Цитология, 2024, № 5-6

Российская академия наук 
ЦИТОЛОГИЯ
№  5–6    2024     Сентябрь–Декабрь
Основан в 1959 г. 
Выходит 6 раз в год 
ISSN 0041-3771
Журнал издается под руководством 
Отделения биологических наук РАН
Главный редактор   
А. Н. Томилин  
Утвержден в соответствии с постановлением президиума РАН  
от 22 июня 2021 г. № 126 главным редактором журнала «Цитология»  
сроком на пять лет.
Первый заместитель главного редактора   
И.В. Гужова  
Институт цитологии Российской академии наук, 
194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4 
Второй заместитель главного редактора   
И. О. Боголюбова  
Институт цитологии Российской академии наук, 
194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4
Ответственный секретарь   
И. А. Гамалей  
Институт цитологии Российской академии наук, 
194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4
Редакционная коллегия:
С. В. Разин, 
А. В. Родионов, 
О. Л. Серов, 
В. С. Тарабыкин, 
В. А. Ткачук, 
М. Циглер, 
А. С. Цимоха, 
О. А. Черепанова, 
М. А. Шевцов
И. И. Адамейко, 
Н. Г. Еременко, 
Б. Д. Животовский, 
Е. В. Казначеева, 
Н. Ю. Куприна, 
И. Н. Лаврик, 
М. А. Лагарькова, 
А. Л. Лапидус, 
А. Б. Малашичева, 
В журнале «Цитология» публикуются статьи по всем основным разделам клеточной биологии (морфология, физиология, иммунология, генетика, биохимия, молекулярная биология, биофизика). В журнале печатаются ранее не опубликованные оригинальные работы, выполненные как на животных, так и на растительных клетках, обзорные статьи, 
дискуссионные статьи, сообщения о новых методах исследования, рецензии на книги, опубликованные в текущем году. 
Статьи журнала «Цитология» в полном объеме размещены на сайте:
Научная электронная библиотека: eLIBRARY
Подписка на журнал принимается без ограничения всеми отделениями «Роспечати» (№  71063 в  каталоге).
Адрес редакции: 194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4. 
Телефон: 7 (812) 297-18-29; факс: 7 (812) 297-35-41;  
e.mail: j.cytology@incras.ru 
http://www.tsitologiya.incras.ru
© Российская академия наук, 2024  
©  
Редколлегия журнала «Цитология»  
(составитель), 2024 

СОДЕРЖАНИЕ
Том 66, номер 5–6, 2024
Хемокинин CXCL12 и его рецепторы CXCR4 и CXCR7 в прогрессии рака молочной железы
Е. Ю. Зубарева, М. А. Сеньчукова, Н.В. Сайдлер 
395
Посттрансляционная регуляция активности онкосупрессора р53
А. А. Романова, Т. А. Григорьева, В. Г. Трибулович 
407
Дизайн и подбор гидов для CRISPR/CAS9-опосредованного нокаута гена Kcnv2 в мышиных клетках
Е. Н. Антонова, А. Б. Сорока, О. Н. Митяева, П. Ю. Волчков 
420
Микровезикулы из мезенхимных стволовых клеток для регенерации хрящевой ткани  
при остеоартрите лошадей
А. М. Аймалетдинов, А. Г. Маланьева, М. А. Тамбовский, Е. Ю. Закирова 
438
Катехин зеленого чая EGCG способен частично восстанавливать регуляцию мышечного сокращения 
тропонин-тропомиозиновым комплексом, нарушенную заменой Glu150Ala в гамма-тропомиозине
М. В. Tишкова, О. Е. Карпичева, Ю. С. Боровиков, С. В. Аврова 
450
Тучные клетки миокарда человека, содержащие химазу, и их выявление с помощью различных антител
А. А. Бекетова, О. В. Кирик, Д. Э. Коржевский 
462
Хлорноватистая кислота – потенциальный вторичный мессенджер в процессе развития  
респираторного взрыва нейтрофилов
Г. Н. Семенкова, И. И. Жолнеревич, М. А. Мурина, Н. В. Амаэгбери, Д. И. Рощупкин 
471
Условно-патогенные бактерии Serratia proteamaculans регулируют интенсивность своей инвазии,  
увеличивая экспрессию поверхностных рецепторов клетки-хозяина
О. А. Цаплина 
482
Особенности распределения ГАМК и α1-субъединицы ГАМКА-рецептора в полях СА1 и СА3  
гиппокампа у новорожденных крыс после асфиксии в неонатальный период
Л. И. Хожай 
491

CONTENT
Volume 66, No. 5–6, 2024
Chemokinin CXCL12 and its receptors CXCR4 and CXCR7 in the progression of breast cancer
E. Y. Zubareva, M. A. Senchukova, N. V. Saidler 
395
Post-translational regulation of the p53 tumor suppressor activity
A. A. Romanova, T. A. Grigoreva, V. G. Tribulovich 
407
Design and selection of guides for CRISPR/Cas9-mediated knockout of the Kcnv2 gene in mouse cells
E. N. Antonova, A. B. Soroka, O. N. Mityaeva, P.Y. Volchkov 
420
Microvesicles from mesenchymal stem cells for cartilage tissue regeneration in equine osteoarthritis
A. M. Aimaletdinov, A. G. Malanyeva, M. A. Tambovsky, E. Y. Zakirova 
438
Green tea catechin EGCG is able to partially restore the regulation of muscle contraction  
by the troponin-tropomyosin complex, impaired by the Glu150Ala substitution in γ-tropomyosin
M. V. Tishkova, O. E. Karpicheva, Y. S. Borovikov, S. V. Avrova 
450
Human myocardial mast cells containing chymase and their detection using various antibodies
A. A. Beketova, O. V. Kirik, D. E. Korzhevskii 
462
Hypochlorous acid – a potential secondary messenger in the process  
of neutrophils’ respiratory burst development
G. N. Semenkova, I. I. Zholnerevich, M. A. Murina, N. V. Amaegberi, D. I. Roshchupkin 
471
Opportunistic bacteria Serratia proteamaculans regulate the intensity of their invasion by increasing  
the expression of host cell surface receptors
O. A. Tsaplina 
482
Features of the distribution of GABA and the α1 subunit of the GABAA receptor in the CA1 and CA3 fields  
of the hippocampus in newborn rats after asphixia in the neonatal period
L. I. Khozhai 
491

ЦИТОЛОГИЯ, 2024, том 66, № 5–6, с. 395—406
УДК 576.382:616006
ХЕМОКИНИН CXCL12 И ЕГО РЕЦЕПТОРЫ CXCR4 И CXCR7  
В ПРОГРЕССИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
© 2024 г.  Е. Ю. Зубарева1, 2, *, М. А. Сеньчукова1, 2, Н.В. Сайдлер1
1 Оренбургский областной клинический онкологический диспансер, Оренбург, 460021, Россия
2 Оренбургский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, 
Оренбург, 460000, Россия
* E-mail: tishkova_evgeniy@mail.ru
Поступила в  редакцию 02.07.2024
После доработки 18.08.2024
Принята к  публикации 21.08.2024
Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женского населения. Основной причиной смерти от рака молочной железы, как и от других злокачественных новообразований, является диссеминация опухоли и развитие резистентности 
к  проводимому лечению. Установлено, что в  прогрессировании злокачественных новообразований 
важную роль играют хемокины. В  представленном небольшом обзоре мы описываем современное 
представление о  роли наиболее изученного хемокина CXCL12 и  его рецепторов CXCR4 и  CXCR7 
в  прогрессировании рака молочной железы. 
Ключевые слова: рак молочной железы, прогрессирование, хемокины, CXCL12, CXCR4, CXCR7
Принятые сокращения: ЗНО  – злокачественные новообразования; РМЖ  – рак молочной железы; 
ЭМП – эпителиально-мезенхимный переход; DPP4 – дипептидилпептидаза-4; HER2-neu – эпидермальный фактор роста человека 2 типа; PD-L1  – лиганд программированной клеточной смерти  1; 
PLC  – фосфолипаза С; VEGF  – фактор роста эндотелия сосудов.
DOI: 10.31857/S0041377124050019, EDN: DUYIDC
Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости 
(21.7%) и  смертности (15.9%) от злокачественных новообразований (ЗНО) среди женского 
населения нашей страны (Каприн и  др., 
2021). Основной причиной смерти от РМЖ, 
как и  от других ЗНО, является диссеминация 
опухоли и развитие резистентности к проводимому лечению. Поэтому понимание меха 
низмов, лежащих в  основе онкогенеза и  прогрессирования ЗНО, имеет решающее значение 
для разгадки сложной биологии рака (Yang et 
al., 2023). Цель настоящего обзора  – обобщить 
имеющиеся в  литературе данные о  роли 
хемокина CXCL12 и  его рецепторов CXCR4 
и  CXCR7 в  прогрессировании РМЖ. 
ХЕМОКИНЫ. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
В настоящее время установлено, что важство небольших цитокинов или сигнальных белков 
с  низкой молекулярной массой (8–14  кДа), которые участвуют в  реакции иммунной системы, индуцируют направленное движение лейкоцитов, а также клеток других типов, включая 
эндотелиальные и эпителиальные (Raman et al., 
2011; Righetti et al., 2019). 
Хемокины имеют стабильную третичную 
структуру за счет наличия консервативных 
амино 
кислот, таких как цистеин, которые образуют характерную структуру «греческий ключ» 
(три антипараллельных β-складчатых листа 
перекрыты С-концевой α-спиралью), удерживающий структуру белка посредством двух 
дисульфидных связей (Righetti et al., 2019). 
В структуре хемокинов содержатся четыре NH2концевых остатка цистеина. В  зависимости от 
взаимного расположения первых двух остатков 
цистеина эти цитокины подразделяются на 
4 подсемейства: хемокины С, CC, CXC и CX3C 
(Janssens et al., 2018). Самая большая подгруппа хемокинов  – хемокины CC  – имеют два 
ную роль в  прогрессировании ЗНО играют 
хемотаксические цитокины (хемокины) – семей395

ЗУБАРЕВА и  др.
CCL14, CCL19, CCL20, CCL21, CCL25, CCL27, 
CXCL12 и  CXCL13. Некоторые хемокины 
могут выполнять как гомеостатические, так 
и  воспалительные функции (Rot et al., 2014; 
Cambier et al., 2023). 
ХЕМОКИН CXCL12 И  ЕГО РЕЦЕПТОРЫ
соседних консервативных остатка цистеина; 
хемокины C – только один NH2-концевой остаток цистеина; хемокины CXC и CX3C содержат 
одну или три другие аминокислоты соответственно между их консервативными NH2-концевыми цистеиновыми остатками (Janssens et 
al., 2018; Cambier et al., 2023).  
Хемокины связываются со специфическими 
рецепторами, которые в основном локализуются 
на поверхности лейкоцитов. По механизму 
действия рецепторы делятся на типичные 
G-рецепторы, которые осуществляют передачу 
сигналов через G-белки, и  атипичные, действующие через β-аррестин (Stone et al., 2017). 
Рецепторы (R), с  которыми связываются 
хемокины, в  зависимости от семейства, к  которому они принадлежат, делятся на группы: 
CXCR, CCR, CR и CX3CR; однако это деление 
условно ввиду того, что каждый рецептор может 
распознавать более одного типа хемокина, 
и  хемокин может связываться с  несколькими 
рецепторами (Marcuzzi et al., 2019). 
В настоящее время у  человека идентифицировано около 50 хемокинов и 20 рецепторов. 
Установлено, что хемокины и  их рецепторы 
играют важную физиологическую роль в  орга 
низ 
ме человека, действуя как хемоат 
трактантный фактор, управляющий клеточной 
миг 
рацией (Righetti et al., 2019). В  зависимости от выполняемой функции и  типа продукции, хемокины классифицируются на 
воспалительные и  гомеостатические. Воспалительные хемокины продуцируются в  ответ на эндогенные или экзогенные воспалительные триггеры и  действуют как хемоаттрактанты, привлекая моноциты, нейтрофилы и  другие эффекторные клетки из крови 
к  местам инфекции или повреждения тканей. 
Производство этих хемокинов стимулируется 
провоспалительными цитокинами, такими как 
интерлейкин-1.  Гомеостатические хемокины 
вырабатываются в  тимусе и  лимфоидных 
тканях независимо от стимуляции внешними 
раздражителями. Эти цитокины контролируют 
процесс иммунного надзора, играют роль 
в  эмбриогенезе, кроветворении, нейрогенезе 
и  способствуют ангиогенезу (Janssens et al., 
2018). Воспалительными хемокинами являются 
CCL2, CCL3 и CCL5; CXCL1, CXCL2 и CXCL8 
(Marcuzzi et al., 2019; Righetti et al., 2019). К типичным гомеостатическим хемокинам относятся 
В настоящее время хемокин CXCL12 и  его 
рецепторы CXCR4 и CXCR7 являются наиболее 
изученными (Yang et al., 2023). Изначально 
CXCL12 считалия гомеостатическим хемокином, 
однако, согласно современным данным, он 
может принимать участие и в воспалении (Janssens et al., 2018). Взаимодействуя со своими 
специфическими рецепторами, CXCL12 индуцирует нижележащие сигнальные пути, которые 
регулируют экспрессию генов, хемотаксис 
клеток, пролиферацию и миграцию. По данным 
некоторых авторов CXCL12 и  его рецепторы 
играют ключевую роль в  патогенезе различных 
заболеваний, таких как атеросклероз (Döring et 
al., 2019), болезнь Альцгеймера (McQuade et al., 
2020), диабет (Sayyed et al., 2009), аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (Kim 
et al., 2019), а  также ЗНО (Yang et al., 2023). 
К настоящему времени идентифицировано 
шесть подтипов хемокина CXCL12 (α, β, γ, δ, 
ε, θ) и  предсказана изоформа iso7 (Righetti et 
al., 2019). Наиболее распространенным является 
подтип α, который принимает участие в  различных физиологических или патологических 
процессах, таких как миграция миобластов во 
время миогенеза и  регенерации мышц (Thakar 
et al., 2017), управление популяциями гемопоэтических стволовых клеток в  костном мозге и  нейромодуляция в  центральной нервной 
системе (Yang et al., 2023). Подтип β обладает 
выраженными проангиогенными свойствами 
и  экспрессируется в  основном в  хорошо 
кровоснабжаемых органах, таких как почки, 
печень и  селезенка (Daniel et al., 2020). Подтип γ, наоборот, преобладает в  органах с  низкой васкуляризацией (Yang et al., 2023). Функции трех других идентифицированных изоформ 
CXCL12 (δ, ε, θ) остаются неясными.
Рецепторы CXCR4 и  CXCR7. Хемокиновый 
рецептор 
4 
с 
мотивом 
CXC 
(CXCR4) 
представляет собой интегральный мембранный 
белок, который специфически связывается 
с  хемокином CXCL12. CXCR4 был впервые 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  № 5–6  2024

 
ХЕМОКИНИН CXCL12 И  ЕГО РЕЦЕПТОРЫ CXCR4 И CXCR7... 
397
привлечение β-репрессора к  CXCR4, взаимодейст 
вие с  которым индуцирует десенсибилизацию рецептора и  эндоцитоз в  клетках 
в отсутствие стимуляции агонистами (Chatterjee 
et al., 2014).
CXCR7 является атипичным хемокиновым 
рецептором, который передает сигналы через 
неклассический путь β-аррестина (Rajagopal et al., 2010). Этот рецептор экспрессируется в  различных типах клеток, в  частности, 
в  таких, как гемопоэтические клетки, нейроны и  активированные эндотелиальные клетки. Интересно, что CXCR7 имеет гораздо более высокое сродство к  CXCL12, чем CXCR4. 
Кроме того, CXCR7 является важным негативным регулятором экспрессии CXCL12 (Khare 
et al., 2021; Murad et al., 2021). CXCR7 может 
снижать уровни CXCL12 и  ослаблять активность CXCR4 за счет привлечения β-аррестина-2, гетеродимеризации с  CXCR4, а  также 
способствовать перераспределению CXCL12 
из внеклеточной среды во внутриклеточную 
для лизосомной деградации. Эта особенность 
CXCR7 играет очень важную роль в поддержании 
баланса уровней CXCL12 во внеклеточной среде 
и  в  регуляции опосредованных им сигнальных 
путей и  клеточных процессов.
ХЕМОКИН CXCL12 И  ЕГО РЕЦЕПТОРЫ 
CXCR4 И  CXCR7 ПРИ РМЖ 
идентифицирован в лейкоцитах периферической 
крови. Он широко экспрессируется в различных 
типах клеток, включая лимфоциты, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, гемопоэтические стволовые клетки, стромальные 
фибробласты и опухолевые клетки, как во время 
эмбрионального развития, так и  у  взрослых 
индивидуумов (Fang et al., 2022; Wang et al., 
2023). Этот рецептор, сопряженный с  G-белком, расположен на поверхности клеток и имеет 
консервативную структуру, состоящую из 352 
аминокислотных остатков с  N- и  C-концами, 
семь трансмембранных спиралей и три внеклеточные и  внутриклеточные петли (Wu et al., 
2010; Wang et al., 2023).
В настоящее время показана роль CXCR4 
в  гемопоэзе и  иммунных реакциях (Zou et al., 
1998; Miao et al., 2020; Elias et al., 2022), нейрогенезе (Cui et al., 2013), развитии зародышевых 
клеток, кардиогенезе и  ангиогенезе (Sainz et 
al., 2007; Agarwal et al., 2010; Fang et al., 2022), 
остеогенезе (Esposito et al., 2023). Ось CXCR4/
CXCL12 является ключевой для активации процессов пролиферации, регенерации и миграции 
клеток во время эмбрионального кроветворения, органогенеза, васкуляризации и гомеостаза 
органов (Bianchi et al., 2020). При взаимодействии CXCL12 с  CXCR4 происходит: 1) запуск  диссоциации гетеротримерного G-белка 
на субъединицы Gα и  Gβγ; 2) превращение 
гуанозиндифосфата, связанного с  G-белком 
в  гуанозинтрифосфат; 3) повышение уровня 
активности малого G-белка RAS (Heinrich 
et al., 2012); 4) активация передачи сигналов 
фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K; Gao et 
al., 2019) и фосфолипазы C (PLC; Strazza et al., 
2017). В результате активируется транскрипция 
генов, регулирующих градиент внутриклеточного 
кальция, что приводит к  повышению его 
концентрации и  возникновению клеточного 
хемотаксиса. Повреждение тканей в  результате 
гипоксии, воздействия токсинов, облучения, 
приводит к  увеличению экспрессии CXCL12, 
способствуя миграции CXCR4-положительных 
стволовых клеток в  участки, требующие 
восстановления или регенерации тканей. 
Следует отметить, что CXCR4 взаимо 
действует исключительно с  эндогенным лигандом 
CXCL12. Однако CXCL12 может также связываться с  другим хемокиновым рецептором 
CXCR7 и,  кроме того, может индуцировать 
В настоящее время хемокину CXCL12 и  его 
рецепторам уделяется большое внимание 
в связи с РМЖ. Согласно современным данным, 
сигнальная ось CXCL12–CXCR4/CXCR7 играет центральную роль в  пролиферации опухолевых клеток, метастазировании, ангиогенезе 
и  ускользании от иммунного ответа (Yang et 
al., 2023). Установлено, что экспрессия CXCR4 
в  клетках опухоли молочной железы может 
активироваться  рядом факторов, таких как 
гипоксия, фактор роста эндотелия сосудов 
(VEGF), ядерный фактор каппа-би (NF-κB), 
эстрогены, трансформирующий фактор роста β1 
(TGF-β1), β-катенин и  интерферон γ (IFN-γ) 
(de Oliveira et al., 2013; Mukherjee et al., 2013; 
Okuyama Kishima et al., 2015; Zhou et al., 2019). 
Ось CXCL12/CXCR4 активирует передачу сигналов MAPK, которая стимулирует хемотаксис 
и  пролиферацию клеток, индуцирует передачу 
сигналов по пути PLC—протеинкиназа С–Ca2+–
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  № 5–6  2024

ЗУБАРЕВА и  др.
дит к ингибированию апоптоза опухолевых клеток, тем самым поддерживая их выживаемость 
и бесконтрольное деление (Marcuzzi et al., 2019).
Роль в инвазии, миграции и метастазировании 
клеток РМЖ. Установлено, что передача 
сигналов CXCL12/CXCR4 участвует в трансформации нормальных фибробластов в  опухольассоциированные фибробласты, способствуя 
тем самым повышению инвазивности РМЖ. 
Известно, что опухоль-ассоциированные фибробласты — это наиболее распространенный тип 
клеток в  микроокружении опухоли, которые 
в отличие от нормальных фибробластов, блокирующих развитие опухоли, способствуют ее 
прогрессированию (Costa et al., 2018; Harbeck 
et al., 2019). На клеточных линиях показано, что 
передача сигналов транскрипционного фактора 
HSF1 активирует в  фибробластах экспрессию 
фактора TGF-β (Scherz-Shouval et al., 2014). 
TGF-β индуцирует и  поддерживает фенотип 
миофибробластов (Zielińska et al., 2020), стимулирует в  опухоль-ассоциированных фибробластах 
секрецию CXCL12, что, в  конечном итоге, 
способствует росту клеточных линий как 
тройного негативного РМЖ, так и  других его 
подтипов (Tang et al., 2019; Zielińska et al., 2020). 
При воспалении опухоль-ассоциированные 
фибробласты, продуцирующие интерлейкин-7, 
производят высокие уровни CXCL12 и  мо 
гут 
непосредственно взаимодействовать с  опухолевыми клетками, экспрессирующими CXCR4. 
Это приводит к активации пути CXCL12/CXCR4 
в  клетках РМЖ, что способствует поддержанию стволовости и  роста опухолевых клеток 
паракринным образом (Boesch et al., 2018). 
В 
ряде 
исследований 
показано, 
что 
CXCR4 опосредует миграцию эпителиальных 
клеток посредством активации матриксных 
металлопротеиназ 2 и  14 и  увеличивает подвижность раковых клеток за счет активации 
фактора NF-κB и ERK-зависимого пути (Ghosh 
et al., 2012; Zhou et al., 2019). Кроме того, 
CXCL12 индуцирует экспрессию некоторых 
G-белков, таких как Rho, Rac и  Cdc42. Эти 
белки играют важную роль в  миграции опухолевых клеток, участвуя в  перестройке цитоскелета, образовании филоподий и  фокальной 
адгезии. В эксперименте специфический пептид, 
блокирующий Rac1, предотвращал хемотаксис клеток РМЖ, индуцированный CXCL12 
(Zielińska et al., 2020).
киназа PI3K/AKT (Zhou et al., 2019), что предполагает наличие петли обратной связи между 
CXCR4 и  другими сигнальными путями. Кроме того, было показано, что сигнальный путь 
CXCL12/CXCR4 может активировать рецептор 
эпидермального фактора роста 2 (HER2-neu) 
у  человека, что усиливает инвазивные и  метастатические свойства РМЖ (Zhou et al., 2019). 
Регуляция экспрессии CXCR4 и  CXCL12 
в  опухолевых клетках осуществляется и  на 
посттранскрипционном уровне. Так, экспрессия 
CXCL12 контролируется специфическими 
микроРНК, например miR-1, miR-9, miR-126, 
miR-146a и  miR-150, тогда как miR-200a может увеличивать экспрессию CXCR4 (Bianchi et 
al., 2020). Кроме того, при длительном воздействии CXCL12 включается механизм эндоцитоза CXCR4, который снижает чувствительность 
клеток к  CXCL12. 
Установлено, что в клетках РМЖ экспрессия 
рецептора CXCR4 выше, чем в  клетках нормальной ткани молочной железы, где его 
экспрессия низкая или даже может отсутствовать 
(Okuyama Kishima et al., 2015; Bianchi et al., 
2020). В  эксперименте было показано, что 
клетки РМЖ, экспрессирующие CXCR4,  мигрируют по градиенту к  CXCL12, тогда как 
нейтрализация CXCR4 антителами ингибирует 
эту миграцию и  образование метастатических 
очагов у  мышей (Ганцев и  др., 2012). Интересно, что наиболее выраженная продукция 
CXCL12 наблюдается в  тех органах, куда 
преимущественно метастазирует РМЖ  –
костный мозг, печень, легкие и лимфатические 
узлы (Ганцев и  др., 2012; Okuyama Kishima et 
al., 2015; Стукань и  др., 2021). 
Роль в  пролиферации клеток РМЖ. CXCL12 
как стромального, так и  опухолевого происхождения может напрямую стимулировать рост 
и  пролиферацию опухолевых клеток за счет 
активации протеинкиназного пути MAPK/
Erk, что приводит к  экспрессии генов белков, 
стимулирующих рост, например циклина D1 
(Wani et al., 2014), транскрипционного фактора 
Fos (Chen et al., 2012) и  гепаринсвязывающего 
эпидермального фактора роста (HB-EGF) (Bolitho et al., 2010). Кроме того, CXCL12 может 
увеличивать экспрессию антиапоптотических 
генов, таких как Mdm2 (Su et al., 2011), снижать 
экспрессию генов антиапоптотического белка 
Bcl-2, каспаз 3 и 9 (Song et al., 2012), что привоЦИТОЛОГИЯ  том 66  № 5–6  2024

 
ХЕМОКИНИН CXCL12 И  ЕГО РЕЦЕПТОРЫ CXCR4 И CXCR7... 
399
иммуноглобулины (IgG), которые индуцируют 
экспрессию CXCR4 в раковых клетках. Высокие 
уровни этих IgG в сыворотке пациенток с РМЖ 
коррелировали с  метастазами в  лимфатические 
узлы (Gu et al., 2019). 
Что касается метастазирования РМЖ в  легкие, то на мышиных моделях установлено, что 
важную роль в этом процессе играют цитокины 
CXCL1, CXCL2 и  CXCL5, которые экспрессируются стромальными и иммунными клетками, 
активированными TNF. В  свою очередь, эти 
лиганды 
привлекают 
CXCR2-позитивные 
нейтрофилы в микроокружение опухоли, которые при взаимодействии с  опухолевыми клетками индуцируют экспрессию генов CXCR4 
и MMP-2, участвующих в метастазировании (Yu 
et al., 2017). В экспериментальном исследовании 
in vitro показано, что LRP6  – онкоген, активирующий сигнальный путь Wnt/β-катенин,  –
может конкурентно связываться с  CXCR4, 
предотвращая его связывание с  CXCL12, что 
в итоге приводит к подавлению метастазирования 
в  легкие у  мышей (Zhang et al., 2019).
Крайне интересным является исследование 
авторов (Price et al., 2016), которые на модели 
ксенотрансплантата РМЖ при микроскопии 
костного мозга в  режиме реального времени 
установили, что «спящие» клетки РМЖ 
локали 
зуются в  перисинусоидальных сосудис 
тых 
областях, 
богатых 
E-селектином 
и  CXCL12. E-селектин позволяет клеткам 
РМЖ проникать в  костный мозг, тогда как 
передача сигналов CXCL12/CXCR4 закрепляет 
эти клетки в костном мозге, создавая защитное 
микроокружение для спящих микрометастазов 
(Price et al., 2016). Авторы полагают, что одновременная блокада CXCR4 и  E-селектина у  пациентов может элиминировать 
спящие микрометастазы из костного мозга, 
предотвращая их возникновение в виде рецидива 
заболевания.
Метастазирование 
РМЖ 
в 
головной 
мозг связано с  опухоль-ассоциированными 
фибробластами и  астроцитами, продуцирующими высокие уровни CXCL12 и  CXCL16. 
Так, опухоль-ассоциированные фибробласты, 
полученные из метастазов РМЖ в  головной 
мозг, имели более высокую экспрессию этих 
хемокинов по сравнению с  нормальными 
фибробластами и  опухоль-ассоциированными 
фибробластами, полученными  из первичных 
Следует отметить, что недавние исследования 
показали роль CXCL12 в  активации эпителиально-мезенхимного перехода (ЭМП), 
играющего ключевую роль в  инвазии и  метастазировании ЗНО. Так, на клеточной 
культуре РМЖ продемонстрировано, что 
дипептидилпептидаза-4 (DPP4), расщепляющая 
CXCL12, предотвращала ЭМП, индуцированный 
CXCL12. В  то же время, ингибирование DPP4 
активировало передачу сигналов CXCL12/
CXCR4 и  киназы mTOR, что индуцировало 
ЭМП, миграцию клеток РМЖ, а  также способствовало развитию лекарственной устойчивости (Li et al., 2020). На мышиной модели 
РМЖ нокдаун DPP4 способствовал росту первичной опухоли и  метастазированию в  легкие 
(Yang et al., 2019). Кроме того, установлено, что 
в  регуляции ЭМП, индуцированного CXCL12, 
важную роль  играет тяжелая субъединица 
ферритина (Aversa et al., 2017). В  эксперименте ее блокирование индуцировало мезенхимный 
фенотип опухолевых клеток, усиливало их миграцию и пролиферацию за счет активации пути 
CXCL12/CXCR4 и  индукции активных форм 
кислорода (Aversa et al., 2017). 
В ряде экспериментальных и  клинических 
исследований показана роль оси CXCR4/
CXCL12 в  метастазировании РМЖ в  печень, 
лимфатические узлы, легкие, кости и головной 
мозг. Установлено, что формирование так 
называемых преметастатических ниш связано 
с  высокими уровнями CXCL12 в  органахмишенях, что способствовало привлечению 
в  них клеток РМЖ с  экспрессией CXCR4 
(Ганцев и  др., 2012: Okuyama Kishima et al., 
2015; Zhou et al., 2019). 
Показано, что плазмоцитоидные дендритные 
клетки секретируют фактор TNF, индуцирующий экспрессию CXCR4 в  клетках РМЖ. 
У пациенток с метастазами РМЖ в регионарные 
лимфоузлы, в отличие от пациенток без метастазов, наблюдали повышенную инфильтрацию 
опухоли плазмоцитоидными дендритными 
клетками и более высокое содержание CXCR4по 
ложительных опухолевых клеток; в  то же 
время в ткани лимфоузлов с метастазами уровень 
экспрессии CXCL12 был выше, чем в лимфоузлах без метастазов (Gadalla et al., 2019). Другие 
авторы установили, что метастазированию РМЖ 
в  регионарные лимфоузлы способствует накопление в них В-клеток, синтезирующих особые 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  № 5–6  2024

ЗУБАРЕВА и  др.
опухолей молочной железы. В  эксперименте 
эти фибробласты являлись более сильными 
индукторами миграции опухолевых клеток 
(Chung et al., 2017). Другие исследователи показали, что экспрессия CXCL12 в эндотелиальных 
клетках увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что также способствует метастазированию РМЖ в  головной мозг 
(Zielińska et al., 2020). Аналогичные результаты получены и  другими авторами (Wendel et 
al., 2012), которые на мышиной модели РМЖ 
показали, что ось CXCR4/CXCL12 участвует 
в  экстравазации клеток РМЖ в  печень. 
Роль в  опухолевом ангиогенезе. Согласно 
современным данным, хемокины играют 
ключевую роль в  регуляции опухоле 
ассоциированного ангиогенеза. С  одной стороны, 
они могут активировать пролиферацию и  прорастание эндотелиальных клеток, а  с  другой  –
ингибировать ангиогены (Marcuzzi et al., 2019). 
К  ангиогенным хемокинам относят CXCL1, 
CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7, 
CXCL8 и  CXCL12, которые обеспечивают 
стимулирующие 
сигналы, 
посредством 
взаимодействия с рецепторами CXCR2 и CXCR4. 
Представителями ангиостатических хемокинов 
являются CXCL4, CXCL9, CXCL10 и  CXCL1. 
Они ингибируют процесс неоангиогенеза, 
связывая CXCR3-B (Marcuzzi et al., 2019).
Накопление CXCL12 в  микроокружении 
опухоли увеличивает секрецию фактора VEGF, 
активирует пролиферацию и  миграцию эндотелиальных клеток с  образованием трубчатых 
структур (Marcuzzi et al., 2019; Yang et al., 
2023). Интересно, что и  на опухолевых, и  на 
эндотелиальных клетках обнаружена экспрессия 
атипичного рецептора ACKR3/CXCR7, который 
регулирует 
клеточную 
инвазию, 
адгезию 
и  ангиогенез посредством активации Akt-зависимого пути (Yamada et al., 2015; Zhang et 
al., 2017). Кроме того, в  ряде исследований 
показано, что градиент CXCL12 приводит к   
увеличению экспрессии молекулы межклеточной 
адгезии-1 (ICAM-1) на эндотелиальных клетках, 
что способствует успешному прикреплению 
опухолевых 
клеток 
к 
микрососудистому 
эндотелию и  метастазированию (Tung et al., 
2012). 
Еще 
одним 
механизмом 
опухолевого 
ангиогенеза 
является 
генерация 
опухоль 
ассоциированными фибробластами совместно 
с  эндотелиальными клетками локального 
градиента 
CXCL12, 
что 
привлекает 
эндотелиальные 
клетки-предшественники 
CXCR4+, усиливая опухолевый ангиогенез 
(Zielińska et al., 2020). Более того, CXCL12, 
полученный 
из 
опухоль-ассоциированных фибробластов, приводит к  нарушению 
целостности эндотелиального барьера, тем 
самым повышая проницаемость сосудов, что 
способствует отдаленному метастазированию 
РМЖ (Boimel et al., 2012; Chang et al., 2020). 
Однако есть исследования, в  которых были 
получены противоположные результаты. Так, 
показано, что CXCL12 способен снижать опосредованную тромбином гиперпроницаемость 
сосудов (Cheng et al., 2017). Аналогичные результаты были получены и  другими авторами 
(Kobayashi et al., 2014). Возможно, эти противоречия связаны с  различными экспериментальными условиями, разными типами эндотелиальных клеток, а также тем, что разные изоформы 
CXCL12 могут оказывать различное влияние на 
целостность эндотелия (Chang et al., 2020).
Роль в  формировании стволового фенотипа 
опухолевых клеток. Важно отметить, что 
и  CXCR4, и  CXCR7 играют ключевую роль 
в формировании опухолевых стволовых клеток. 
На это указывает тот факт, что блокирование 
CXCR7 приводит к  снижению уровней клеток 
CD44+/CD24–, опухолевых клеток, экспрессирующих ALDH, а  также экспрессии генов 
Oct4 и  nanog (Tang et al., 2016). Более того, 
ось CXCL12/CXCR4 способствует генерации опухолевых стволовых клеток из клеток 
РМЖ, устойчивых к  тамоксифену (Dubrovska 
et al., 2012). При РМЖ люминального типа 
А  продемонстрировано, что сверхэкспрессия 
CXCL12 в клетках РМЖ увеличивает долю клеток CD44+/CD24 (клеток, экспрессирующих 
ALDH), а  также экспрессию маркеров стволовости, таких как Oct4, nanog и sox2 (Kong et al., 
2016). Опухолевые клетки, экспрессирующие 
CXCR4, продемонстрировали более высокую 
способность образовывать маммосферы, чем 
CXCR4-негативные клетки (Morein et al., 2020). 
Роль в  ускользании опухоли от иммунного 
надзора. Продуцируемые опухолью хемокины способствуют привлечению иммуносупрессивных клеток для индукции иммуносупрессивного микроокружения (Wei et al., 
2020). Кроме того, хемокины способны 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  № 5–6  2024

 
ХЕМОКИНИН CXCL12 И  ЕГО РЕЦЕПТОРЫ CXCR4 И CXCR7... 
401
целью (для визуализации опухоли и метастазов), 
так и  с  терапевтической (Yu et al., 2023).
ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ
Работа 
выполнена 
при 
поддержке 
Российского научного фонда (проект № 23-2500183, https://rscf.ru/project/23-25-00183/).
СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ
В работе не участвовали животные или люди 
в  качестве объектов исследования.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта 
интересов.
повышать или стабилизировать экспрессию 
лиган 
да 
программированной 
клеточной 
смерти 1 (PD-L1) опухолевыми клетками, 
тем самым косвенно снижая эффективность 
противоопухолевых иммунных реакций (Morein et al., 2020). Установлено, что активация 
CXCR4 связана с  усилением иммуносупрессии 
при тройном негативном РМЖ (Lu et al., 2021). 
Авторы показали, что комбинация анти-PD-L1 
с антагонистом CXCR4 с липосомным составом 
(liposomal-AMD3100) продемонстрировала повышенный противоопухолевый эффект и  пролонгированное время выживания по сравнению с  монотерапией анти-PD-L1 на мышиной 
модели тройного негативного РМЖ (Lu et al., 
2021). Аналогичные результаты получены и другими авторами как на моделях РМЖ, так и рака 
яичников и  поджелудочной железы (Feig et al., 
2013; Chen et al., 2019; D’Alterio et al., 2019; Zeng 
et al., 2019).
 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ганцев Ш. Х., Пухов А.Г., Хуснутдинова Э.К., 
Галеев  М.Г., Ганцев К.Ш., Ишмуратова Р.Ш., 
Исламгулов Д.В., Фролова В.Ю., Кзыргалин Ш.Р., 
Мусин Ш.И., Халикова Л.В. 2012. Неолимфогенез 
и  профиль экспрессии хемокинов при раке молоч 
ной железы. Креативная хирургия и  онкология. №  1. С. 4. (Gancev S.H., Puhov  A.G., 
Husnutdinova  E.K., Galeev  M.G., Gancev K.S., Ishmuratova R.S., Islamgulov D.V., Frolova V.YU., 
Kzyrgalin SH.R., Musin SH.I., Halikova  L.V. 2012. 
Neolimfogenez i profil’ ekspressii hemokinov pri rake 
molochnoj zhelezy. Kreativnaya hirurgiya i onkologiya, № 1. P. 4.). 
Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. 
2021. Злокачественные новообразования в  России в  2020 году (заболеваемость и  смертность). 
Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена. (Kaprin  A.D., Starinskij V.V., Shahzadova A.O. 2021. 
Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2020 
godu (zabolevaemost’ i smertnost’). Moskva: MNIOI 
im. P.A. Gercena.)
Стукань А.И., Горяинова А.Ю., Шаров С.В., Андреев  Д.В., Лымарь Е.В. 2021. Механизмы метастазирования и развития резистентности к терапии 
при раке молочной железы. Клинический случай 
эффективности иксабепилона при формировании 
множественной лекарственной устойчивости 
гормон-рецептор-позитивного рака молочной 
железы. Медицинский совет. №  20. С. 54. (Stukan’ A.I., Goryainova A.Y., Sharov S.V., Andreev D.V., 
Lymar’ E.V. 2021. Mekhanizmy metastazirovaniya i 
razvitiya rezistentnosti k terapii pri rake molochnoj 
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о  том, что хемокин CXCL12 и  его 
рецепторы CXCR4/CXCR7 играют важную 
роль в  процессах роста опухоли, инвазии, метастазирования, опухолевого ангиогенеза, индукции ЭМП, модуляции противоопухолевого 
иммунитета, а  также развитии лекарственной 
устойчивости. Эта ось является многообещающей мишенью для терапевтического вмешательства. Однако следует учитывать тот факт, 
что CXCL12 и  его рецепторы играют важную 
роль не только в  опухолевой прогрессии, но 
и  в  гомеостазе и  воспалении, что предполагает 
значительную токсичность фармакологических 
препаратов, нацеленных на эту ось. Помимо 
этого, недостаточно изучена роль и  функции 
CXCR7 в  прогрессировании рака. Выяснение 
этих функций и  их механизмов, несомненно, 
внесет вклад в  разработку более совершенных 
противоопухолевых 
средств, 
нацеленных 
на ось CXCL12. В  перспективе необходимо 
исследовать возможность адресной доставки 
для антагонистов CXCR4, что повысит их 
эффективность и  уменьшит их побочные 
эффекты (Shi et al., 2020). Другим перспективным направлением является разработка радиофармпрепаратов, нацеленных на CXCR4, которые можно использовать как с диагностической 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  № 5–6  2024