Мозговой нейротрофический фактор: патогенетическая связь с неврологическими расстройствами на фоне нарушения углеводного обмена (от эксперимента к клинике)


    Мозговой нейротрофический фактор: патогенетическая связь с неврологическими расстройствами на фоне нарушения углеводного обмена (от эксперимента к клинике)

    Г.А. Галкина, А.А. Афонин, Н.В. Морозова

            Ростовский научно- исследовательский институт акушерства и педиатрии (дир. — проф. В.И. Орлов) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Ростов-на-Дону

Диабетическая нейропатия (ДНП) — одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). Патогенез ДНП в настоящее время рассматривается как гетерогенный патологический процесс [1,3-5,8]. Основным пусковым фактором развития ДНП является недостаток инсулина, гипергликемия и вызванный этим патологический каскад нарушений метаболизма, приводящий к нарушению функций и последующим структурным изменениям в нервных волокнах. Современная модель развития ДНП представляет собой многостадийный процесс [1,3-5,8], одним из механизмов которого является нарушение нейротрофики, обусловленное дефицитом нейротрофических факторов и/или их рецепторов [1,3,5,32]. В последние годы появляются сведения, свидетельствующие о значении нейротрофических факторов, в частности мозгового нейротрофического фактора(brain-derived neurotrophic factor) (BDNF), в патогенезе ДНП.
   Целью данного обзора явилось обобщение сведений об изменениях обмена BDNF при СД, определение его возможной роли в формировании ДНП, новых подходах к лечению этого осложнения.
   BDNF относится к семейству нейротрофических факторов — семейству растворимых высокомолекулярных полипептидов от 27 до 43 кДа, необходимых для развития нервной системы. BDNF имеет около 50% общих аминокислотных последовательностей с другими нейротрофинами и формирует гомодимеры в физиологических условиях [2,5,6]. В центральной нервной системе обнаружены как зрелые формы BDNF, так и предшественники proBDNF [14]. BDNF экспрессируется на фибробластах, астроцитах, нейронах различного фенотипа и локализации, мегакариоци-тах/тромбоцитах, шванновских клетках (в районах повреждения) и, возможно, на клетках гладкой мускулатуры [6,33]. По данным ряда авторов, выявлен «жизненный» биоритм данного нейротрофина у животных [10], а также у людей [38], согласно которому более низкие уровни BDNF, регистрируемые в заднелобной зоне коры, определяются в младенческом и подростковом возрасте. Пик BDNF приходится на молодые годы и относительно постоянные уровни определяются в зрелом и старческом возрасте. Обращает на себя

внимание тот факт, что возрастание уровня BDNF совпадает с периодом, когда лобная кора созревает структурно и функционально [38].
   Как и другие нейротрофины, BDNF может передавать сигналы через два типа клеточных поверхностных рецепторов: нейротрофиновый рецептор - р75 и рецептор тирозинкиназы (trk). Путем взаимодействия с р75NTR-рецептором нейротрофины могут индуцировать апоптоз, все остальные функции осуществляются путем взаимодействия с тирозинкиназными рецепторами (Trk). BDNF обладает низким сродством к р75-рецептору нейротрофинов и высоким сродством к рецептору тирозинкиназы В (trkB) [1,2,5-7,9,20]. Эти рецепторы определяют специфичность действия BDNF.
   Представляют интерес полученные в последнее время данные о взаимосвязи экспрессии BDNF с активностью глутаматных рецепторов АМРА-подтипа, широко представленных в центральной нервной системе животных и человека. Селективным агонистом этих рецепторов является а-амино-3-гидрокси-5-ме-тил-4-изоксазолпропионовая кислота (АМРА). Предполагается [7,16,19,40], что посредством АМРА-ре-цепторов, которые принимают участие в опосредуемой глутаматом передаче возбуждающих сигналов, BDNF контролирует баланс глутаматэргической и ГАМК (у-аминомасляная кислота) - эргической систем.
   Исследованиями ряда авторов [7,11,16,23,26] установлено, что увеличение экспрессии BDNF в мозге происходит путем активации АМРА-рецепторов. Предполагается, что наблюдаемое при этом увеличение экспрессии BDNF может быть опосредовано двумя различными путями передачи сигнала. Первый путь включает повышение уровня внутриклеточного Са²⁺ при участии потенциалзависимых ионных каналов L-типа, что является следствием вызванной АМ-РА-рецепторами деполяризации нейрональной мембраны. Повышение уровня внутриклеточного Са²⁺ ведет к увеличению экспрессии гена BDNF (при этом происходит активация кальцийчувствительных элементов промотора гена BDNF) [7,23]. Другой путь передачи сигнала зависит от активации тирозинкиназы Lyn, которая относится к Src-семейству протеинкиназ, ассоциированных с АМРА-рецептором. Тирозинкиназа

___3/2006

65