Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)

Лечение





                Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)




    М.В. Шестакова, О.К. Викулова
                              ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (дир. - акад. рАн и РАМН И.И. Дедов), Москва

Сахарный диабет (СД) 2 типа представляет собой тяжелое, прогрессирующее заболевание. В генезе данной патологии определяющее значение имеют нарушение чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей (инсулинорезистент-ность), с одной стороны, и прогрессирующее снижение секреции инсулина, с другой. Вследствие многофакторности развития и гетерогенности СД 2 типа терапевтические воздействия при данном заболевании также направлены на различные механизмы повышения уровня глюкозы крови и представляют собой поэтапную многоуровневую программу, включающую модификацию образа жизни и применение различных классов сахароснижающих препаратов.
   Несмотря на многообразие антидиабетических средств и возможность их комбинированного применения, достижение компенсации метаболических нарушений у достаточно большой части больных СД 2 типа требует назначения инсулина. Наряду с несомненным приоритетом благоприятных эффектов выбор инсули-нотерапии сопряжен с рядом осложняющих моментов. Необходимость специального обучения пациентов, изменения привычного образа жизни и более частого самоконтроля гликемии, достаточно сложные режимы введения, а также высокий риск развития гипогликемических состояний могут негативно влиять на эффективность лечения, особенно у пожилых пациентов.
   В связи с этим перспективы терапии при СД 2 типа могут быть связаны с внедрением в клиническую практику препаратов, повышающих секрецию инсулина в-клетками, действие которых основано на «инкре-тиновом эффекте».
   Инкретины — это гормоны, которые стимулируют секрецию инсулина после приема пищи. Впервые термин «инкретин» применил La Barre в 1932 г [1]. Этим термином был назван экстракт слизистой кишечника, введение которого, помимо стимуляции экзокринной функции поджелудочной железы, вызывало снижение уровня глюкозы крови. Им же было сделано наиболее важное предположение о том, что данный эффект основан на активации секреции инсулина [2]. Доказательство существования инкретинового эффекта у гастроинтестинальных гормонов было получено двумя независимыми группами ученых - Elrick и соавт. [3] и McIntyre и соавт. [4]

в 1964 г. Было показано, что инсулиновый ответ на пероральный прием глюкозы значительно превышает таковой после ее внутривенного введения. Однако сами гормоны с инкретиновым эффектом оставались неизвестны до 1973 г., когда было продемонстрировано инсулинстимулирующее действие желудочного ингибиторного полипептида (ЖИП), гормона, ранее выделенного из слизистой кишечника и названного так вследствие способности ингибировать желудочную секрецию -GIP (gastric inhibitory polypeptide) [5]. После этого открытия прочтение аббревиатуры GIP было предложено изменить на «глюкозозависимый инсулинотропный полипептид». Позднее, в 1985 г, путем клонирования пре-проглюкагона был получен наиболее мощный инкретин - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [6].
   Инкретины (ЖИП и ГПП-1) относятся к семейству дериватов глюкагона, что в значительной мере определяет гомологичность их структуры и ряд общих свойств. Оба гормона синтезируются в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта в ответ на прием пищи, преимущественно углеводов, и оказывают глюкозозависимый инсулинотропный эффект, т.е. стимулируют секрецию инсулина в условиях гипергликемии.
   Желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП) представляет собой полипептид, состоящий из 42 аминокислотных остатков, который секретируется энтероэндокринными К-клетками, расположенными преимущественно в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкого кишечника [7]. Секреция ЖИП стимулируется приемом пищи, содержащей углеводы и липиды, вследствие чего концентрация пептида в плазме крови возрастает в 10-20 раз. Биологическое действие ЖИП осуществляется посредством взаимодействия со специфическим мембранным рецептором, сопряженным с регуляторным G-белком, лигандами которого являются пептиды, относящиеся к секретин-глюкаго-новому семейству. Этот рецептор экспрессируется не только в панкреатических островках, но также в кишечнике, жировой ткани, сердце, коре надпочечников и некоторых отделах мозга. Взаимодействие ЖИП с рецептором в-клеток через цепь последовательных реакций вызывает повышение образования цАМФ и содержание внутриклеточного кальция, что, в свою очередь, приводит к экзоцитозу инсулинсодержащих гранул [8].

___1/2007

9