: синтез, структура и свойства

Министерство образования и науки Российской Федерации 
Сибирский федеральный университет 
Институт физики им. Л. В. Киренского  
Сибирского отделения Российской академии наук 
 
 
 
 
 
 
Н. Н. Головнев, М. С. Молокеев 
 
 
 
 
2-ТИОБАРБИТУРОВАЯ  КИСЛОТА 
И  ЕЕ  КОМПЛЕКСЫ  С  МЕТАЛЛАМИ: 
СИНТЕЗ,  СТРУКТУРА  И  СВОЙСТВА 
 
 
 
Монография 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Красноярск 
СФУ 
2014 

УДК 547.854.5 
ББК 24.236.411 
К61 
 
 
Рецензенты: 
В. Н. Сережкин, доктор химических наук, профессор,  
зав. кафедрой неорганической химии ФГБОУ ВПО  
«Самарский государственный университет»; 
В. Е. Федоров, доктор химических наук, профессор,  
главный научный сотрудник ФГБУН  
«Институт неорганической химии им. А. В. Николаева» СО РАН 
 
 
 
 
 
 
 
 
Головнев, Н. Н. 
К61 
 
2-тиобарбитуровая кислота и ее комплексы с металлами: синтез, структура и свойства : монография / Н. Н. Головнев,  
М. С. Молокеев. – Красноярск: Сиб. федер. ун-т, 2014. – 252 с. 
 
 
ISBN 978-5-7638-3080-4 
 
 
 
Рассмотрены и сопоставлены данные по таутомерии, кислотноосновному равновесию в водном растворе, синтезу и структуре полиморфных кристаллических модификаций, спектроскопическим характеристикам 
2-тиобарбитуровой кислоты. Дан обзор современного состояния в области 
синтеза и исследования строения 2-тиобарбитуратных комплексов s-, p- и dметаллов. 
Предназначена для научных работников и аспирантов, специализирующихся в областях синтеза и исследования структуры координационных соединений, супрамолекулярной и бионеорганической химии. 
 
 
 
Электронный вариант издания см.: 
http://catalog.sfu-kras.ru 
 

УДК 547.854.5 
ББК 24.236.411 

 
 
ISBN 978-5-7638-3080-4 
© Сибирский федеральный университет, 2014 

ВВЕДЕНИЕ 

Соединения, содержащие пиримидиновое кольцо, играют важную роль во многих биологических системах, где они входят в состав 
нуклеиновых кислот, нескольких витаминов, коэнзимов и антибиотиков. В составе дезоксирибонуклеиновой кислоты, которая является 
носителем наследственности в хромосомах, содержится группировка 
тимина, дающая при биологическом окислении барбитуровую кислоту. Отправной точкой в развитии химии барбитуровых кислот можно 
считать синтез барбитуровой кислоты, осуществленный Байером [1] в 
1864 году. В 1903 году было установлено гипнотическое действие 5,5диэтилбарбитурата (барбитала), и с этого момента барбитуровая кислота и ее производные привлекают неослабевающее внимание фармацевтов, химиков и биологов. Следует отметить, что 5,5-замещенные барбитураты были доминирующей группой болеутоляющих 
и наркотических лекарств в течение первой половины ХХ века. 
Барбитуровыми кислотами называются соединения, содержащие 
2,4,6-триоксо- или 2-тио-4,6-диоксогексагидропиримидиновое кольцо 
[2]. В первом случае их часто называют оксибарбитуровыми кислотами, а в последнем − 2-тиобарбитуровыми или просто тиобарбитуровыми кислотами. 
2-тиобарбитуровая кислота (4,6 – дигидрокси-2-меркаптопиримидин, C4H4N2O2S) − простейший представитель класса тиобарбитуровых кислот. Она является ключевым соединением, используемым 
при синтезе целого ряда ее производных, имеющих важное терапевтическое значение, например тиопентала натрия [3], тиобарбитала 
(5,5-диэтил-2-тиобарбитуровая кислота) и тиобутабарбитала (5-(2бутил)-5-этил-2-тиобарбитуровая кислота) [4]. Она широко применяется в медико-биологических целях для определения малонового диальдегида, продукта перекисного окисления липидов [5], предложена 
в качестве реагента для аналитического определения ряда металлов 
[6–13]. 
В опубликованных ранее обзорах барбитуровые и тиобарбитуровые кислоты обычно рассматриваются вместе, что очень полезно 
для установления общих закономерностей. В основном в них анализируются данные, касающиеся оксибарбитуровых кислот, тиобарбитуровым же кислотам уделено гораздо меньшее внимание. Детали 
синтеза, свойства и реакционная способность барбитуровых кислот 
обобщены в статье Левиной и Величко [2]. Структурные, конформа

ционные, спектральные данные и взаимосвязь «структура − свойство» 
рассмотрены Бобрански [14]. В обзоре Боярского и др. [15] преимущественно проанализированы физико-химические свойства данных 
кислот. Отдельно химические свойства и биологическая активность 2тиобарбитуровой кислоты и ее производных, а также их спектральные 
характеристики обобщены в обзорной статье [16]. В упомянутых выше работах мало информации о комплексах тиобарбитуровых кислот 
с ионами металлов, детально не рассматриваются их геометрическое 
строение и способы координации гетероциклических лигандов. 
Тиобарбитуровые кислоты содержат электронодонорные атомы 
(N, O, S и т.д.), которые могут взаимодействовать с ионами металлов, 
в том числе и в биологических системах [17]. Поэтому изучение координационных соединенийх тиобарбитуровых кислот будет способствовать лучшему пониманию роли ионов металлов в живых организмах. Кроме того, следует ожидать, что комплексы тиобарбитуровых кислот с металлами будут обладать специфической биологической активностью. Так, например, комплекс 2-тиобарбитуровой кислоты с оловом(IV) обладает противораковой активностью [18]. 
За последние 10−15 лет появилась новая, заслуживающая обобщения 
информация 
по 
синтезу, 
структуре 
и 
свойствам 
2тиобарбитуровой кислоты и ее комплексов с ионами металлов. Нам 
неизвестны современные обзоры, посвященные систематизации и 
анализу данных, косвенно или непосредственно связанных с комплексообразованием 2-тиобарбитуровой кислоты. Основная цель настоящей монографии − восполнить этот пробел с учетом новых литературных данных. 
В начале книги рассмотрены некоторые свойства 2-тиобарбитуровой кислоты (таутомерия, кислотно-основные равновесия, синтез и полиморфизм кристаллов, ИК-спектры), затем обсуждены вопросы, связанные с получением, структурой и свойствами ее комплексов с ионами металлов. 

Г л а в а 1 
СВОЙСТВА 2-ТИОБАРБИТУРОВОЙ  
КИСЛОТЫ 

1.1. Краткая медико-биологическая  
характеристика 

В середине прошлого века в мировой науке на стыке неорганической, координационной, металлорганической, биологической и медицинской химии, фармакологии и химии окружающей среды сформировалась самостоятельная дисциплина − бионеорганическая химия 
(биологическая неорганическая химия). Одними из ее важнейших задач являются изучение взаимодействия металлов с биомолекулами, 
направленный синтез биологически активных координационных и 
металлорганических соединений, изучение механизмов токсичности 
экзогенных соединений металлов. Эта область науки образует краеугольный камень в общем фундаменте наук о жизни − главного направления развития науки в ХХI веке [17]. Большинство клеточных 
компонентов, в том числе белки, нуклеиновые кислоты, липиды мембран, полисахариды и метаболиты, содержат шесть хорошо известных 
элементов C, H, N, O, P, S. Но жизнь не может существовать исключительно на их основе, по крайней мере, необходимы еще более 20 
элементов. Понимание роли металлов и неметаллов в функционировании биологических систем является основной задачей бионеорганической химии. 
2-тиобарбитуровая кислота (Н2ТВА), известная под названием 
«тиобарбитуровая кислота», содержит в своем составе пять из шести 
важнейших неметаллов. Она является производным барбитуровой кислоты (рис. 1.1), в которой один из атомов кислорода замещен на атом 
серы. 
Впервые 2-тиобарбитуровая кислота была получена Михаэлом 
[19] в 1887 году, а первое ее дизамещенное производное (5,5-диэтил2-тиобарбитуровая кислота) синтезировано Фишером в 1904 году 
[20]. Производные 2-тиобарбитуровой кислоты являются успокоительными лекарствами, которые среди общего класса депрессантов 
известны как тиобарбитураты [21, 22]. Специфическая активность 
тиобарбитуратов по сравнению с оксибарбитуратами во многом связана с более гидрофобным характером атома серы по сравнению с 

атомом кислорода: наличие атома серы в тиобарбитуратах повышает 
их растворимость в жирах, уменьшает продолжительность действия, 
повышает гипнотический эффект, приводит к быстрой метаболической деградации [16, 22]. 

 
Рис. 1.1. Барбитуровая (а) и тиобарбитуровая (б) кислоты  
с нумерацией атомов 

Интересно, что замена в соединении барбитурового цикла на 2тиобарбитуровое может не только повышать, но и снижать антибактериальную активность. Тиобарбитураты могут быть более токсичными, чем оксибарбитураты, и наряду с этим проявлять некоторые 
различия в фармакокинетике. Таким образом, повышение липофильности молекул за счет замены одного атома кислорода в барбитуровой кислоте на атом серы не всегда целесообразно [23]. 
В медицинских целях их чаще всего используют в качестве анестезирующих средств, которые вводят внутривенно или ректально 
[21]. Среди тиобарбитуратов наиболее известен тиопентал натрия 
(смесь (RS)-5-(1-метилбутил)-5-этил-2-тиобарбитуровой кислоты с 
безводным карбонатом натрия) [3, 21]. К другим важным лекарственным 
средствам 
можно 
отнести 
тиобарбитал 
(5,5-диэтил-2тиобарбитуровая кислота) и тиобутабарбитал (5-(2-бутил)-5-этил-2тиобарбитуровая кислота), применяемые в качестве антигипертирео́зного (для лечения больных с гиперфункцией щитовидной железы) и обезболивающего средств соответственно [4]. Помимо снотворных и обезболивающих свойств, тиобарбитуровые кислоты обладают 
противовоспалительными, антисклеротическими и бактериостатическими свойствами; они снижают кровяное давление и находят приме

нение в лечении сахарного диабета [2, 24, 25]. Некоторые производные тиобарбитуровой кислоты ингибируют ферментативную активность вируса гепатита С (HCV) NS5B-полимеразы [26]. Некоторые из 
них обладают противотуберкулезной активностью [27]. Ряд производных индолов 2-тиобарбитуровой кислоты ингибирует ДНКполимеразы η (hpol η), которая участвует в реализации механизма устойчивости к противораковым препаратам [28]. В настоящее время 
активно исследуется их противораковая и противовирусная активность [4], обсуждается возможность применения липофильных тиобарбитуратов в качестве медицинских препаратов для прекращения 
судорог и обезболивания [29]. 2-тиобарбитуровая кислота ингибирует 
активность тирозиназы. Этот фермент играет разнообразные роли в 
организме, и усилия исследователей сосредоточены на поиске путей 
регулирования ее активности [30]. Комплексы переходных металлов с 
производными тиобарбитуровой кислоты проявляют антимикробную 
активность, например, против Staphylococcus aureus (грамположительная бактерия) и Escherichia coli (грамотрицательная бактерия). 
Они лучше подавляют рост бактерий по сравнению с Н2ТВА [25]. 
Химия 
гетероциклических 
соединений 
на 
основе 
2тиобарбитуровой кислоты является одной из динамично развивающихся отраслей химической науки, что обусловлено практическим 
интересом к соответствующим веществам. Поэтому синтез новых 
биологически активных производных 2-тиобарбитуровой кислоты является актуальной задачей. 
Особенностью молекулы 2-тиобарбитуровой кислоты является 
наличие нескольких нуклеофильных реакционных центров, таких как 
2-тиольный и 5-СН2-центр (рис. 1.1, б), склонных к реакциям конденсации. Поэтому стратегия получения новых производных 2тиобарбитуровой кислоты преимущественно построена на реакциях с 
их участием. Это позволяет расширить ассортимент веществ с потенциально полезной биологической активностью [2, 16, 31, 32]. 
2-тиобарбитуровая кислота особенно широко используется благодаря присущей ей реакционной способности по отношению к веществам с карбонильными группами (альдегидами, кетонами), хотя она 
также взаимодействует с кислотами, эфирами, сахарами и пиримидиновыми соединениями. Особенно частое упоминание о Н2ТВА в научной литературе главным образом обязано ее использованию в качестве реагента для определения малонового диальдегида, который получается в результате перекисного окисления липидов [33−35]. Эти 
анализы играют важную роль при лечении пациентов в случае окис

лительного стресса [35], а также применяются для других целей, например для определения уровня окисления жирных кислот и масел 
при хранении различных пищевых продуктов [36]. Определение 
окислительного статуса жиров и жиросодержащих компонентов (жиров и кормов) с образованием окрашенного комплекса MDA · H2TBA 
(MDA = малондиальдегид) часто проводится при 100 оС в присутствии трихлоруксусной кислоты. По его концентрации, установленной 
методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) 
или спектрофотометрии (λмакс = 532 нм), находят значения так называемого тиобарбитуратного числа (ТБА-числа). Установлено, что образование 2-тиобарбитуратных комплексов Cu(II) и Fe(III), при их содержании близком к найденным в живых системах, мешает спектрофотометрическому и флуоресцентному определению MDA [37]. В настоящее время существует растущая потребность в дальнейшей разработке методологии аналитического определения 2-тиобарбитуровой 
кислоты и тиобарбитуратов в целом для клинических, фармакологических, производственных, а также био-аналитических целей [22]. 

1.2. Таутомерия 

Таутомери́я (от греч. ταύτίς – «тот же самый» и μέρος – «мера») 
− явление обратимой изомерии, при которой два или более изомера 
легко переходят друг в друга. При этом устанавливается таутомерное 
равновесие, и вещество одновременно содержит молекулы всех изомеров (таутомеров) в определенном соотношении. Процесс взаимопревращения таутомеров называется таутомеризацией. Она протекает 
с обязательным разрывом одних химических связей и образованием 
других связей между атомами одной молекулы (внутримолекулярная 
таутомерия) или агрегата молекул (межмолекулярная таутомерия). В 
большинстве таутомерных систем процессы разрыва-образования 
связей можно представить как миграцию определенной атомной 
группы между двумя или несколькими центрами в молекуле. Таутомеризация может происходить в результате миграции катионов (катионотропная таутомерия). Очень важной мигрирующей группой является протон, и потому главный вид таутомерии − прототропная таутомерия (прототропия). 
В молекуле 2-тиобарбитуровой кислоты имеются три мобильных атома водорода (один − группы СН2 и два − групп NH) и три потенциально способные к енолизации группы, из них две кетонные 

>С=О и одна тионная >C=S (рис. 1.1). Это позволяет предположить 
возможное существование большого количества таутомерных структур. 
Б.А. Ивин и др. [38] на основании результатов анализа ИК-спектров кристаллической 2-тиобарбитуровой кислоты, ее мононатриевой 
соли и раствора кислоты в диметилсульфоксиде (ДМСО), а также 
УФ-спектров поглощения растворов пришли к выводу, что наиболее 
вероятными таутомерами 2-тиобарбитуровой кислоты следует считать тионмоно- и тиондикарбонильные формы. На основании подобия 
ИК-спектров Н2ТВА, полученной перекристаллизацией из уксусной 
кислоты, и барбитуровой кислоты было предположено, что эта кристаллическая форма относится к тиондикарбонильной (рис. 1.1).  
В растворе трифторуксусной кислоты Н2ТВА также существует преимущественно в виде тиондикарбонильного таутомера. Так, в спектре 
ЯМР 1Н 2-тиобарбитуровой кислоты в CF3COOH, подобно барбитуровой кислоте, наблюдается сигнал только метиленовой группы 
−С(5)Н2− и отсутствует сигнал псевдовинильного протона группы 
>С(6)=С(5)Н. Ее ИК-спектры в диоксане содержат только полосы, характерные для тиондикарбонильной структуры. В спектре ЯМР 1Н 
раствора Н2ТВА в ДМСО наблюдаются сигналы протонов двух таутомерных форм, а в ИК-спектрах спиртовых и водных растворов (кюветы CaF2) при рН от 0 до 1 − полосы поглощения валентных колебаний связей С=О, C=S и колебаний гетероциклических колец обеих 
таутомерных форм. Таким образом, растворы 2-тиобарбитуровой кислоты в ДМСО, спиртах и воде (H2O и D2O) содержат как тиондикарбонильный (кетонный), так и тионмонокарбонильный (енольный) 
таутомеры, находящиеся в равновесии (рис. 1.2). 
Как было предложено в [39], тиондикарбонильный таутомер 
обычно обозначают N1, а тионмонокарбонильный − N10. В дальнейшем мы будем придерживаться этих обозначений. 
С помощью уравнений, связывающих константы ионизации и 
константу таутомерного равновесия (КТ) [40], вычислены значения последней. В воде получено значение lg КТ = −0,61, а в 50%-ном водноспиртовом растворе lg КТ = −0,06. Это свидетельствует об относительной стабилизации енольной формы N10 при переходе от воды к этиловому спирту. Полученные результаты [38, 40] указывают на то, что в 
малополярных апротонных растворителях (диоксан) и в растворителях с 
высокой протонодонорной активностью (CF3COOH, CH3COOH) 2тиобарбитуровая кислота существует преимущественно в виде кетотаутомера N1. В полярных амфипротонных (H2O, D2O) и апротонных рас

творителях (ДМСО) она представлена равновесной смесью таутомеров 
N1 и N10. Смещение таутомерного равновесия в растворах 2-тиобарбитуровой кислоты по сравнению с растворами барбитуровой кислоты 
объясняется повышенной поляризуемостью тиопроизводного за счет 
более «мягкого» атома серы, что способствует стабилизации более полярной структуры енольного таутомера N10. 

 
Рис. 1.2. Равновесие между тиондикарбонильным  
и тионмонокарбонильным таутомерами 2-тиобарбитуровой кислоты  
в растворах 

Методом ЯМР 13С изучено влияние растворителя и заместителей 
на таутомерные равновесия барбитуровой кислоты и некоторых ее 
производных, включая 2-тиобарбитуровую кислоту и 1,3-диэтил-2тиобарбитуровую (НДЭТВА) [41]. Выводы о строении таутомеров в 
растворах преимущественно основывались на разнице химических 
сдвигов углерода для −С(5)Н2− метиленовой группы (около 40−50 
м.д. относительно тетраметилсилана, Me4Si, ТMS) кетоизомеров и 
−С(5)Н− винильной группы енольных таутомеров (около 80−90 м.д.). 
В спектрах Н2ТВА в d6-ДМСО присутствовали две группы сигналов. 
Одна из них подтверждала существование кетонного таутомера N1, в 
частности сигнал метиленовой группы около 40 м.д., а другая, особенно линия при 82,2 м.д., указывала также на присутствие енольного 
таутомера N10 или биполярной (цвиттерионной) формы, обозначенной нами ZI (рис. 1.3). 
В растворе монодейтерометанола (CH3OD) также установлено 
сосуществование в равновесии таутомеров, подобных N1 и N10 
(рис. 1.4). 
Как и для 2-тиобарбитуровой кислоты, аналогичные равновесия 
между двумя нейтральными и одним цвиттерионным (ZI) таутомера