Цитология, 2024, № 4

Российская академия наук 
ЦИТОЛОГИЯ
№  4    2024     Июль–Август
Основан в 1959 г. 
Выходит 6 раз в год 
ISSN 0041-3771
Журнал издается под руководством 
Отделения биологических наук РАН
Главный редактор   
А. Н. Томилин  
Утвержден в соответствии с постановлением президиума РАН  
от 22 июня 2021 г. № 126 главным редактором журнала «Цитология»  
сроком на пять лет.
Первый заместитель главного редактора   
И.В. Гужова  
Институт цитологии Российской академии наук, 
194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4 
Второй заместитель главного редактора   
И. О. Боголюбова  
Институт цитологии Российской академии наук, 
194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4
Ответственный секретарь   
И. А. Гамалей  
Институт цитологии Российской академии наук, 
194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4
Редакционная коллегия:
С. В. Разин, 
А. В. Родионов, 
О. Л. Серов, 
В. С. Тарабыкин, 
В. А. Ткачук, 
М. Циглер, 
А. С. Цимоха, 
О. А. Черепанова, 
М. А. Шевцов
И. И. Адамейко, 
Н. Г. Еременко, 
Б. Д. Животовский, 
Е. В. Казначеева, 
Н. Ю. Куприна, 
И. Н. Лаврик, 
М. А. Лагарькова, 
А. Л. Лапидус, 
А. Б. Малашичева, 
В журнале «Цитология» публикуются статьи по всем основным разделам клеточной биологии (морфология, физиология, иммунология, генетика, биохимия, молекулярная биология, биофизика). В журнале печатаются ранее не опубликованные оригинальные работы, выполненные как на животных, так и на растительных клетках, обзорные статьи, 
дискуссионные статьи, сообщения о новых методах исследования, рецензии на книги, опубликованные в текущем году. 
Статьи журнала «Цитология» в полном объеме размещены на сайте:
Научная электронная библиотека: eLIBRARY
Подписка на журнал принимается без ограничения всеми отделениями «Роспечати» (№  71063 в  каталоге).
Адрес редакции: 194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий проспект, д. 4. 
Телефон: 7 (812) 297-18-29; факс: 7 (812) 297-35-41;  
e.mail: j.cytology@incras.ru 
http://www.tsitologiya.incras.ru
© Российская академия наук, 2024  
©  
Редколлегия журнала «Цитология»  
(составитель), 2024 

СОДЕРЖАНИЕ
Том 66, номер 4, 2024 
Роль микроцефалина в нейрогенезе и эволюции головного мозга человека 
А. М. Юнусова, Т. А. Шнайдер
309
Активация адгезивных свойств клеток меланомы в условиях 3D-культивирования
Д. В. Черных, И. С. Зинченко, Т. Г. Рукша
330
Новая линия мезенхимных стволовых клеток, выделенная из вартонова студня 
пупочного канатика донора мужского пола
А. М. Кольцова, А. С. Мусорина, В. И. Турилова, А. Н. Шатрова, Т. К. Яковлева, Г. Г. Полянская
341
Культивирование мезенхимных стволовых/стромальных клеток из жировой ткани лошади 
в бессывороточной среде
И. П. Савченкова
355
Влияние нанокластерного полиоксометаллата {Мo72Fe30} на морфофункциональное состояние 
макрофагов в культуре
С. А. Титова, М. О. Тонкушина, К. В. Гржегоржевский, И. Г. Данилова, 
В. А. Поздина, М. В. Улитко, А. А. Остроушко
367
Разработка in vitro модели дисферлинопатии посредством crispr/cas-опосредованной активации 
гена DYSF
И. А. Яковлев, Я. С. Слесаренко, И. Г. Старостина, А. А. Шаймарданова,  В. В. Соловьева, 
П. А. Бобровский, Е. Н. Графская, Л. Д. Беликова, С. Н. Бардаков, А. А. Ризванов, 
А. А. Исаев, Р. В. Деев
380

CONTENTS
Volume 66, No. 4, 2024
Functions of microcephalin in neurogenesis and human brain evolution
A. M. Yunusova, T. A. Shnaider 
309
Melanoma cells adhesive properties activation in 3D spheroids
D. V. Chernykh, I. S. Zinchenko, T. G. Ruksha
330
New line of mesenchymal stem cell isolated from Warton’s jelly of the umbical cord of male human donor
A. M. Koltsova, A. S. Musorina, A. N. Shatrova, V. I. Turilova, T. K. Yakovleva, G. G. Poljanskaya
341
The culture of equine adipose tissue-derived mesenchymal cells in serum-free media
I. P. Savchenkova
355
Effect of nanocluster polyoxometalate {Mo72Fe30} on morphofunctional state of macrophages in cultures 
S. A. Titova, M. O. Tonkushina, K. V. Grzhegorzhevskii , I. G. Danilova, 
V. A. Pozdina, M. V. Ulitko, A. A. Ostroushko
367
Development of an in vitro model of dysferlinopathy via crispr/cas-mediated transcriptional activation 
of the DYSF gene
I. A. Yakovlev, Y. S. Slesarenko, I. G. Starostina, A. A. Shaimardanova, V. V. Solovyova, P. A. Bobrovsky, 
E. N. Grafskaia, L. D. Belikova, S. N. Bardakov, A. A. Rizvanov, A. A. Isaev, R. V. Deev
380

ЦИТОЛОГИЯ, 2024, том 66, №  4, с. 309—329
УДК 575.8:577.25
РОЛЬ МИКРОЦЕФАЛИНА В НЕЙРОГЕНЕЗЕ 
И ЭВОЛЮЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЧЕЛОВЕКА
© 2024 г.  А. М. Юнусова1, *, Т. А. Шнайдер1
1Федеральный исследовательский центр, Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН, 
Новосибирск, 630090, Россия
* E-mail: anastasiajunusova@gmail.com
Поступила в  редакцию 08.04.2024
После доработки 25.04.2024
Принята к  публикации 26.04.2024
Первичная микроцефалия представляет собой тяжелую патологию развития головного мозга человека, основным фенотипическим проявлением которой является уменьшение его размера и умственная 
отсталость разной степени тяжести. Микроцефалин 1 (MCPH1)  – первый ген, для которого была 
установлена связь с  первичной микроцефалией. Кодируемый им белок микроцефалин (MCPH1) 
обладает широким спектром функций, нарушения которых могут негативно влиять на нейрогенез. 
Настоящий обзор посвящен описанию клинических случаев MCPH1-опосредованной микроцефалии, а  также животных моделей с  мутациями в  различных доменах MCPH1. Отдельное внимание 
уделено роли MCPH1 в  эволюции мозга человека. 
Ключевые слова: первичная микроцефалия, животные модели, микроцефалин (MCPH1), эволюция 
головного мозга человека
Принятые сокращения: ак – аминокислота; ГР  – гомологичная рекомбинация
DOI: 10.31857/S0041377124040012 EDN: QDENJE
Увеличение размера головного мозга человека, сопровождающееся развитием уникальных 
когнитивных навыков, является одним из фундаментальных эволюционных изменений, которое отличает человека от других приматов. Развитие коры головного мозга представляет собой 
сложный процесс, в  ходе которого нейральные 
предшественники пролиферируют и дифференцируются, образуя высокоспециализированные 
клетки  – нейроны (Sun, Hevner, 2014; Casas 
Gimeno, Paridaen, 2022). Параметры пролиферации нейральных предшественников во многом 
и  определяют размер головного мозга. Любые 
отклонения в этом процессе, будь то нарушения 
баланса между симметричным и  асимметричным делением, изменение длительности стадий 
клеточного цикла или дефекты центросом, приводят к  аномалиям развития головного мозга 
(Bettencourt-Dias et al., 2011).
Первичная 
микроцефалия 
(MCPH, 
OMIM251200)  – врожденная аномалия развития головного мозга, характеризующаяся уменьшением его размера и  умственной отсталостью 
разной степени тяжести (Mochida, Walsh, 2001). 
При микроцефалии наблюдается уменьшение 
объема белого вещества, при этом сама архитектура мозга не нарушена. К  настоящему времени (08.04.2024) идентифицировано 30 локусов, 
ассоциированных с  первичной микроцефалией 
(https://omim.org/entry/251200), и благодаря развитию геномных технологий этот список постоянно пополняется. Гены, мутации в которых 
вызывают микроцефалию, чаще всего связаны 
с  регуляцией митоза, биогенезом центросом, 
а  также со сборкой и  функционированием веретена деления, что еще раз подчеркивает важность клеточного деления при формировании 
кортикального слоя головного мозга (Bond, 
Woods, 2006; Jean et al., 2020).
Первым описанным геном, ассоциированным с  первичной микроцефалией, является 
микро 
цефалин 1 (MCPH1) (Jackson et al., 1998, 
2002). Мутации в  этом гене обнаруживаются в  1–9% случаев первичной микроцефалии, 
их частота отличается в  разных популяциях, 
309

ЮНУСОВА, ШНАЙДЕР
СТРУКТУРА И  ЛОКАЛИЗАЦИЯ MCPH1 
В  КЛЕТКЕ
достигая максимума в пакистанской популяции 
с  высокой частотой близкородственных браков
(Kumar et al., 2002; Woods et al., 2005).
В этом обзоре мы проанализируем опубликованные в  настоящее время клинические 
случаи MCPH1-опосредованной микроцефалии, 
опишем животные модели (мыши и  макаки), 
созданные для изучения функций белка 
MCPH1 и рассмотрим возможную роль MCPH1
в  эволюции головного мозга человека.
СТРУКТУРА MCPH1
Ген MCPH1 расположен на коротком плече 
хромосомы 8 (8p23) и  состоит из 14 экзонов, 
занимая около 241 кб геномной ДНК. Среди 
структурных особенностей гена – большое число 
инсерций Alu-элементов (Britten, 2010). Они локализуются как в интронах, так и в экзонах гена; 
их общее количество насчитывает тысячи копий, 
составляя до 57% последовательности гена. При 
этом последний экзон (14) состоит из Alu-элементов на 88% (Britten, 2010). Известно, что 
инвазия и амплификация мобильных элементов 
генома вносят значительный вклад в  формирование разнообразия, обеспечивая изменчивость 
генома (Cordaux, Batzer, 2009; Erwin et al., 2014). 
Alu-повторы влияют на регуляцию экспрессии 
генов, полиаденилирование и  сплайсинг РНК
(Häsler, Strub, 2006; Shen et al., 2011; Payer et al., 
2019, 2021). В  то же время Alu-элементы могут 
нарушать функцию генов, участвуя в  неаллельной рекомбинации, которая приводит к вариациям числа копий, и, как результат, к заболеваниям 
и  нарушениям  развития организма (Ade et
al., 2013; Payer et al., 2019).  Вероятно, из-за 
большого содержания Alu-повторов MCPH1
может являться “горячей точкой” возникновения 
мутаций. Недавно для транскриптов MCPH1
в префронтальной коре головного мозга человека 
было впервые описано явление Alu-экзонизации 
(Florea et al., 2021). В этом случае благодаря альтернативному сплайсингу происходит инсерция 
дополнительного экзона между 13 и  14-м экзонами, а  также добавление  11  нуклеотидов к  экзону 14 с  нарушением рамки считывания.  Специфичен ли этот транскрипт для мозга человека, и  обладает ли эта изоформа белка 
дополнительными функциями остается под 
вопросом и  требует дальнейшего изучения.
Белок, кодируемый MCPH1, имеет название по ассоциированному заболеванию  – 
микроцефалин (MCPH1). У  человека его 
полноразмерная форма (MCPH1-FL) включает 
835 аминокислот и содержит три BRCT-домена 
(от англ. breast cancer type 1 C-terminus); один 
из них локализуется на N-конце белка (ак
1–93), два других  – на C-конце (ак 672–730 
и 751–833 соответственно). BRCT-домены имеют высоко консервативную структуру и опосредуют белок-белковые взаимодействия (Manke et
al., 2003; Yu et al., 2003). Центральный регион 
MCPH1 представляет особый интерес, поскольку 
включает несколько малоизученных доменов, 
которые отвечают за связывание с  белками 
комплексов конденсина II и шелтерина, а также 
с топоизомеразой TopBP1 (Yamashita et al., 2011; 
Zhang et al., 2014; Cicconi et al., 2020; Houlard 
et al., 2021). Наряду с  полноразмерной формой
предсказано существование еще нескольких 
изоформ, но функциональной считается лишь 
одна из них – MCPH1 Δe9–14 (611 ак) (Gavvovidis 
et al., 2012). MCPH1-FL локализуется в  фокусах репарации ДНК после индукции повреждений, а MCPH1Δe9–14 равномерно распределен 
в ядре. Помимо того, что эти изоформы обладают 
разными функциями и  локализацией в  клетке, 
для них показана различная представленность 
на протяжении клеточного цикла. Количество 
мРНК полноразмерной формы MCPH1-FL 
убывает в ходе фаз S-G2 клеточного цикла, в то 
время как количество MCPH1Δe9–14, наоборот, достигает максимума в  S-фазе (Gavvovidis 
et al., 2012). В митозе активность обеих изоформ
снижается за счет фосфорилирования киназами 
клеточного цикла и  деградации комплексом 
APC/C (anaphase-promoting complex/cyclosome) 
(Liu et al., 2017; Meyer et al., 2019; Houlard et
al., 2021).
Удивительно, но вопрос о  распределении 
MCPH1 в клетке до сих пор является открытым. 
В  большинстве исследований показана исключительно его ядерная локализация (Xu et al., 
2004; Wood et al., 2007, 2008; Wu et al., 2009; 
Gavvovidis et al., 2012; Zhang et al., 2013; Mai 
et al., 2014; Houlard et al., 2021). Однако ряд 
работ свидетельствует о  том, что MCPH1 входит в  состав центросом, локализуясь вместе 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  №  4  2024

РОЛЬ МИКРОЦЕФАЛИНА В НЕЙРОГЕНЕЗЕ...
311
с γ-тубулином на всем протяжении клеточного 
цикла (Zhong et al., 2006; Jeffers et al., 2008; Rai et
al., 2008; Tibelius et al., 2009; Brown et al., 2010). 
Еще одна работа описывает митохондриальную 
локализацию MCPH1, которая опосредуется 
его взаимодействием с  митохондриальными 
белками ионных каналов (Journiac et al., 2020).
Высокий 
уровень 
экспрессии 
MCPH1 
характерен для развивающегося мозга на 
эмбриональной стадии развития, а  также для 
семенников, печени, почек и  лимфоцитов 
(Gavvovidis et al., 2012; Oluwole, 2024). При 
этом для изоформ MCPH1 показан дифференциальный паттерн экспрессии как в  ходе 
развития, так и  в  разных тканях и  органах. 
Так, например, MCPH1Δe9–14 имеет примерно в  пять раз больший уровень экспрессии в  развивающемся эмбриональном мозге 
чем в  мозге взрослого организма (Gavvovidis 
et al., 2012). На  более низком уровне MCPH1
экспрессируется в  сердце, легких, тимусе 
и  селезенке (Gavvovidis et al., 2012). Были 
детально изучены параметры экспрессии 
MCPH1 в головном мозге развивающихся эмбрионов человека и  мыши, а  также его субклеточная локализация (Journiac et al., 2020). Так, 
у  обоих исследованных видов пик экспрессии 
наблюдается преимущественно в  клетках радиальной глии на ранних стадиях развития 
неокортекса, в  период, характеризующийся 
их активной пролиферацией. Однако имеются 
и  важные различия: Mcph1 локализуется преимущественно в цитоплазме, тогда как MCPH1
широко представлен и  в  цитоплазме, и  в  ядре. 
Кроме того, экспрессия MCPH1 наблюдается 
и на поздних стадиях развития неокортекса, хотя и  на более низком уровне.
ФУНКЦИИ MCPH1
рекомбинации (ГР), способствуя инвазии 
одноцепочечной ДНК и  поиску гомологии 
(Renkawitz et al., 2014). N-концевой BRCT
домен MCPH1 связывается с  комплексом 
ремоделирования хроматина SWI–SNF, который деконденсирует и  релаксирует хроматин, 
облегчая факторам репарации доступ к  месту 
повреждения ДНК (Peng et al., 2009). Деплеция
MCPH1 приводит к  снижению эффективности 
репарации ДНК как по типу ГР, так и по типу 
негомологичного соединения концов, – основных путей репарации двухцепочечных разрывов 
ДНК (Peng et al., 2009). Путем привлечения 
TopBP1 MCPH1 поддерживает и  усиливает 
ATR-сигнальный каскад, способствуя разрешению репликативного стресса (Zhang et al., 2014).
Поддержание 
целостности 
теломер. 
Центральный домен MCPH1 взаимодействует 
с белком TRF2 (входит в комплекс шелтерина), 
и  при дисфункции теломер способствует 
позиционированию факторов ГР на теломерах
(Kim et al., 2009; Cicconi et al., 2020) (рис.  1). 
MCPH1 
локализуется
на
репликативных
вилках по всему геному, привлекая факторы
ГР к одноцепочечной ДНК и предотвращая
коллапс репликативных вилок (Cicconi et al., 
2020). Это особенно важно для теломерной 
ДНК, являющейся сложной мишенью для 
репликативного комплекса за счет своей 
структуры (Cicconi et al., 2020). Помимо этого, 
MCPH1 участвует в репрессии гена теломеразы 
hTERT, и  при нарушении его функции наблюдается увеличение длины теломер (Shi et al., 
2012). Примечательно, что впервые MCPH1
был идентифицирован при скрининге генов, 
влияющих на экспрессию hTERT, и  его первоначальное название BRIT1 (от англ. BRCT: repeat inhibitor of hTERT expression) (Lin, Elledge, 
2003). Поэтому в  литературе часто встречается 
такой вариант названия этого гена: MCPH1/
BRIT1.
Регуляция трехмерной организации генома. 
N-терминальный 
и 
центральный 
домены MCPH1 взаимодействуют с  комплексом 
конденсина II, предотвращая его преждевременное связывание с хроматином в интерфазе (Wood 
et al., 2008; Yamashita et al., 2011; Houlard et al., 
2021) (рис. 1). При нарушении функции MCPH1 
происходит преждевременная конденсация 
хроматина, что выражается в  увеличенной 
доле клеток с  “профазоподобными” хромосоРепарация ДНК. В  настоящий момент 
накоплено большое количество данных, свидетельствующих об участии MCPH1 в  репарации 
ДНК (рис. 1). Показано, что С-концевые 
BRCT-домены MCPH1 связываются с  фосфорилированными гистонами H2AX и привлекают 
к месту разрыва ДНК факторы репарации, такие 
как BRCA2 и  RAD51 (Lin et al., 2005; Rai et 
al., 2006; Wood et al., 2007; Wu et al., 2009; 
Chang et al., 2020). Известно, что RAD51 является ключевым эффектором гомологичной 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  №  4  2024

ЮНУСОВА, ШНАЙДЕР
Рис. 1. Функции микроцефалина (MCPH1): 1) участвует в репарации ДНК посредством деконденсации хроматина 
(через комплекс SWI/SNF), привлечения факторов репарации (BRCA2 и  RAD51), а  также путем усиления 
сигнала амплификации ATR-сигнального пути за счет взаимодействия с  TopBP1; 2) регулирует стабильность 
теломер и  в  случае их дисфункции привлекает факторы репарации ДНК, а  также способствует разрешению 
репликационного стресса в теломерных районах; 3) в интерфазном ядре поддерживает трехмерную организацию 
хроматина путем ингибирования взаимодействие комплексов конденсина II с  хроматином; контролирует 
клеточный цикл посредством регуляции Chk1–Cdc25b; 4) через взаимодействие с E2F1 активирует экспрессию 
белков, участвующих в  репарации ДНК, контроле клеточного цикла и  апоптоза; 5) репрессирует экспрессию 
hTERT. Красными крестами отмечены те взаимосвязи, которые оказываются нарушенным при деплеции MCPH1. 
Рисунок выполнен с  помощью сервиса BioRender (https://biorender.com).
мами в  интерфазе (Trimborn et al., 2004). Примечательно, что деплеция MCPH1 сказывается 
и  на морфологии митотических хромосом: они 
гиперконденсированы и  в  силу этого более 
короткие (примерно на 25%), чем в норме. Это 
сопровождается увеличением длительности митоза и  нарушением расхождения сестринских 
хроматид (Arroyo et al., 2017).
Регуляция 
клеточного 
цикла.
Путем 
модулирования 
сигнального 
пути 
ATRCHK1 MCPH1 регулирует клеточный цикл 
в  контрольных точках клеточного цикла S 
и  G2/M (рис.  1). Это осуществляется следующими путями: во-первых, MCPH1 через 
взаимодействие с транскрипционным фактором 
E2F1 активирует экспрессию CHK1 (киназы 
контрольной точки  1); во-вторых, MCPH1 
напрямую связывается с  CHK1, обеспечивая 
центросомную локализацию этого белка (Alderton et al., 2006; Tibelius et al., 2009). Помимо
этого, 
MCPH1 
способствует
деградации
фосфатазы Cdc25A посредством участия в сборке
убиквитин-лигазного комплекса SCF-βTrCP2 
(Liu et al., 2017). При нарушении функции 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  №  4  2024

РОЛЬ МИКРОЦЕФАЛИНА В НЕЙРОГЕНЕЗЕ...
313
MCPH1 наблюдается гипофосфорилирование
Cdc25B, активация комплекса Циклин-B/CDK1 
и  преждевременный выход в  митоз (Tibelius et 
al., 2009). Это сопровождается увеличением 
количества центриолей, повышением частоты 
хромосомных повреждений и анеуплоидией (Alderton et al., 2006; Rai et al., 2008; Brown et al., 
2010).
Регуляция экспрессии генов. MCPH1 взаимодействует с  транскрипционным фактором 
Е2F1 и участвует в активации экспрессии генов, 
регулирующих клеточный цикл и  репарацию 
ДНК, в том числе CHK1, RAD51, а также генов 
проапоптотических белков – p73, APAF1, каспаз
3 и 7, запускающих программу апоптоза в ответ 
на повреждение ДНК (Yang et al., 2008) (рис. 1).
МУТАЦИИ MCPH1 У  ЧЕЛОВЕКА
краниофациальные дисморфозы у  пациентов 
диагностируются достаточно редко (Hemmat et
al., 2017; Naseer et al., 2018; Caraffi et al., 2022).
Еще одна отличительная особенность многих 
пациентов с мутациями MCPH1 обнаруживается 
при цитогенетическом анализе. За редким 
исключением (Ghafouri-Fard et al., 2015), культуры клеток пациентов демонстрируют повышенное количество профазоподобных клеток 
по причине преждевременной конденсации 
хромосом (Trimborn et al., 2004). Такая особенность даже легла в  основу альтернативного 
названия первичной микроцефалии, вызванной 
мутациями MCPH1 – синдром преждевременной 
конденсации хромосом, однако широкого 
распространения он не получил.
Фенотипически большинство пациентов 
имеют схожие клинические проявления, однако
мутации в  гене у  них демонстрируют большое 
разнообразие (рис. 2). К  настоящему моменту 
описано почти три десятка уникальных мутаций, 
варьирующих как по локализации, так и  размеру. Важно отметить, что подавляющее большинство из них затрагивают N-концевую часть 
белка, где расположен N-концевой BRCT-домен (кодируется экзонами 1–4), а  также регионы связывания с  комплексом конденсина II
(кодируются экзонами 1–6, 8). Среди мутаций 
обнаружены точечные, включая небольшие 
инсерции, дупликации и  делеции, большая 
часть из которых расположены в  экзонах 2, 3, 
5 и 8. Более крупные мутации, представленные 
исключительно делециями, затрагивают как отдельные экзоны, так и более продолжительные 
участки с  несколькими экзонами. Многие из 
таких мутаций затрагивают часть межгенного 
участка, в  котором могут располагаться 
различные регуляторные цис-элементы, удаление которых может потенциально усиливать 
эффект мутации. Однако эта проблема до сих 
пор остается неизученной. Кроме того, есть 
несколько описанных клинических случаев 
тяжелого нарушения развития, вызванного 
крупными хромосомными делециями, которые 
включают сразу несколько генов, в  том числе 
MCPH1 (Glancy et al., 2009; Sheth et al., 2013; 
Marques et al., 2021). Оценить вклад делеции 
конкретного гена в синергетическом эффекте 
крупной делеции в  подобных случаях не 
представляется возможным.
Благодаря своей поразительной многофункциональности MCPH1 участвует во многих 
фундаментальных биологических процессах. 
Неудивительно, что мутации MCPH1 и нарушение его экспрессии могут приводить к  развитию заболеваний у  человека. К  настоящему 
моменту собран целый ряд работ, которые 
демонстрируют связь мутаций MCPH1 c  онкологическими заболеваниями (Rai et al., 2006; 
Brüning-Richardson et al., 2011; Giallongo et 
al., 2011; Bhattacharya et al., 2013; Zhang et 
al., 2013; Mantere et al., 2016). Появляются
свидетельства
возможной
связи
мутаций
MCPH1 с несиндромальным нарушением слуха
(Oluwole, 2024), а также с такими психическими
расстройствами, как шизофрения, биполярное
расстройство (Al Eissa et al., 2019) и аутизм (Ozgen et al., 2009).
Самой известной патологией, для которой 
связь с  MCPH1 достоверно установлена, является первичная микроцефалия (Jackson et al., 
1998, 2002). К  настоящему времени описаны 
несколько десятков клинических случаев, 
вызванных мутациями MCPH1. Большинство 
из них сопровождается умственной отсталостью 
разной степени тяжести. Удивительным в  этой 
связи является семейный случай, в  котором 
у  одного из двух сибсов с  микроцефалией, 
вызванной одной и  той же гомозиготной 
мутацией, интеллектуальное развитие не 
пострадало (Ghafouri-Fard et al., 2015). Другие 
серьезные неврологические нарушения или 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  №  4  2024

ЮНУСОВА, ШНАЙДЕР
Рис. 2. Схематичное строение гена MCPH1 и расположение мутаций, описанных у пациентов с микроцефалией. 
Экзоны обозначены черными прямоугольниками; Δ – делеции экзонов. Мутации, выделенные красным, идентифицированы в базе данных проекта DECIPHER у пациентов, имеющих признаки микроцефалии и задержки 
роста. Рисунок выполнен с  помощью сервиса BioRender (https://biorender.com).
Клиническая картина пациентов с  мутациями MCPH1 в  основном ограничивается врожденными патологиями развития головного 
мозга. Следовательно, MCPH1 играет особую 
роль в  нейрогенезе, и  для того, чтобы понять 
молекулярные механизмы, лежащие в  основе 
MCPH1-опосредованной микроцефалии, необходимо использовать модели, позволяющие 
изучать раннее развитие головного мозга, например, животные модели.
ЖИВОТНЫЕ МОДЕЛИ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ 
MCPH1ОПОСРЕДОВАННОЙ 
МИКРОЦЕФАЛИИ
I. Трансгенные мыши с  мутациями Mcph1
Первичная микроцефалия, вызванная мутациями MCPH1, имеет аутосомно-рецессивный 
тип наследования. При этом большинство описанных клинических случаев представляют собой пациентов с  гомозиготными мутациями, 
в то время как компаунд-гетерозиготные встречаются довольно редко (Naseer et al., 2018). Это 
связано с  тем, что подавляющее большинство 
пациентов рождено в  близкородственных браках (Jackson et al., 1998; Garshasbi et al., 2006; 
Ghani-Kakhki et al., 2012; Pfau et al., 2013; Ghafouri-Fard et al., 2015; Hemmat et al., 2017; Caraffi
et al., 2022). Описано несколько клинических 
случаев с  гетерозиготными мутациями MCPH1
(Perche et al., 2013; Duerinckx et al., 2017). Однако 
в этих случаях пациенты также были носителями 
клинически значимых мутаций в  других генах. 
В связи с этим было выдвинуто предположение, 
что в гетерозиготном состоянии мутации MCPH1
могут усиливать эффект мутаций в других генах.
Благодаря описанным клиническим случаям 
связь первичной микроцефалии с  мутациями 
MCPH1 не вызывает сомнений. Однако остается много открытых вопросов. Есть ли корреляция между положением мутации в  гене 
и фенотипическими особенностями пациентов? 
Какие молекулярные механизмы могут лежать 
в  основе данной патологии, учитывая многофункциональность данного белка?
В период с 2010 по 2020 г. научными группами, 
сфокусированными на изучении MCPH1, 
было получено несколько линий трансгенных 
мышей с  мутациями Mcph1. Результаты этих 
экспериментов очень интересны, а  иногда 
и  крайне неожиданны (рис. 3).
Линия Mcph1−/−. Первая мышиная модель 
с  нокаутом Mcph1 была получена путем таргетного удаления экзона 2, приводящего 
к  сдвигу рамки считывания и  образованию 
нефункционального белка (Lin et al., 2010) 
(рис. 3). Вес мутантных мышей меньше, чем 
у  мышей дикого типа (до 80%). Кроме того, 
ЦИТОЛОГИЯ  том 66  №  4  2024