Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2024, № 5

Учредитель:
Р О С С И Й С К А Я   А К А Д Е М И Я   Н А У К
РОССИЙСКИЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ 
им. И.М. СЕЧЕНОВА
Russian Journal of Physiology
ISSN0869-8139, e-ISSN2658-655X
Основан И.П. Павловым в 1917г.
Издается 12 номеров в год
Журнал издается при поддержке
Отделения физиологических наук РАН и Российского физиологического общества
им.И.П. Павлова
Главный редактор академик РАН Л.Г. Магазаник (ИЭФБ РАН)
Заместитель главного редактора д.б.н. А.В. Зайцев (ИЭФБ РАН)
Р е д а к ц и о н н а я  к о л л е г и я
Антонов С.М.(ИЭФБ РАН), Балабан П.М.(ИВНД и НФ РАН),
Безпрозванный И.Б. (СПбПУ, Санкт-Петербург, Россия;  
UT Southwestern Medical Center, Даллас, США), 
Брежестовский П.Д. (INSERM, Aix Marseille Université, Марсель, Франция),
Гайнетдинов Р.Р. (СПбГУ), Гамбарян С.П. (ИЭФБ РАН),  
Герасименко Ю.П. (ИФ РАН, Санкт-Петербург, Россия; University of Louisville,  
Луисвилл, США), Глазова М.В. (ИЭФБ РАН),  
Гуляева Н.В. (ИВНД и НФ РАН), Зефиров А. Л. (КазГМУ),  
Иванова Л.Н. (ИЦГ СО РАН), Калуев А.В. (СПбГУ), 
Колесников С.С. (ИБК РАН), Марков А.Г. (СПбГУ), 
 Наливаева Н.Н. (University of Leeds, Великобритания), Попова Н.К. (ИЦГ СО РАН), 
Салмина А.Б. (НЦН, Kanazawa University, Канадзава, Япония;  
КрасГМУ, Красноярск; НЦН, Москва, Россия), Семьянов А.В. (ИБХ РАН),  
Скребицкий В.Г. (НЦН), Сороко С.И. (ИЭФБ РАН),  
Степаничев М.Ю. (ИВНД и НФ РАН), Ткачук В.А. (МГУ), Фирсов М.Л. (ИЭФБ РАН), 
Шенкман Б.С. (ИМБП РАН)
Зав. редакцией Кручинина О.В.(ИЭФБ РАН)
Сайт журнала: https://rusjphysiol.org/index.php/rusjphysiol
Москва
ФГБУ «Издательство «Наука»
©Российская академия наук, 2024
© Редколлегия “Российского физиологического 
     журнала им. И.М. Сеченова” (составитель), 2024

РОССИЙСКИЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ им. И.М. СЕЧЕНОВА 
Том 110, № 5, 2024
С О Д Е Р Ж А Н И Е
Обзоры
Роль NLRP3 инфламмасомы в патогенезе ишемического инсульта
C. Д. Казаков, Е. М. Каменских, Е. В. Удут 
641
Роль метилирования ДНК в моделях заболеваний ЦНС на примере рыб зебраданио
Л. В. Юшко, А.Д. Шевляков, М. А. Ромазева, К. В. Апухтин, А. Д. Волгин,  
Д. А. Абрамов, М. М. Котова, А. В. Калуев 
661
Обонятельная дисфункция при ожирении и диабете 2-го типа
Е. В. Бигдай, А. А. Зуйкова, А. В. Поздняков 
680
Синергическое трио метаболических регуляторов, поддерживающих порочный круг 
патологических процессов при посттравматическом стрессовом расстройстве
М. В. Кондашевская, К. А. Артемьева, Л. М. Михалева 
704
Экспериментальные статьи 
Ключевые анаболические маркеры в m. soleus человека после 21-суточной 
антиортостатической гипокинезии
С. П. Белова, С. А. Тыганов, К. А. Зарипова, Б. С. Шенкман 
723
Глибенкламид предотвращает воспаление, воздействуя на активацию NLRP3  
инфламмасом in vitro
Е. Д. Хилажева, Ю. А. Панина, А. И. Мосягина, О. С. Белозор, Ю. К. Комлева 
736
Значение гормонов надпочечников в реализации стресс-протекторного эффекта  
малых доз L-тироксина
Е. А. Гусакова, И. В. Городецкая 
753
Изоосмотическая стрикция сосудистых гладкомышечных клеток аорты крысы  
при активации пуринергических рецепторов: роль хлорного транспорта
Л. В. Смаглий, В. С. Гусакова, С. В. Гусакова, М. А. Пшемыский,  
С. О. Кошуба, Е. А. Голованов 
769
Метилобогащенная диета матери улучшает эпизодическую память и не влияет  
на память об условно-рефлекторном страхе у потомства крыс линии WAG/RIJ
Е. А. Федосова, А. Б. Шацкова, К. Ю. Саркисова 
783
Подавление асептического воспаления снижает выраженность ремоделирования  
ветвей легочной артерии и улучшает течение хронической тромбоэмболической  
легочной гипертензии в эксперименте
А. А. Карпов, А. А. Крылов, Л. А. Шиленко, А. М. Михайлова, Д. Д. Ваулина,  
Д. Ю. Ивкин, Н. П. Исакова, А. В. Воротилов, Н. Ю. Семенова,  
В. А. Цинзерлинг, М. М. Галагудза 
799
Влияние кардарина на экспрессию генов белков, вовлеченных в эпилептогенез,  
в гиппокампе крыс в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии
А. Р. Харисова, А. И. Рогинская, О. Е. Зубарева 
814
Экспрессия молекул, характеризующих метаболическую и цитотоксическую активность  
разных субпопуляций натуральных киллеров периферической крови при беременности
Е. Г. Орлова, О. А. Логинова, О. Л. Горбунова, С. В. Ширшев 
837
Осознаваемые и неосознаваемые процессы в задаче арифметического прайминга зависят от 
уровня арифметического навыка
В. М. Князева, Н. В. Полякова, Д. Г. Федоров,  
Д. Д. Ситникова, А. А. Александров 
849

CONTENTS
Reviews
The Role of NLRP3 InÀammasome in the Pathogenesis of Ischemic Stroke
S. D. Kazakov, E. M. Kamenskih, and E. V. Udut 
641
The Role of DNA Methylation in Zebra¿sh Models of CNS Diseases
L. V. Yushko, A. D. Shevlyakov, M. A. Romazeva, K. V. Apukhtin, A. D. Volgin,  
D. A. Abramov, M. M. Kotova, and A. V. Kalueৼ 
661
Olfactory Dysfunction in Obesity and Type 2 Diabetes
E. V. Bigday, A. A. Zuykova, and A. V. Pozdnyakov 
680
Synergic Trio of Metabolic Regulators Supporting the Vicious Circle of Pathological  
Processes in Post-Traumatic Stress Disorder
M. V. Kondashevskaya, K. A. Artemyeva, and L. M. Mikhaleva 
704
Experimental articles
Key Anabolic Markers in Human M. Soleus After 21-Day Head-Down Tilt Bedrest
S. P. Belova, S. A. Tyganov, K. A. Zaripova, and B. S. Shenkman 
723
Glibenclamide Prevents InÀammation by Targeting NLRP3 InÀammasome Activation in Vitro
E. D. Khilazheva, Yu. A. Panina, A. I. Mosiagina, O. S. Belozor, and Yu. K. Komleva 
736
The Importance of Adrenal Hormones in the Implementation Stress-Protective E൵ect of Small Doses 
of L-thyroxine
E. A. Gusakova, and I. V. Gorodetskaya 
753
Isosmotic Striction of Rat Aorta Smooth Muscle Cells During Activation of Purinergic Receptors:  
Role of Chlorine Transport
L. V. Smaglii, V. S. Gusakova, S. V. Gusakova, M. A. Pshemyskiy, S. O. Koshuba,  
and E. A. Golovanov 
769
Maternal Methyl-Enriched Diet Improves Episodic Memory and Does Not A൵ect  
the Conditioned Fear Memory in O൵spring of WAG/RIJ Rats
E. A. Fedosova, A. B. Shatskova, and K. Yu. Sarkisova 
783
Suppression of Aseptic InÀammation Reduces the Severity of Remodeling of the Pulmonary  
Artery Branches and Improves Progressing of Experimental Chronic Thromboembolic  
Pulmonary Hypertension
А. А. Karpov, A. А. Krylov, L. A. Shilenko, А. М. Mihailova, D. D. Vaulina,  
D. Yu. Ivkin, N. P. Isakova, A. V. Vorotilov, N. Y. Semenova,  
V. A. Zinserling, and М. М. Galagudza 
799
E൵ect of Cardarin on Gene Expression of Proteins Involved in Epileptogenesis in Rat  
Hippocampus in the Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy
A. R. Kharisova, A. I. Roginskaya, and O. E. Zubareva 
814
Expression of Molecules Characterizing Metabolic and Cytotoxic Activity of Natural Killer  
Di൵erent Subpopulations of Peripheral Blood During Pregnancy
E. G. Orlova, О. А. Loginova, О. L. Gorbunova, and S. V. Shirshev 
837
Conscious and Unconscious Processes in the Arithmetic Priming Task  
Depend on the Arithmetic Skill
V. M. Knyazeva, N. V. Polyakova, D. G. Fedorova, D. D. Sitnikova,  
and A. A. Aleksandrov 
849

РОССИЙСКИЙ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ им. И.М. СЕЧЕНОВА 2024, том 110, 
№ 5, с. 641-660
 ОБЗОРЫ 
РОЛЬ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКОГО 
ИНСУЛЬТА
‹ 2024 г. C. Д. Казаков1, 
, Е. М. Каменских1, Е. В. Удут1
1Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения 
Российской Федерации, Томск, Россия

E-mail: docstastomsk#gmail.com
Поступила в редакцию 31.01.2024 г.
После доработки 26.03.2024 г.
Принята к публикации 28.03.2024 г.
Ишемический инсульт (ИИ) - распространенное заболевание с высокой смертностью и риском инвалидизации населения во всем мире. К настоящему моменту 
вопрос патогенетической терапии остается до конца нерешенным в связи с ограниченной эффективностью и безопасностью реперфузионных мероприятий. Недавние 
исследования показали, что нейровоспаление играет важную роль в развитии ИИ 
и может являться терапевтической мишенью. NLRP3 инфламмасома является одним из важнейших медиаторов, опосредующих постишемические воспалительные 
реакции посредством активации каспазы-1, которая расщепляет предшественники 
интерлейкинов 1ȕ и 18 до активных провоспалительных цитокинов, которые высвобождаются во внеклеточную среду. В данном обзоре приведены данные о структуре, 
процессе активации NLRP3 инфламмасомы при ИИ. Описаны факторы и механизмы 
как способствующие активации данной инфламмасомы, так и подавляющие ее.
Ключевые слова: инсульт, ишемия, нейровоспаление, иммунитет, инфламмасома
DOI: 10.31857/S0869813924050014, EDN: BLSSVT
ВВЕДЕНИЕ
Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются одной из основных причин высокой смертности и инвалидизации населения от сердечно-сосудистых 
заболеваний во всем мире. По данным за 2020 г. в мировой популяции насчитывалось 
89.13 млн человек, перенесших ОНМК, и было зарегистрировано 11.71 млн новых случаев заболевания [1]. Смертность среди пациентов, перенесших ОНМК, составляет от 
55 до 78 в первый год после выписки из стационара [2].
Среди ОНМК по этиологии и патогенезу выделяют геморрагические и ишемические инсульты. Ишемический инсульт (ИИ) преобладает в структуре ОНМК (составляет более 80 всех случаев ОНМК) и занимает второе место в мире по уровню смертности после болезней сердца [3-6]. В связи с этим остается актуальным вопрос изучения 
механизмов и способов нейропротекции, поиска новых молекулярных мишеней для 
разработки перспективных фармакологических агентов.
Известно, что степень ишемического повреждения тканей головного мозга связана 
со степенью и продолжительностью снижения кровотока [7]. Размер очага ИИ ассоци

КАЗАКОВ и др. 
ирован с грубым неврологическим дефицитом, приводящим к стойкой инвалидизации, 
а в наиболее тяжелых случаях - летальному исходу [7, 8].
Патофизиологический процесс ИИ сложен и включает в себя нарушение внутриклеточного ионного гомеостаза, ацидоз, повышение внутриклеточной концентрации 
Са2, усиление генерации активных форм кислорода (АФК), цитокин-опосредованную 
цитотоксичность, активацию системы комплемента, разрушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [9-14]. Данные факторы влияют на функции нейронов, глиальных 
и сосудистых клеток [11, 15, 16]. При этом важно отметить, что методики артериальной реканализации, являющиеся основным методом лечения ИИ, могут вызывать нежелательные явления. Так, при реперфузии ишемизированной ткани головного мозга 
скорость клеточного метаболизма и потребление кислорода резко повышаются, что 
приводит к повреждению митохондрий, увеличению уровня АФК, повышению внутриклеточной концентрации Ca2 и инфильтрации нейтрофилов, что усугубляет повреждение посредством воспалительной реакции [17].
Воспаление представляет собой защитную реакцию, направленную на устранение основных причин повреждения клеток. Несмотря на то, что воспаление способно устранить инфекционные агенты и токсические вещества, воспалительные реакции в тканях головного мозга повышают степень повреждения в течение нескольких 
часов после начала ишемии [18]. В результате нарушения функционирования клеток 
центральной нервной системы (ЦНС) происходит высвобождение множества молекулярных сигналов, включая молекулярные паттерны, связанные с патогенами 
(pathogen-associated molecular pattern, PAMP), и молекулярные паттерны, связанные 
с повреждением (damage-associated molecular pattern, DAMP) [19]. Они способны активировать врожденную иммунную систему через рецепторы распознавания образов 
(pattern recognition receptors, PRR), что может способствовать ишемическому повреждению головного мозга [19].
Инфламмасомы представляют собой внутриклеточные белковые комплексы, являющиеся частью врожденного иммунитета. Известно, что инфламмасома семейства 
рецепторов, содержащих нуклеотидсвязывающий домен и богатые лейцином повторы 
(nucleotide-binding domain and leucine-rich-repeat-containing receptor, NLR), содержащая пириновый домен 3 (NLRP3 инфламмасома) является одним из важнейших медиаторов воспаления [20]. Активация инфламмасомы приводит к пироптозу - виду 
клеточной гибели, при которой обнаруживаются признаки набухания и разрыва клеточной мембраны, сопровождающиеся образованием пор [21]. Через данные поры во 
внеклеточное пространство выделяются многочисленные факторы воспаления, усиливая воспалительную реакцию и усугубляя повреждение. Таким образом, лечение, 
нацеленное на сигнальные пути NLRP3, может стать новой мишенью терапии ИИ за 
счет подавления воспалительной реакции [22].
В данной статье описана структура NLRP3 инфламмасомы, пути активации и факторы регуляции при ИИ. Представленные механизмы потенциально могут быть использованы для разработки новых стратегий терапии ИИ.
СТРУКТУРА NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ, ПРОЦЕСС АКТИВАЦИИ
В 2002 г. команда исследователей под руководством Tschopp из Университета Лозанны сообщила об обнаружении белкового комплекса, активирующего каспазу-1 - 
NLRP1 инфламмасомы [23]. В последующие годы были идентифицированы и изучены 
другие типы инфламмасом, которые различались по структуре и факторам активации. 
Одной из наиболее изученных является инфламмасома NLRP3. NLRP3 инфламмасома 
представляет собой белковый комплекс, состоящий из трех субъединиц: одноименного сенсорного белка, адаптерного белка и эффектора (каспазы-1) [24, 25]. Сенсорный 
белок состоит из трех доменов: центрального домена связывания нуклеотидов и олиго

РОЛЬ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
меризации (nucleotide-binding and oligomerization domain, NOD, также известного как 
NACHT), домена, содержащего обогащенные лейцином повторы (leucine-rich repeat, 
LRR), и пиринового домена (pyrin domain, PYD). Адаптерный белок представляет собой связанный с апоптозом пятнышкообразный белок, содержащий домен рекрутирования каспазы (caspase activation and recruitment domain, CARD), также известный как 
ASC.
Сборка инфламмасомы NLRP3 начинается с цитозольных PRR, которые способны 
распознавать PAMP [26] и DAMP [27-30]. Среди PRR выделяют Toll-подобные рецепторы (toll-like receptor, TLR) и лектиновые рецепторы C-типа (C-type lectin receptor, 
CLR), которые являются трансмембранными белками, локализуются в плазматической 
мембране и эндосомах и взаимодействуют с DAMP и PAMP во внеклеточной среде 
[25]. Рецептор гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой (retinoic acid-inducible 
gene I (RIG-I)-like receptor, RLR), рецептор отсутствующий при меланоме 2 (absent in 
melanoma 2 (AIM2)-like receptor, ALR), а также вышеупомянутый NLR находятся во 
внутриклеточных компартментах [25].
Путь активации NLRP3 инфламмасомы состоит из двух этапов: прайминга и активации. На этапе прайминга PAMP и DAMP через PRR активируют сигнальный путь 
ядерного фактора țB (nuclear factor-țB, NF-țB), что приводит к усилению экспрессии 
белка NLRP3, предшественников провоспалительных интерлейкинов 1ȕ (про-IL-1ȕ) 
и 18 (про-IL-18) [31]. На этапе активации различные факторы, как например, АФК, аденозинтрифосфат (АТФ), отток ионов K, Ca2-перегрузка инициируют сборку и активацию NLRP3 инфламмасомы [31-35] (рис. 1). При этом NLRP3 агрегируется в олигомеры, затем рекрутирует ASC через домен PYD, далее ASC рекрутирует прокаспазу-1 
посредством взаимодействия домена CARD и индуцирует активацию каспазы-1 [36]. 
Активированная каспаза-1 расщепляет про-IL-1ȕ и про-IL-18 с образованием активных IL-1ȕ и IL-18 [36]. Как известно, IL-1ȕ и IL-18 участвуют в патогенезе ишемического повреждения головного мозга. Так, у мышей, лишенных обеих форм данных 
цитокинов, наблюдалось уменьшение размера инфаркта на 70 по сравнению с мышами дикого типа [37]. Таким образом, активация NLRP3 инфламмасомы может играть 
ключевую роль в повреждении тканей при ИИ.
ПРОДУКЦИЯ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ 
СИСТЕМЕ ПРИ ПАТОЛОГИИ
Известно, что NLRP3 инфламмасома экспрессируется в иммунных клетках и в клетках центральной нервной системы [38, 39].
Возможность продуцировать NLRP3 была исследована для глиальных клеток. 
Gustin и соавт. в 2015 г. продемонстрировали способность формировать активную инфламмасому NLRP3 клетками микроглии в мозге мышей [40]. Так, клетки микроглии 
после обработки липополисахаридом (ЛПС) экспрессировали NLRP3, ASC, каспазу-1, 
IL-1ȕ. В то же время уровень NLRP3 и ASC в астроцитах после воздействия ЛПС оставался низким. Исследователи также не наблюдали секрецию IL-1ȕ астроцитами, это, 
в том числе позволило сделать вывод, что NLRP3 инфламмасома не продуцируется 
в астроцитах мозга мышей [40]. Активация NLRP3 инфламмасомы в клетках микроглии была выявлена при церебральной ишемии/реперфузии (И/Р) у крыс и мышей, во 
время которой наблюдалось усиление экспрессии NLRP3, ASC и каспазы-1 [41, 42].
Более противоречивыми являются данные об активации NLRP3 инфламмасомы 
в нейронах. Так, Yang и соавт. показали, что при окклюзии средней мозговой артерии 
(СМА) у мышей NLRP3 инфламмасома экспрессировалась в микроглии и эндотелиальных клетках, но не в нейронах [43]. Однако по другим данным, экспрессия NLRP3 

КАЗАКОВ и др. 
инфламмасомы, а также уровень IL-1ȕ и IL-18 повышались в первичных кортикальных 
нейронах мышей с ИИ in vivo, а также в условиях кислородно-глюкозной депривации (КГД) in vitro [22]. Подобное противоречие результатов исследований может быть 
обусловлено различными протоколами моделирования ишемии. В более позднем исследовании Gong и соавт. в 2018 г. продемонстрировали, что при И/Р головного мозга крыс экспрессия NLRP3 инфламмасомы наблюдается сначала в клетках микроглии 
и лишь позднее в нейронах и в значительно меньшем количестве в эндотелиальных 
клетках [44]. В 2022 г. в исследовании Shi и соавт. было показано, что у крыс с окклюзией СМА по сравнению с ложнооперированными животными происходит повышение 
содержания NLRP3, ASC, каспазы-1, IL-1ȕ и IL-18 в клетках периферической коры 
зоны инсульта [45].
Эксперименты с использованием селективного блокатора NLRP3 инфламмасомы 
указывают на ее важную роль в повреждении клеток при ИИ. Так, MCC950, селективРис. 1. Структура NLRP3 инфламмасомы и гипотетические факторы активации. Обозначения: ASC - связанный с апоптозом пятнышкообразный белок, содержащий домен активации и рекрутирования каспазы; 
ASIC1a - кислото-чувствительный ионный канал; CARD - домен активации и рекрутирования каспазы; 
DAMP - молекулярные паттерны, связанные с повреждением; IL18 - интерлейкин 18; IL1ȕ - интерлейкин 1ȕ; LRR - домен, содержащий обогащенные лейцином повторы; Mfn2 - митофузин 2; NACHT - центральный домен связывания нуклеотидов и олигомеризации; NF-kB - ядерный фактор-țB, NLRP3 - NOD- 
подобный рецептор, содержащий пириновый домен 3; Nrf2 - ядерный фактор 2-родственный эритроидному 
фактору 2; P2X7R - пуринергический лиганд-зависимый ионный канал 7; PRR - рецептор распознавания 
образов; PYD - пириновый домен; SHP2 - тирозинфосфатаза 2, содержащая домен гомологии Src 2; TXNIP - 
тиоредоксин-взаимодействующий белок; ROS - активные формы кислорода; ER - эндоплазматический ретикулум.

РОЛЬ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
ный ингибитор NLRP3 инфламмасомы, дозозависимым образом уменьшал размер инфаркта, снижал экспрессию NLRP3, ASC, каспазы 1 и провоспалительных цитокинов 
у мышей с окклюзией СМА [46]. Эти данные были подтверждены в другом исследовании, в котором MCC950 снижал уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК, 
мРНК), NLRP3, каспазы-1, IL-1ȕ, уменьшал выраженность неврологической дисфункции и повышал 28-дневную выживаемость у мышей с диабетом после церебральной 
И/Р [47].
ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ ПРИ ИИ
МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
Повреждение митохондрий и их дисфункция являются важным звеном патогенеза 
ИИ [48, 49]. Более того, митохондрии участвуют в активации NLRP3 инфламмасомы, 
что приводит к нейровоспалению и пироптозу [50]. Так, Gong и соавт. в своей работе 
на модели крыс с временной окклюзией СМА подчеркивали, что после И/Р митохондриальная дисфункция играет важную роль в активации NLRP3 инфламмасомы в клетках микроглии [44]. Какие процессы активируются при И/Р в митохондриях и каким 
образом они могут влиять на активацию NLRP3 инфламмасомы"
Многими научными коллективами было показано, что при И/Р происходит открытие митохондриальных пор (mitochondrial permeability transition pore, mPTP) [51, 
52]. При открытии mPTP высвобождаются DAMP (например, такие как АТФ, АФК, 
кардиолипин), которые способны активировать NLRP3 инфламмасому [53]. Однако 
в то же время митофагия и ряд митохондриальных белков, таких как тирозинфосфатаза 2, содержащая домен гомологии Src 2 (src homology region 2 domain-containing 
phosphatase-2, SHP2), митофузин 2 (Mitofusin-2, Mfn2) и ядерный фактор 2-родственный эритроидному фактору 2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2), подавляют активацию NLRP3 инфламмасомы [54].
Помимо этого, известно, что компоненты NLRP3 инфламмасомы транслоцируются 
в митохондрии посредством адаптерного митохондриального противовирусного сигнального белка (mitochondrial antiviral-signaling protein, MAVS) [55]. В локализации 
NLRP3 инфламмасомы на митохондриях также участвуют микротрубочки, опосредуя 
Ca2-зависимую ассоциацию ASC с белком NLRP3 [56, 57]. Кардиолипин, специфичный для митохондрий фосфолипид, является одним из DAMP и может перемещаться 
с внутренней митохондриальной мембраны на внешнюю, где способен напрямую связываться с NLRP3, способствуя его активации [58].
Таким образом, механизмы участия митохондрий в активации NLRP3 инфламмасомы при ИИ достаточно обширны и включают в себя различные факторы. Роль некоторых из них рассмотрена ниже.
АФК. Известно, что при ишемии тканей головного мозга происходит повышение 
внутриклеточного уровня АФК [59]. Уровень АФК может увеличиваться за счет нарушения цепи переноса электронов, активации НАДФН-оксидазы, ксантиндегидрогеназы, фосфолипазы А2 или NO-синтазы (NO synthase, NOS) [60-62]. Важную роль в усилении продукции АФК при И/Р играет стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), 
при котором происходит активация вышеупомянутой НАДФН-оксидазы [63]. К чему 
может привести повышенная генерация и увеличение содержания АФК" В первую 
очередь повышение уровня АФК приводит к накоплению ионов Ca2 в митохондриях, 
что еще больше усугубляет их повреждение [64]. Однако АФК способны не только 
усиливать повреждение митохондрий, но и приводить к активации NLRP3 инфламмасомы [34].
Показано, что митохондриальные АФК (мтАФК) важны для прайминга и активации 
NLRP3. Так, было обнаружено, что мтАФК регулирует инициацию NLRP3 путем уси

КАЗАКОВ и др. 
ления его транскрипции [65]. Помимо этого, от мтАФК зависит деубиквитинирование 
NLRP3, являющееся нетранскрипционным сигналом прайминга [66]. В исследовании, 
проведенном на макрофагах мышей (RAW 264.7) с использованием поглотителя АФК, 
было продемонстрировано, что элиминация мтАФК ингибирует деубиквитинирование 
NLRP3 и подавляет активацию NLRP3 инфламмасомы, индуцированную ЛПС [67]. 
Wang и соавт. в 2019 г. показали, что мтАФК индуцировали активацию NLRP3 инфламмасомы и NLRP3-зависимое повреждение лизосом [68]. Удаление мтАФК устраняло 
данные эффекты [69].
Продемонстрировано, что поглотитель АФК N-ацетилцистеин (NAC) эффективно 
снижал экспрессию белка NLRP3, содержание IL-1ȕ и каспазы-1 in vitro на модели 
клеток BV2, обработанных ЛПС [70]. NAC также предотвращал ЛПС-индуцированное 
повышение экспрессии NLRP3, секреции IL-1ȕ и каспазы-1 в макрофагах человека, 
полученных из линии THP-1 [71]. Juliana и соавт. сообщали, что NAC и миметик митохондриальной супероксиддисмутазы Mito-TEMPO ингибировали активацию NLRP3 
инфламмасомы в макрофагах N1-8, но не в макрофагах NG5 [72].
Имеются данные, согласно которым передача сигнала мтАФК-NLRP3 происходила в микроглиальных клетках BV2 после кислородно-глюкозной депривации/реоксигенации (КГД/Р) [73]. Ингибирование высвобождения мтАФК подавляло активацию 
NLRP3 инфламмасомы и снижало NLRP3-опосредованное повреждение микроглии 
при церебральной И/Р у крыс [73].
Важно отметить, что повышенный уровень АФК способствует диссоциации тиоредоксин-взаимодействующего белка (thioredoxin-interacting protein, TXNIP) и его транслокации из ядра в цитоплазму [74]. Известно, что TXNIP способен связываться с доменом LRR рецептора NLRP3, тем самым индуцируя активацию NLRP3 инфламмасомы 
[75].
Показано, что АФК повышали экспрессию TXNIP у крыс и мышей при церебральной И/Р [76]. При этом сверхэкспрессия TXNIP усугубляла повреждение головного 
мозга, способствовала активации NLRP3 инфламмасомы, каспазы-1 и высвобождению 
IL-1ȕ [76, 77]. В экспериментах in vitro было продемонстрировано, что активация сигнального пути АФК/TXNIP/NLRP3 индуцировала пироптоз в первичных кортикальных нейронах при КГД/Р [76], в то время как нокдаун TXNIP значительно снижал экспрессию NLRP3 [78]. Данные результаты свидетельствуют о том, что АФК участвуют 
в TXNIP-опосредованной активации NLRP3 инфламмасомы.
Кардиолипин. Помимо АФК, при ИИ наблюдается высвобождение из митохондрий 
кардиолипина [53]. Кардиолипин является анионным фосфолипидом на внутренней 
мембране данных органелл, где он участвует в процессе окислительного фосфорилирования [79]. Окисление и гидролиз кардиолипина являются одними из ключевых 
механизмов повреждения головного мозга, вызванного И/Р [80]. Имеются данные, 
что кардиолипин может активировать NLRP3 инфламмасому после ишемии [81]. Так, 
кардиолипин напрямую взаимодействует с LRR и с каспазой-1 NLRP3 инфламмасомы 
[52]. Помимо этого, активация NLRP3 инфламмасомы может происходить вследствие 
того, что рецептор NLRP3 связывается с митохондриями с помощью кардиолипина 
при участии мтАФК [82]. В исследовании, выполненном на макрофагах мышей (линия 
клеток J774A.1), продемонстрировано, что блокада синтеза кардиолипина снижает активацию NLRP3 инфламмасомы [58]. Добавление кардиолипина в клетки с нарушенным синтезом данного фосфолипида приводит к активации NLRP3 инфламмасомы 
и запускает активацию каспазы-1 [58].
Митохондриально-ассоциированная мембрана (mitochondria-associated membrane, 
МАМ). Взаимодействие ЭР с митохондриями опосредовано MAM - мембранной структурой, которая играет ключевую роль в обмене Ca2 между этими двумя органеллами 
[83]. Примечательно, что усиление взаимодействия митохондрий и ЭР посредством 
МАМ усугубляет митохондриальную дисфункцию и повышает генерацию АФК [84].

РОЛЬ NLRP3 ИНФЛАММАСОМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Показано, что активация NLRP3 инфламмасомы связана с перемещением белка 
NLRP3 в митохондрии и MAM [58, 85]. При повреждении митохондрий вследствие 
И/Р происходит накопление NLRP3 и ASC в MAM [85]. Исследование, проведенное на 
мышах с нокаутом MAM-родственного белка p66Shc, которым выполняли окклюзии 
СМА, показало, что нокаут p66Shc способствовал сохранению целостности ГЭБ, снижению площади инфаркта, уменьшению неврологического дефицита и повышению 
выживаемости [86]. Однако по имеющимся данным, нельзя однозначно сделать вывод 
о роли MAM в активации NLRP3 инфламмасомы.
Митофагия. Известно, что митохондрии, поврежденные вследствие ишемии, удаляются с помощью митофагии - механизма, связанного с аутофагией [87]. Митофагия 
является важным механизмом снижающим гибель клеток вследствие дисфункции митохондрий [87]. Учитывая важную роль этих органелл в активации NLRP3 инфламмасомы, логично предположить, что митофагия способна оказывать нейропротекторное 
действие путем ингибирования данной активации.
Действительно, в экспериментах на крысах, которым выполняли окклюзию СМА, 
было продемонстрировано, что индукция митофагии защищает ткани головного мозга 
от И/Р путем ингибирования активации NLRP3 инфламмасомы [88]. Ингибитор митофагии mitochondrial division inhibitor-1 (mdivi-1) нивелировал данный защитный эффект [88].
В исследовании, выполненном на крысах с двусторонней окклюзией общей сонной 
артерии для моделирования хронической церебральной гипоперфузии, было показано, что при данном воздействии наблюдается гиперактивация микроглии, повышение 
уровня АФК, активация NLRP3 инфламмасомы и высвобождение IL-1ȕ [89]. Ингибирование митофагии 3-метиладенином (3-МА) приводило к увеличению уровня NLRP3, 
каспазы-1 и IL-1ȕ [89]. Zhou и соавт. продемонстрировали что ингибитор митофагии/
аутофагии 3-МА в клетках THP1 приводил к накоплению поврежденных митохондрий 
и усилению генерации АФК. Повышенная генерация АФК, вызванная 3-МА, сопровождалась дозозависимой секрецией IL-1ȕ [85].
Mfn2. Mfn2 представляет собой белок внешней мембраны митохондрий и играет 
ключевую роль в слиянии митохондрий. Сообщалось, что при индукции экспрессии 
Mfn2 у крыс в условиях церебральной И/Р наблюдается снижение экспрессии NLRP3 
и IL-1ȕ в микроглии или астроцитах [90]. Ichinohe и соавт. показали, что Mfn2 способен связываться с белком NLRP3, а также что Mfn2 необходим для активации NLRP3 
инфламмасомы [91]. Однако поскольку это исследование было сосредоточено на механизме активации NLRP3 инфламмасомы РНК-вирусами, требуются дальнейшие исследования для более полного понимания роли Mfn2 в активации NLRP3 инфламмасомы другими триггерами, в том числе при ИИ.
Nrf2. Nrf2 является фактором транскрипции, регулирующим антиоксидантный ответ при окислительном стрессе [92]. При этом известно, что нокаут Nrf2 усугубляет 
окислительный стресс и воспаление [93].
Было отмечено, что при усилении экспрессии Nrf2 в клетках THP-1, обработанных ЛПС и АТФ, происходило снижение экспрессии NLRP3, каспазы-1 и IL-1ȕ [71]. 
В клетках с дефицитом Nrf2 наблюдалось также повышение уровня каспазы-1, что 
было связано с усилением транскрипции NLRP3, вызванной избытком АФК [71]. Способность Nrf2 подавлять АФК-индуцированную активацию NLRP3 инфламмасомы 
была также показана in vitro в микроглиальных клетках BV2 при КГД/Р [94].
Помимо этого, продемонстрировано, что нокдаун эндогенного Nrf2 с помощью 
микроРНК (миРНК) Nrf2 увеличивал экспрессию TXNIP, NLRP3, каспазы-1 и IL-1ȕ 
в головном мозге крыс после окклюзии СМА [95]. Эти данные были подтверждены 
в другом исследовании, в котором крысам выполняли окклюзию СМА с последующей 
реперфузией [96]. Для индукции экспрессии Nrf2 использовали трет-бутилгидрохинон, а миРНК Nrf2, Trx1 для нокдауна. При повышении экспрессии Nrf2 содержание