Журнал высшей нервной деятельности имени И.П. Павлова, 2024, № 6

Российская академия наук
ЖУРНАЛ 
ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ
ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
имени
И.П. ПАВЛОВА
Том 74       № 6       2024       Ноябрь–Декабрь
Основан в январе 1951 г.
Выходит 6 раз в год 
ISSN: 0044-4677
Журнал издается под руководством 
Отделения физиологии РАН
Главный редактор
П.М. БАЛАБАН
Редакционная коллегия
Ю.И. АЛЕКСАНДРОВ, М.А. АЛЕКСАНДРОВА,
К.В. АНОХИН, И.В. БОНДАРЬ, Н.П. БОНДАРЬ, Н.В. ГУЛЯЕВА (зам. гл. редактора), 
В.А. ДУБЫНИН, Н.Н. ДЫГАЛО, В.Н. ИЕРУСАЛИМСКИЙ (отв. секретарь),
Г.Г. КНЯЗЕВ, Н.Г. ЛЕВИЦКАЯ, А.В. КУРГАНСКИЙ, А.В. ЛАТАНОВ,
Р.И. МАЧИНСКАЯ (зам. гл. редактора), А.Ю. МАЛЫШЕВ, 
О.В. МАРТЫНОВА, С.В. МЕДВЕДЕВ, Е.С. МИХАЙЛОВА, 
Д.А. НАПАЛКОВ, В.В. РАЕВСКИЙ,
Р.Н. ХАЗИПОВ, А.Е. ХРАМОВ
Редколлегия журнала выражает благодарность 
за помощь в рецензировании статей этого номера
К.В. АНОХИНУ, М.И. ЗАЙЧЕНКО, М.В. КИРЕЕВУ, Г.Г. КНЯЗЕВУ, 
В.М. КОВАЛЬЗОНУ, Н.Г. КОЛОСОВОЙ, О.В. МАРТЫНОВОЙ, 
И.Н. ШАРОНОВОЙ, Р.Н. ХАЗИПОВУ
Редакция
Заведующая редакцией Н.Г. ПУДОВКИНА
Адрес редакции: 117485 Москва, ул. Бутлерова, 5а, комн. 320 
тел.: 334-84-19, 789-38-52* (перевод в тональный режим) 2086 
E-mail: zhvnd@yahoo.com
Internet: http://www.jvnd.ru
© Российская академия наук, 2024
© Редколлегия «Журнала высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова» 
(составитель), 2024

СОДЕРЖАНИЕ
Том 74, Номер 6, 2024
Обзоры и теоретические статьи
Гетеросинаптическая пластичность: один термин, обозначающий разные феномены
И. В. Смирнов, А. Ю. Малышев 
643
Память и время
П. М. Балабан, А. А. Бородинова 
657
Роль деполимеризации актина в изменении тормозных влияний  
на долговременную потенциацию возбуждающих синапсов гиппокампа крыс
И. В. Кудряшова 
667
Фундаментальные исследования и практическое использование  
нейропротекторных свойств GDNF при нейродегенеративных нарушениях
Д. В. Шамадыкова, Г. В. Павлова 
687
Физиология высшей нервной (когнитивной) деятельности человека
Смещение внимания в парадигме эмоционального Струп теста у девушек  
с вегетативной дисфункцией различной выраженности
Е. С. Михайлова, А. Б. Кушнир, Н. Ю. Герасименко 
701
ФМРТ-исследование связи нейротизма с индивидуальными различиями  
в активности мозга в процессе социальных взаимодействий
Г. Г. Князев, А. Н. Савостьянов, А. В. Бочаров, А. Е. Сапрыгин 
717
Физиологические механизмы поведения животных:  
восприятие внешних стимулов, двигательная активность, обучение и память
Длительная социальная изоляция ухудшает обучение в задаче  
двустороннего активного избегания у самок крыс
Н. А. Крупина, Н. Н. Хлебникова 
727
Методика
Хроническая визуализация морфологии дендритных шипиков у трансгенных мышей  
гибридной линии 5XFAD-M, являющихся моделью болезни Альцгеймера
А. Е. Матухно, П. В. Ткачёва, В. Б. Войнов, Л. В. Лысенко, Е. В. Евсюкова,  
А. О. Тайсаева, И. Б. Безпрозванный 
742
Когнитивный тест на «неисчезаемость». Модифицированный вариант для крыс
А. Г. Королёв, П. Д. Огурцов, А. Н. Иноземцев, И. И. Полетаева 
756
Информация
Авторский указатель т. 74, 2024 г. 
761
Правила для авторов 
764
 

CONTENTS
Vol. 74, No. 6, 2024
Reviews and theoretical articles
Heterosynaptic plasticity: one name for several phenomena
I. V. Smirnov, A. Yu. Malyshev 
643
Time and memory
P. M. Balaban, A. A. Borodinova 
657
The role of action depolymerization in the changes of inhibitory control during long-term potentiation  
of excitatory transmission in the rat hippocampus
I. V. Kudryashova 
667
Fundamental research and practical application of GDNF as a neuroprotective agent  
in neurodegenerative diseases
D. V. Shamadykova, G. V. Pavlova 
687
Physiology of higher nervous (mental) activity in humans
Attentional biases in emotional Stroop test in girls with vegetative dysfunction of varying severity
E. S. Mikhailova, A. B. Kushnir, N. Yu. Gerasimenko 
701
The relationship of neuroticism to individual differences in the dynamics  
of brain activity during social interactions
G. G. Knyazev, A. N. Savostyanov, A. V. Bocharov, A. E. Saprigyn 
717
Physiology of behavior: perception, locomotion, learning and memory
Long-term social isolation impairs learning in a two-way active avoidance task in female rats
N. A. Krupina, N. N. Khlebnikova 
727
Methods
Chronic imaging of dendritic spine morphology in 5xFAD-M hybrid line mice  
of Alzheimer’s disease model
A. E. Matukhno, P. V. Tkacheva, V. B. Voinov, L. V. Lysenko, E.V. Evsyukova,  
A.O. Taisaeva, I. B. Bezprozvanny 
742
“Object permanence” test for rats. First experiments
A. G. Korolev, P. D. Ogourtsov, A. N. Inozemtsev, I. I. Poletaeva 
756
Information
Author Index to Volume 74, 2024 
761
Instruction to authors 
764
 

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ,  2024, том 74, № 6,  с.  643–656
ОБЗОРЫ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 612.822 + 577.35
ГЕТЕРОСИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ:  
ТЕРМИН, ОБОЗНАЧАЮЩИЙ РАЗНЫЕ ФЕНОМЕНЫ
© 2024 г. И. В. Смирнов, А. Ю. Малышев*
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва, Россия
*e-mail: malyshev@ihna.ru
Поступила в редакцию 25.04.2024 г.
После доработки 09.09.2024 г.
Принята к публикации 09.09.2024 г.
Считается, что синаптическая пластичность, представляющая собой долговременные изменения 
эффективности синаптической передачи в виде потенциации и депрессии, является клеточным механизмом обучения и памяти. Долговременную потенциацию и депрессию можно индуцировать в разнообразных экспериментальных условиях с помощью множества протоколов индукции. Одним из таких 
примеров является протокол, следующий правилу Хебба, когда для индукции пластичности необходима сочетанная активация пре- и постсинаптического нейрона, происходящая в узком временном окне 
друг относительно друга. Такую пластичность называют гомосинаптической, поскольку те же самые 
(гомо- – греческая приставка, обозначающая «тот же самый, идентичный») синапсы, которые принимали участие в индукции пластичности, и претерпевают долговременные изменения. Однако, как 
показывают многочисленные эксперименты, синапсы, которые были неактивны во время индукции 
пластичности, также подвергаются долговременным модификациям. Этот процесс в исследованиях 
на млекопитающих получил название гетеросинаптической пластичности (гетеро- – «иной, различный»). Однако исторически впервые термин «гетеросинаптическая пластичность» возник в исследованиях, проведенных на моллюсках, где пластическая модификация синаптической передачи вызывалась сочетанием стимуляции «слабого» и «сильного» синаптических входов. Как впоследствии было 
показано, потенциирующий эффект стимуляции «сильного» входа в этом случае связан с выбросом 
нейромодуляторов, в первую очередь серотонина. Позже данный тип пластичности также был показан 
для млекопитающих, где он получил название модулированной пластичности. В обзоре рассматриваются различные виды гетеросинаптической пластичности, клеточные и молекулярные механизмы 
их индукции и поддержания и объясняются причины существования в литературе некоторой терминологической путаницы, связанной с данным феноменом.
Ключевые слова: синаптическая пластичность, гетеросинаптическая пластичность, гомосинаптическая 
пластичность, правило Хебба, нейромодуляция, локально координированная пластичность, структурная 
пластичность, обучение, память
DOI: 10.31857/S0044467724060019
1. ГЕТЕРОСИНАПТИЧЕСКАЯ 
ФАСИЛИТАЦИЯ НА АПЛИЗИИ
В 1965 году Кендел и Тауц опубликовали пионерскую работу, в которой описали клеточный 
механизм, лежащий в основе простого ассоциативного обучения (условного рефлекса) морского 
моллюска аплизии (Kandel, Tauc, 1965a). В серии 
последовавших затем работ были детально описаны молекулярные, клеточные и поведенческие механизмы простых форм обучения на этом животном. На уровне целого животного ассоциативное 
обучение заключалось в том, что после ряда сочетаний сильного болевого стимула, нанесенного 
в область головы или хвоста, со слабым тактильным (прикосновением к сифону) сам по себе слабый тактильный стимул начинал вызывать оборонительную реакцию, чего не наблюдалось 
до сочетаний (до обучения) (Kandel, Tauc, 1965a). 
На клеточном уровне было показано, что в основе 
этого обучения лежит увеличение эффективности 
синаптической передачи (фасилитация) между механосенсорными нейронами, передающими информацию о прикосновении к сифону, и мотонейронами, опосредующими оборонительную реакцию (отдергивание хвоста или жабры) (Kandel, 
Tauc, 1965b). Как было в дальнейшем показано, 
клеточным механизмом фасилитации является 
643

СМИРНОВ, МАЛЫШЕВ 
с ситуацией с использованием первичной культуры 
нейронов коры и гиппокампа лабораторных грызунов. Именно на ко-культивируемых сенсорном 
и моторном нейронах аплизии было показано, что 
5-кратная аппликация серотонина вызывает увеличение амплитуды глутаматергического ВПСП 
между клетками, длящееся более суток (Montarolo 
et al., 1986). Отличительной особенностью данной 
системы является то, что пре- и постсинаптический 
нейрон можно зарегистрировать внутриклеточно 
при помощи острых электродов, протестировать 
связь, после чего аккуратно «выйти» из нейронов, 
поставить чашку в ламинар и на следующий день 
снова «войти» в нейроны электродами и повторить измерение. Было показано, что аппликация 
серотонина вызывает увеличение активности ПКА, 
что, в свою очередь, через МАП-киназу активирует 
КРЕБ и запускает синтез генов, обеспечивающих 
в том числе образование новых синаптических 
связей между клетками (Bartsch et al., 1998; Dash 
et al., 1990; Kaang et al., 1993; Martin et al., 1997). 
Если ассоциативная модулированная пластичность, опосредующая формирование условного 
рефлекса на аплизии, была впоследствии показана 
на позвоночных (см. далее), то модуляторная гетеросинаптическая фасилитация на аплизии, при 
которой один только нейромодулятор может вызвать долговременное изменение эффективности 
синаптической передачи, как представляется, является феноменом, свойственным только беспозвоночным животным.
Интересно, что на аплизии, как и на других животных, существует еще одна форма простейшего 
обучения – привыкание, или габитуация, которое выражается в том, что оборонительный ответ 
на тактильный стимул умеренной интенсивности 
снижается при многократном повторении такого 
стимула. В основе этой формы пластичности лежат 
чисто гомосинаптические механизмы – депрессия синаптической передачи между сенсорными 
и моторными нейронами (Kupfermann et al., 1970; 
Pinsker et al., 1970).
2. ГЕТЕРОСИНАПТИЧЕСКАЯ  
ПЛАСТИЧНОСТЬ, ИНДУЦИРОВАННАЯ  
ПОТЕНЦИАЛАМИ ДЕЙСТВИЯ  
В ПОСТСИНАПТИЧЕСКОМ НЕЙРОНЕ
выделение специализированными нейронами – 
интернейронами – нейромодуляторов (главным 
образом серотонина) одновременно с активацией 
пре- и постсинаптических нейронов. Данный эффект был назван гетеросинаптической фасилитацией 
(гетеро- – другой), поскольку другой (т.е. отличный 
от тестируемого) синапс выступает индуктором 
пластических изменений. Гетеросинаптическая 
фасилитация может быть как ассоциативной (как 
в вышеописанном примере), так и неассоциативной, и тогда на поведенческом уровне это будет 
выражаться в виде сенситизации. Сенситизация 
на аплизии заключается в том, что если сильный 
болевой стимул не сочетать со слабым тактильным, 
то это также приведет к появлению оборонительного ответа на слабый тактильный стимул, но этот 
ответ будет менее выраженным и исчезнет быстрее, 
чем в случае с сочетанной стимуляцией (Carew 
et al., 1971; Pinsker et al., 1973). В ходе последующих исследований было обнаружено, что ассоциативное обучение и, соответственно, ассоциативная 
синаптическая фасилитация по своим механизмам 
являются смешанными, сочетая в себе элементы 
гомо- и гетеросинаптической пластичности, в то 
время как неассоциативная сенситизация и лежащая в ее основе фасилитация сенсомоторной синаптической связи являются чисто гетеросинаптическим феноменом (Bailey et al., 2000). Таким 
образом, в случае сенситизации активация одних 
только модуляторных нейронов, в первую очередь 
серотониновых, обеспечивает потенциацию глутаматергической синаптической связи, в которой как 
пре-, так и постсинаптические нейроны «молчали» 
во время индукции пластичности. Данный феномен легко воспроизводится на препарате изолированной ЦНС аплизии или даже культуре нейронов, 
когда 5-кратная аппликация серотонина вызывает 
долговременное, длящееся до нескольких суток увеличение амплитуды синаптической передачи между сенсорным и моторным нейронами (Montarolo 
et al., 1986). Здесь необходимо отметить, что существует принципиальная разница между первичной 
культурой нейронов млекопитающих и моллюсков. 
В первом случае используются незрелые нейроны, 
извлеченные из эмбрионального мозга, которые 
в процессе созревания культуры устанавливают 
между собой синаптические связи в случайном порядке и зачастую формируютне свойственные нормальному мозгу связи, например аутапсы (Bekkers, 
2020). В случае культивирования нейронов моллюсков используются, как правило, идентифицированные и полностью дифференцированные нейроны из мозга взрослых, хотя и молодых особей, 
и эти нейроны устанавливают между собой только 
такие связи, которые уже существовали в ЦНС. 
Поэтому данные, полученные на культивируемых 
нейронах моллюсков, гораздо более релевантны 
тому, что происходит в целом мозге, по сравнению 
В 1973 году Блисс и Ломо отрыли феномен 
долговременной потенциации (ДВП) в гиппокампе 
(Bliss, Lømo, 1973), которая на долгие годы стала 
одной из главных экспериментальных моделей 
для изучения механизмов синаптической пластичности. Феномен ДВП заключается в долговременном увеличении амплитуды синаптических ответов после высокочастотной стимуляции волокон 
пресинаптических нейронов (Bliss, Lomo, 1973). 
ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
том 74
№ 6
2024

 
ГЕТЕРОСИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ 
645
развития гетеросинаптической ДВД даже в отсутствие синаптической активности (Christofi et al., 
1993). В этой работе авторы показали, что в условиях блокады синаптической передачи как с помощью высоких концентраций магния (25 мМ), так 
и в присутствии антагониста AMPA-рецепторов 
CNQX долговременная депрессия может быть вызвана в коллатералях Шафера поля CA1 путем индукции высокочастотных пачек потенциалов действия в постсинаптических нейронах, в том числе 
в присутствии блокатора NMDA-каналов AP-5. 
Кроме того, в этой работе также было показано, 
что индукция гетеросинаптической ДВД является 
кальций-зависимой. Таким образом, авторы предполагают, что гетеросинаптическая депрессия может вызываться независимо от гомосинаптической 
ДВП. В последующем такая индукция пластичности высокочастотными пачками потенциалов действия, вызываемых в постсинаптических нейронах, 
по аналогии с тетанизацией коллатералей Шаффера во время индукции ДВП на срезах гиппокампа, 
получила название внутриклеточной тетанизации 
(Volgushev et al., 1994). В 1994 году была опубликована работа, в которой авторы применяли внутриклеточную тетанизацию постсинаптических 
нейронов поля CA1 гиппокампа в срезах гиппокампа морской свинки и показали, что такая стимуляция приводит в основном к возникновению 
долговременной потенциации синаптических входов на этот нейрон, приходящих по коллатералям 
Шаффера (Kuhnt et al., 1994). При этом, однако, 
часть из зарегистрированных входов подвергалась 
ДВД. Существующее противоречие между описанными выше двумя работами можно объяснить 
различиями в использованных протоколах стимуляции постсинаптического нейрона. В работе 
Кристофи и соавт. всего вызывалось 6–9 пачек 
потенциалов действия с достаточно низкой частотой, около 30 Гц и длительностью 500 мс, в то время как в работе Кунта и соавторов ДВП возникала 
при индукции 10–30 пачек потенциалов действия 
с частотой 100 Гц и длительностью 200 мс. Согласно модели Лисмана направление долговременной 
синаптической пластичности определяется амплитудой и кинетикой изменения концентрации кальция в постсинаптическом нейроне (Lisman, 1989): 
кратковременное сильное повышение концентрации кальция в постсинаптическом нейроне является индуктором ДВП, в то время как более медленное низкоамплитудное повышение концентрации 
кальция индуцирует ДВД, что было продемонстрировано в одной из экспериментальных работ (Yang 
et al., 1999). Таким образом, можно предполагать, 
что более высокочастотные и короткие пачки потенциалов действия, использованные в работе 
Кунта и соавторов, вызывают более высокоамплитудные, но короткие всплески концентрации кальция, которые сами по себе являются индукторами 
Затем в 1977 году появляется работа, в которой демонстрируется, что при индукции ДВП синаптических входов, приходящих на апикальные дендриты 
пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа, 
параллельно возникает долговременная депрессия 
(ДВД) других синаптических входов, приходящих 
на базальные дендриты этих же нейронов (Lynch 
et al., 1977). И наоборот, индукция ДВП на базальных дендритах приводит к ДВД апикальных входов. 
Снижение эффективности синаптической передачи нестимулируемых входов авторы называют 
гетеросинаптической долговременной депрессией, 
поскольку в данном эксперименте модификация, 
возникшая в одних синапсах, повлияла на эффективность тестируемых (гетеро-, т.е. других) синапсов. 
При терминологической схожести гетеросинаптической потенциации на аплизии и гетеросинаптической депрессии на гиппокампе видно, что между 
этими явлениями существует принципиальная разница. В первом случае модификация тестируемого 
синапса обеспечивается нейромодуляторным влиянием серотонинергического (гетеро-, другого) синапса. В случае же гетеросинаптической депрессии 
на гиппокампе в модели Линча гетеросинаптическая депрессия (ДВД) запускается активностью 
постсинаптического нейрона (Christofi et al., 1993).
После пионерской работы Линча было опубликовано большое количество исследований, 
описывающих гетеросинаптические изменения, 
происходящие в нестимулируемых при выработке гомосинаптической ДВП синаптических 
входах нейронов (Christie et al., 1994), см. обзор 
(Chistiakova et al., 2015). Первоначальный анализ 
результатов экспериментов, где исследовались фокальные синаптические ответы на переживающих 
срезах гиппокампа, показывал, что гомо- и гетеросинаптическая пластичности являются взаимосвязанными процессами и что гомосинаптическая 
ДВП на апикальных синапсах индуцирует гетеросинаптическую ДВД на базальных дендритах. Эта 
идея основывалась на ряде работ, авторы которых 
обнаружили, что для индукции как гомосинаптической ДВП, так и гетеросинаптической ДВД требуется активация NMDA-каналов (Artola et al., 
1990; Desmond et al., 1991; Wickens, Abraham, 1991). 
Однако в работе Bradler и Barrionuevo было обнаружено, что выработка гетеросинаптической долговременной депрессии возможна и без возникновения гомосинаптической ДВП (Bradler, Barrionuevo, 
1990). Кроме того, в одной из работ было показано, 
что выработка гетеросинаптической ДВД, но не гомосинаптической ДВП, предотвращается блокадой 
потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа 
(Wickens, Abraham, 1991).
В последующих экспериментах с внутриклеточной регистрацией было обнаружено, что сама 
по себе индукция пачек потенциалов действия 
в постсинаптическом нейроне достаточна для 
ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
том 74
№ 6
2024

СМИРНОВ, МАЛЫШЕВ 
носит сбалансированный характер, то есть количество синаптических входов, претерпевающих гетеросинаптическую ДВП после внутриклеточной 
тетанизации, примерно равно количеству входов, претерпевающих ДВД (Chistiakova et al., 2014). 
Более того, даже протоколы сочетанной стимуляции, обычно используемые для индукции ДВП, 
зачастую вызывают развитие ДВД, то есть можно 
говорить, что направление долговременной синаптической пластичности, кроме используемых экспериментальных моделей, также зависит от какихто иных факторов, например предыстории данного 
синапса.
При проведении экспериментов с использованием модели внутриклеточной тетанизации было 
обнаружено, что направление изменения синаптического ответа после тетанизации положительно 
коррелирует с изначальным значением коэффициента парной стимуляции (Paired-pulse ratio; PPR), 
который вычисляется как отношение амплитуды 
второго синаптического ответа к амплитуде первого 
при парной стимуляции с небольшим интервалом 
(например, 50 мс) (Lee et al., 2012; Volgushev et al., 
1999). В данных работах показано, что внутриклеточная тетанизация может вызывать как гетеросинаптическую ДВП, так и гетеросинаптическую 
ДВД, в зависимости от изначального PPR исследуемых синапсов. Принято считать, что PPR является характеристикой пресинаптических волокон 
(Xu-Friedman, Regehr, 2004). В прямых измерениях 
было показано, что этот параметр отражает вероятность выброса медиатора в различных синапсах 
(Dobrunz, Stevens, 1997). Тем не менее этот параметр также зависит и от постсинаптической части 
синапса и регулируется через кальциевые каналы 
L-типа и NMDA-рецепторы и не всегда изменяется при изменении вероятности выброса медиатора 
(Akopian, Walsh, 2002; Manita et al., 2007; Watanabe 
et al., 2005). Однако поскольку в экспериментах 
с внутриклеточной тетанизацией исследуется гомогенная популяция нейронов, находящихся в одинаковых условиях, можно предполагать, что в этой 
ситуации, в первом приближении, PPR является 
характеристикой именно вероятности выброса медиатора из пресинаптических волокон. Таким образом, в экспериментах с внутриклеточной тетанизацией чисто постсинаптическое воздействие вызывает изменения, которые зависят от состояния 
пресинапса. Возникает важный для понимания 
механизмов гетеросинаптической пластичности 
вопрос: как тетанизируемый постсинаптический 
нейрон «узнает», какой PPR имеет данный синапс, и должен ли он подвергнуться гетеросинаптической ДВП или ДВД после тетанизации? В одной из работ на срезах зрительной коры крыс было 
показано, что блокада NMDA-рецепторов с помощью AP-5 приводит к исчезновению гетеросинаптической ДВД, но не гетеросинаптической ДВП, 
ДВП, в то время как более длинные низкочастотные 
пачки потенциалов действия в работе Кристофи 
и соавт. вызывают медленное низкоамплитудное 
повышение внутриклеточной концентрации ионов 
кальция и таким образом индуцируют ДВД.
Из сказанного выше можно предположить, что 
в основе феномена гетеросинаптической пластичности, впервые описанного Линчем, лежит обратное 
проведение пачек потенциалов действия, которые 
индуцируют вход ионов кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, и в зависимости от частоты и количества потенциалов действия в пачке в синаптических входах на данный 
нейрон может возникать как гетеросинаптическая 
ДВП, так и гетеросинаптическая ДВД.
В дальнейшем было показано, что протокол 
внутриклеточной тетанизации вызывает синаптические перестройки не только в нейронах гиппокампа, но и в клетках различных отделов неокортекса. Достаточно подробно эта модель изучалась 
на срезах зрительной коры грызунов (Chasse et al., 
2021; Chistiakova et al., 1999, 2019; Simonova et al., 
2019; Volgushev et al., 1994). В этих работах было 
показано, что внутриклеточная тетанизация способна вызвать как ДВП, так и ДВД исследуемых 
синаптических входов. Кроме зрительной коры 
данный вид пластичности был обнаружен также 
в слуховой коре ( Lee et al., 2012) и таламусе (Sieber 
et al., 2013). Кроме того, также было показано, что 
внутриклеточная тетанизация вызывает долговременные синаптические перестройки глутаматергических входов на тормозные интернейроны 
неокортекса (Chistiakova et al., 2019). Интересно, 
что схожий вид пластичности был также описан 
в нейронах виноградной улитки. Так, было показано, что внутриклеточная тетанизация командного 
нейрона оборонительного поведения виноградной 
улитки приводит к долговременному увеличению 
амплитуды ВПСП, вызванных стимуляцией афферентного нерва (Bravarenko et al., 1995). Интересно, 
что данная потенциация была серотонин-зависимой, 
однако, по всей видимости, непосредственно в момент выработки пластичности выброс серотонина 
не происходил, а требовалось лишь его присутствие 
в мозге на некотором уровне, который достигался 
лишь в определенные сезоны года (Malyshev et al., 
1997).
Таким образом, внутриклеточная тетанизация 
постсинаптических нейронов является валидной 
моделью для изучения механизмов гетеросинаптической пластичности не только в гиппокампе, 
но и в других отделах мозга.
Выше было описано, что применение протокола внутриклеточной тетанизации может приводить 
к появлению как гетеросинаптической ДВП, так 
и гетеросинаптической ДВД. При более детальном 
исследовании этой экспериментальной модели 
было обнаружено, что данный вид пластичности 
ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
том 74
№ 6
2024

 
ГЕТЕРОСИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ 
647
после внутриклеточной тетанизации (Chistiakova 
et al., 1999). В ряде работ было показано, что частота миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов, а также фоновая концентрация 
глутамата в синапсе зависитят от вероятности выброса медиатора пресинаптическим окончанием 
(Prange, Murphy, 1999). Поскольку синаптические 
входы с низким PPR (склонные к гетеросинаптической ДВД) имеют более высокую вероятность 
выброса медиатора, то можно полагать, что одним 
из механизмов, обеспечивающим выбор между гетеросинаптической ДВП и гетеросинаптической 
ДВД, является фоновая концентрация глутамата в синаптической щели, которая выше у входов 
с более высокой вероятностью выброса медиатора. Этот результат также косвенно подтверждает, 
что в описанных экспериментах, в которых исследовался эффект блокатора NMDA-рецепторов 
на пластичность, вызванную внутриклеточной тетанизацией, значение PPR действительно отражает 
вероятность выброса медиатора из пресинаптического окончания. Таким образом, для возникновения гетеросинаптической ДВД важен не просто сам 
факт увеличения внутриклеточной концентрации 
ионов кальция, но и путь, через который этот кальций поступает внутрь нейронов. Для развития этого 
типа гетеросинаптической пластичности в дополнение ко входу кальция через каналы L-типа, по всей 
видимости, необходим также вход кальция через 
NMDA-каналы.
Внутриклеточная тетанизация пирамидных 
нейронов неокортекса вызывает сбалансированные изменения в синаптических входах: примерно 
в трети входов развивается ДВП, в другой трети – 
ДВД, и оставшуюся треть представляют непластичные синапсы. Тем не менее существует ряд работ, 
где показано, что внутриклеточная тетанизация 
может приводить и к несбалансированным изменениям. Во-первых, было показано, что в новообразованных нейронах гиппокампа внутриклеточная тетанизация в основном приводит к ДВП 
тормозных входов на апикальные дендриты этих 
клеток (Simonova et al., 2022). С другой стороны, 
было показано, что внутриклеточная тетанизация приводит к возникновению ДВП ГАМКергических входов на пирамиды 5 слоя боченковой 
коры (barrel cortex) от парвальбумин-положительных (PV), но не соматостатин-содержащих 
(SST) нейронов (Lourenço et al., 2014). Поскольку основная часть синаптических входов от PVинтернейронов располагаются перисоматически, 
а от SST-нейронов приходят на дистальную часть 
апикального дендрита, авторы предполагают, что 
использованные в этих экспериментах пачки потенциалов действия не вызывают в дистальных дендритах подъема уровня кальция, достаточного для 
индукции гетеросинаптической ДВП. Схожая ситуация наблюдалась также в таламокортикальных 
нейронах, в которых внутриклеточная тетанизация приводила к развитию ДВП тормозных входов 
(Sieber et al., 2013).
При исследовании связи изначального PPR 
с направлением развития гетеросинаптической 
пластичности было продемонстрировано, что 
как блокада NO-синтазы (используя блокаторы 
L-NAME, NOArg), так и добавление скавенджеров 
NO (PTIO, Hb) в экстраклеточный раствор приводят к тому, что направление гетеросинаптической 
пластичности перестает зависеть от изначального 
PPR (Volgushev et al., 2000). Тем не менее в этой 
работе было также показано, что внутриклеточная тетанизация даже в присутствии блокаторов 
NO индуцирует гетеросинаптические ДВП и ДВД, 
хотя в некоторых работах показано, что блокада 
синтеза NO приводит к нарушению выработки гомосинаптической ДВП на срезах гиппокампа в некоторых моделях (Nicolarakis et al., 1994), а также к нарушению долговременной фазы ДВП (Lu 
et al., 1999).
Считается, что монооксид азота играет важную 
роль в ретроградной регуляции пресинаптических 
окончаний во время выработки синаптической 
пластичности (Hardingham et al., 2013). Внутриклеточная тетанизация, как показано во многих работах, вызывает изменения как в пре-, так и постсинапсе. В работе Волгушева и соавторов 2000 года 
(Volgushev et al., 2000) было показано, что внутриклеточная тетанизация приводит к изменению PPR 
и обратного коэффициента вариации постсинаптических ответов исследуемых синапсов, параметров, 
отражающих работу пресинапса. При этом блокада 
NO никак не влияла на данные параметры. Таким 
образом, можно предполагать, что кроме оксида 
азота должны существовать иные механизмы обратного сигналинга, модулирующие работу пресинаптических окончаний при индукции данного типа 
гетеросинаптической пластичности. К сожалению, 
другие каскады, которые могут быть задействованы 
в этом процессе, остаются неизученными.
Кроме участия NO в регуляции этого вида гетеросинаптической пластичности было также показано, что важную роль играет пуринергическая 
передача, опосредованная A1-аденозиновыми рецепторами. В работе 2021 года на мышах, нокаутированных по гену этого рецептора, было показано, 
что внутриклеточная тетанизация нейронов первичной зрительной коры приводила в основном 
к депрессии синаптических входов (напомним, 
у нормальных мышей внутриклеточная тетанизация вызывает как ДВП, так и ДВД), в то время 
как гомосинаптическая пластичность, индуцированная протоколом сочетанной стимуляции, 
не была нарушена (Chasse et al., 2021). Кроме того, 
было показано, что у нокаутных животных не наблюдается явных нарушений в поведенческих тестах на ротороиде и в «открытом поле». Однако 
ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
том 74
№ 6
2024

СМИРНОВ, МАЛЫШЕВ 
с использованием двухфотонной микроскопии, 
было показано, что размеры и форма отдельных 
шипиков нейронов неокортекса могут претерпевать 
значительные изменения с течением времени, особенно после длительных периодов активности соответствующих отделов мозга, а также во время сна 
(De Vivo et al., 2017; Maret et al., 2011; Runge et al., 
2020). Кроме того, в других работах было показано, 
что в нейронах гиппокампа также происходят активные перестройки групп шипиков во время поведенческого опыта и сна (Nebeling et al., 2023; Pfeiffer 
et al., 2018). Постоянно меняющиеся шипики нейрона могут свидетельствовать о происходящих перестройках синаптических связей, развивающихся 
в том числе по механизмам гетеросинаптической 
пластичности вследствие спонтанной высокочастотной активности нейронов.
Кроме участия в переобучении, в теоретических работах на модельных нейронах было показано, что гетеросинаптическая пластичность обеспечивает стабильную работу нейронных сетей. Так, 
нейронная сеть, построенная на правилах только 
хеббовской синаптической пластичности, с течением времени будет переходить в насыщенное состояние, когда все синаптические веса будут иметь 
одинаковую максимальную или минимальную 
величину (Chen et al., 2013). Однако добавление 
в математическую модель правил гетеросинаптической пластичности, основанных на корреляции 
PPR с изменением синаптических весов, позволяет 
стабилизировать эту модельную нейронную сеть.
В недавней работе на пирамидных нейронах 
первичной зрительной коры мыши было показано, что оптогенетическая тетанизация этих клеток 
высокочастотными пачками потенциалов действия 
приводит к долговременным изменениям свойств 
зрительных ответов. Было обнаружено, что тетанизация вызывает снижение дирекциональной 
селективности нейронов, при этом ширина ориентационной настройки увеличивается. Авторы 
предполагают, что гетеросинаптическая пластичность здесь может играть важную гомеостатическую роль в работе нейронных сетей и поддерживать настройку нейрональных ответов в диапазоне, оптимизированном для наиболее эффективного 
популяционного кодирования максимально большого количества зрительных признаков (Smirnov 
et al., 2024).
3. ЛОКАЛЬНО КООРДИНИРОВАННАЯ  
ПЛАСТИЧНОСТЬ («ПЛАСТИЧНОСТЬ  
МЕКСИКАНСКОЙ ШЛЯПЫ»)
Кроме описанных выше видов гетеросинаптической пластичности существует еще один тип, 
получивший название «пластичность мексиканской шляпы». Данный термин был впервые введен 
нокаутные мыши теряли способность к повторному обучению в некоторых поведенческих тестах. 
В этих экспериментах животных сначала учили 
выбирать зрительный стимул, вознаграждаемый 
пищевым подкреплением. В этой первой серии 
экспериментов нокаутные животные не отличались от мышей контрольной группы. Во второй серии экспериментов этих же мышей переучивали, 
подкрепляя новый зрительный стимул. В результате мыши, у которых был нокаутирован ген аденозинового рецептора, испытывали затруднения 
в серии экспериментов с переучиванием. Можно предполагать, что данный вид гетеросинаптической пластичности необходим в тех процессах 
обучения и памяти, где требуется модификация 
предыдущего опыта. Однако клеточные и молекулярные механизмы влияния аденозина на этот 
вид пластичности остаются неясными. Интересно, что модельные эксперименты также указывают на то, что нарушение гетеросинаптической 
пластичности при сохранении гомосинаптической 
в нейронных сетях приведут к дефициту именно 
в задачах с переучиванием, при сохранении способности к первоначальному обучению (Volgushev 
et al., 2016).
При использовании модели внутриклеточной 
тетанизации возникает вопрос: а наблюдается 
ли подобный паттерн активности единичных нейронов головного мозга in vivo? В действительности 
при исследовании активности нейронов гиппокампа животных как под наркозом, так и в состоянии бодрствования было показано, что единичные 
нейроны полей CA1 и CA3 способны генерировать 
спонтанные пачки ПД, схожие по паттерну с используемыми в экспериментах с внутриклеточной 
тетанизацией (Bittner et al., 2015; Kowalski et al., 
2016; Núñez et al., 1987). Нейроны неокортекса также могут демонстрировать схожую пачечную активность во время медленноволнового сна (Steriade 
et al., 2001; Timofeev et al., 2001). Однако здесь 
стоит отметить, что большая часть работ, посвященных регистрации активности единичных нейронов неокортекса во время различных состояний 
мозга, были выполнены не на грызунах (Timofeev, 
Chauvette, 2019). Тем не менее можно предполагать, что внутриклеточная тетанизация является 
достаточно физиологичной моделью для изучения 
гетеросинаптической пластичности в срезах мозга. 
Из этого следует, что высокочастотная спонтанная 
пачечная активность единичных нейронов должна 
приводить к постоянным перестройкам синаптических связей нейронов in vivo, развивающимся 
по механизмам гетеросинаптической пластичности. Одним из морфологических коррелятов синаптических перестроек пирамидных нейронов 
является физический размер их шипиков, которые 
являются местами образования синаптических 
связей. В достаточно большом количестве работ, 
ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
том 74
№ 6
2024

 
ГЕТЕРОСИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ 
649
в работе (Mapelli, D’Angelo, 2007), в которой исследовалась гомосинаптическая долговременная 
пластичность синапсов, образованных мшистыми 
волокнами на гранулярных клетках мозжечка. Авторы проводили регистрацию активности гранулярных клеток микроэлектродной матрицей на срезах 
мозжечка. Оказалось, что тета-берст-стимуляция 
мшистых волокон приводит к тому, что потенциация, возникающая в одном месте гранулярного 
слоя, сопровождается депрессией ответа в соседних 
местах. Если изобразить профиль такой пластичности, то в центре будет возвышение (потенциация), 
а по бокам – понижение (депрессия), что напоминает профиль типичной мексиканской шляпы 
сомбреро. Применительно к гетеросинаптической 
пластичности впервые этот феномен был описан 
при исследовании синаптических входов в зубчатую фасцию гиппокампа из энторинальной коры 
in vivo. Так как проекции из латеральной и медиальной энторинальной коры образуют пространственно разделенные синаптические входы 
на апикальные дендриты пирамидных нейронов 
зубчатой фасции, авторам удалось исследовать 
влияние индукции ДВП на независимые синаптические входы, приходящие на соседние участки 
дендрита регистрируемых нейронов (White et al., 
1990). Авторы этой работы показали, что индукция 
ДВП синаптических входов из одного полушария 
может вызывать ДВД других входов, приходящих 
на соседний участок того же дендрита.
В 2003 году Ройер и Паре, используя матрицу 
стимулирующих электродов, расположенную в базолатеральной миндалине, и регистрируя ответы 
от вставочных ГАМКергических нейронов миндалины, показали, что выработка LTP или LTD 
одного из входов приводит к противоположным 
пластическим изменениям во входах, стимулируемых соседними электродами матрицы. Наблюдаемые гетеросинаптические пластические изменения 
зависели от кальций-индуцированного высвобождения кальция из внутриклеточных депо (Royer, 
Paré, 2003).
Наиболее важным отличием данного вида гетеросинаптической пластичности от модели Линча 
является механизм ее возникновения, обеспечивающий локальность таких гетеросинаптических 
перестроек. В ранних работах было показано, 
что синаптическая пластичность «мексиканской 
шляпы» зависит от активации рецепторов, обеспечивающих кальций-зависимый выход кальция 
из эндоплазматического ретикулума, а также инозитолтрифосфатного рецептора InsP3 (Nishiyama 
et al., 2000), но не зависит от активации кальциевых каналов L-типа (Scanziani et al., 1996).
Поскольку данный вид синаптической пластичности развивается на очень коротких расстояниях 
(менее 100 мкм), классические электрофизиологические методы зачастую не обеспечивают достаточной 
разрешающей способности для изучения механизмов данного феномена. В связи с этим в достаточно большом количестве работ, посвященных 
изучению механизмов данного вида гетеросинаптической пластичности, используются различные 
оптические методы стимуляции и регистрации 
(El-Boustani et al., 2018; Harvey, Svoboda, 2007; 
Kleindienst et al., 2011; Letellier et al., 2019; Oh et 
al., 2015; Tong et al., 2021).
Поскольку пластичность «мексиканской шляпы» затрагивает изменения отдельных синаптических входов на локальных участках дендритов, часто для ее оценки используются морфологические 
корреляты синаптической пластичности в виде 
структурных изменений шипикового аппарата. 
В ряде работ было показано, что после индукции 
ДВП происходит увеличение объема шипиков, 
принимающих участие в формировании синаптического ответа, подвергшегося потенциации 
(Matsuzaki et al., 2004; O’Donnel et al., 2011; Yang 
et al., 2008). Однако следует учитывать, что далеко 
не всегда долговременная синаптическая пластичность сопровождается морфологическими изменениями шипикового аппарата (Thomazeau et al., 
2021). Кроме того, при изучении структурной 
пластичности часто используются экспериментальные модели, в которых стимуляция постсинаптического нейрона осуществляется за счет фотовысвобождения связанного глутамата (анкейджинга), 
при этом возможные функциональные изменения 
пресинаптических волокон ускользают от анализа 
(Magó et al., 2020; Oh et al., 2015; Yang et al., 2008).
Если рассматривать механизмы структурной 
пластичности, то основные происходящие при ней 
изменения связаны с перестройкой цитоскелета 
шипикового аппарата (Runge et al., 2020). В данном обзоре для нас представляют интерес не механизмы морфологических изменений в шипиках 
постсинаптических нейронов сами по себе, а те 
сигнальные каскады и молекулы, которые обеспечивают локальную координацию гомо- и гетеросинаптической пластичности. Во-первых, гетеросинаптическая пластичность по типу «мексиканской 
шляпы», в отличие от пластичности «линчского» 
типа, запускается высвобождением кальция из эндоплазматического ретикулума из кальций-управляемых кальциевых каналов (Nishiyama et al., 
2000). Во-вторых, в качестве сигнальных молекул, 
обеспечивающих локальную координацию синаптической пластичности, здесь выступают белки, 
способные локально диффундировать вдоль дендрита в соседние шипики. Одной из таких молекул 
является продукт немедленного раннего гена Arc, 
мРНК которого локально транслируется в шипиках, 
подвергающихся гомосинаптической потенциации, после чего белковый продукт диффундирует вдоль дендрита в соседние шипики, связывается с неактивной формой CaMKIIβ и запускает 
ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
том 74
№ 6
2024