Генетика, 2024, № 10

Российская академия наук
ГЕНЕТИКА
Том 60     № 10     2024     Октябрь
Основан в апреле 1965 r.
ISSN: 0016-6758
Ежемесячный журнал
Журнал издается под руководством 
Отделения биологических наук РАН
Главный редактор
Н.К. Янковский
Редакционная коллегия:
А.П. Рысков (зам. главного редактора), С.К. Абилев (зам. главного редактора),
С.А. Брускин (ответственный секретарь), А.М. Боронин, А.В. Васильев, 
В.А. Гвоздев, Е.К. Гинтер, Т.А. Ежова, И.А. Захаров-Гезехус, С.Г. Инге-Вечтомов, 
Н.А. Колчанов, А.М. Кудрявцев, Л.А. Лутова, А.С. Миронов, Н.С. Мюге,
Д.В. Политов, В.П. Пузырев, А.Ю. Ржецкий (США), Н.Б. Рубцов, 
М.В. Холодова, Э.К. Хуснутдинова
Редакционный совет:
В.Г. Дебабов, А.В. Кильчевский (Беларусь), С.В. Костров, 
К. Крутовский (Германия), С.А. Лимборская, И.А. Тихонович, 
Д. Уотсон (США), С.В. Шестаков, В. К. Шумный
Зав. редакцией Е.В. Тихомирова
Адрес редакции: 119991, ГСП-1, Москва ул. Губкина, д. 3, 
тел.: 8-499-135-50-45
e-mail: genetika@vigg.ru
Сайт журнала: http://www.vigg.ru/genetika/
Москва
ФГБУ «Издательство «Наука»
	
© Российская академия наук, 2024
© Редколлегия журнала «Генетика»
    (составитель), 2024

СОДЕРЖАНИЕ
Том 60, номер 10, 2024
Обзорные и теоретические статьи
Эпигенетические механизмы влияния физической активности на развитие атеросклероза
Р. Н. Мустафин, Э. К. Хуснутдинова	
3
Мейотический драйв: внутригеномные конкуренция и отбор
И. А. Захаров	
22
Генетика растений
Полногеномная идентификация и характеристика генов, кодирующих транспортеры сахаров  
у березы повислой
М. А. Корженевский, Ю. Л. Мощенская, Т. В. Тарелкина, Н. А. Галибина	
31
Cравнительный анализ мутаций генов гиногенеза кукурузы
Е. М. Моисеева, В. В. Фадеев, Ю. В. Фадеева, С.И. Мазилов, М. И. Чумаков	
47
Гены цистеин-богатых пептидов пырея Thinopyrum elongatum
М. П. Слезина, Е. А. Истомина, А. Н. Шиян, Т. И. Одинцова	
56
Генетика животных
Особенности филогеографической структуры и популяционно-генетического полиморфизма  
D. cristata Sars и D. longiremis Sars (Anomopoda: Daphniidae) в Северной Евразии
Е. И. Зуйкова, Л. П. Слепцова, Л. В. Андреева, Я. А. Кучко, Н. А. Бочкарев, Е. С. Захаров	
71
Генетика человека
Неравномерность притока специфичных для европейцев аллелей генов SLC45A2, SLC24A5, TYRP1, 
DRD2, EDAR и OCA2 в генофонд коряков
Б. А. Малярчук, А. Н. Литвинов	
83
Динамика популяционной структуры населения юга Центральной России за 130-летний период. 
Возраст вступления в брак
К. Н. Сергеева, Ю. И. Гончарова, А. С. Невинных, И. В. Батлуцкая, С. Н. Сокорев, И. Н. Сорокина	
90
Гиперметилирование генов длинных некодирующих РНК GAS5, HOTAIR, HOTAIRM1  
и SSTR5-AS1 как фактор развития и прогрессии метастатического рака молочной железы
Е. А. Филиппова, С. С. Лукина, В. И. Логинов, А. М. Бурдённый, И. В. Пронина,  
Н. А. Аржанухина, Т. П. Казубская, Э. А. Брага	
103

Краткие сообщения
Тетрациклиновая индукция природной лекарственной устойчивости  
к бедаквилину у Mycobacterium smegmatis mc2 155
А. А. Ватлин, Д. А. Цыбизов, В. С. Летвинова, В. Н. Даниленко	
111
Тестирование микросателлитных локусов крыжовника на черной и красной смородине
А. В. Пикунова, А. А. Павленко, М. А. Должикова, О. Д. Голяева, С. Д. Князев	
117
Ген shaggy, кодирующий протеинкиназу GSK3, контролирует зависимое от пола влияние  
отдельных кластеров дофаминергических нейронов D. melanogaster на продолжительность жизни
Н. В. Рощина, Е. Р. Веселкина, М. В. Тростников, Е. Г. Пасюкова	
122
Геном Staphylococcus epidermidis из казеозного некроза туберкулемы
В. В. Синьков, Е. А. Орлова, О. Б. Огарков, А. Е. Суздальницкий, И. Г. Кондратов,  
Н. Л. Белькова, Л. В. Рычкова, Л. И. Колесникова	
129

ГЕНЕТИКА,  2024, том 60, № 10,  с.  3–21
ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 616.13-004.6
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ 
АКТИВНОСТИ НА РАЗВИТИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА
© 2024 г. Р. Н. Мустафин1, *, Э. К. Хуснутдинова2
1Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, 450008 Россия 
2Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального 
исследовательского центра Российской академии наук, Уфа, 450054 Россия 
*e-mail: ruji79@mail.ru
Поступила в редакцию 02.04.2024 г.
После доработки 03.05.2024 г.
Принята к публикации 08.05.2024 г.
Данная работа является аналитическим обзором, посвященным поиску драйверных механизмов 
эпигенетических изменений в патогенезе атеросклероза. Заболевание поражает сердечно-сосудистую систему у взрослого населения, главным образом пожилого и старческого возраста. 
Атеросклероз сопровождается прогрессирующим отложением в интиме сосудов холестерина 
и липопротеинов с воспалением, сужением просвета и нарушением кровоснабжения тканей и 
органов. При этом меняется экспрессия генов CACNA1C, GABBR2, TCF7L2, DCK, NRP1, PBX1, 
FANCC, CCDC88C, TCF12, ABLIM1. Профилактикой атеросклероза является физическая нагрузка, механизмы реализации которой до конца не изучены. На экспериментальных моделях показано, что регулярные тренировки оказывают не только протективное действие на развитие 
атеросклероза, но также ингибируют прогрессирование уже развившейся болезни с уменьшением стеноза сосудов, повышением концентрации в бляшках коллагена и эластина, матриксных 
металлопротеиназ. Полученные результаты были подтверждены клиническими исследованиями. 
Целью настоящего обзора было систематизировать накопленные данные о причинах эпигенетических изменений, в том числе под влиянием регулярных тренировок, вызывающих изменение 
экспрессии специфических микроРНК при атеросклерозе. Выявлено, что физические упражнения у Apo-/- мышей повышают экспрессию miR-126 и miR-146a (ингибирующих гены TLR4 и 
TRAF), miR-20a (воздействующая на PTEN), miR-492 (подавляющая мРНК гена RETN). Клинические исследования показали увеличение уровней miR-146a, miR-126, miR-142-5p, miR-424-5p 
и снижение транскрипции miR-15a-5p, miR-93-5p, miR-451 под влиянием аэробных тренировок. 
Сделано предположение, что драйверами эпигенетических изменений при атеросклерозе являются патологически активированные при старении транспозоны, транскрипция которых может 
меняться под влиянием физических тренировок, что сопровождается нарушением экспрессии 
произошедших от транспозонов длинных некодирующих РНК и микроРНК. Анализ литературных данных позволил выявить 36 таких микроРНК, для 25 из которых показано идентичное 
изменение уровней при старении и атеросклерозе. 
Ключевые слова: атеросклероз, аэробные тренировки, воспаление, микроРНК, ретроэлементы, старение, транспозоны, физические упражнения.
DOI: 10.31857/S0016675824100014 EDN: WGFNMR
Атеросклероз (АС) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием в 
мире, поражающим сосуды сердца, головного мозга и периферических артерий [1]. Частота встречаемости болезни значительно увеличивается с возрастом [2] в связи с воспалением стенок сосудов 
при старении [3–5]. Развитие АС характеризуется 
отложением в стенках артерий холестерина и липопротеинов с образованием бляшек, которые 
постепенно сужают просвет сосудов и нарушают 
кровоснабжение тканей и органов. На развитие болезни влияют как средовые факторы (неправильное питание, лишний вес, курение, прием алкоголя, гиподинамия), так и генетическая 
предрасположенность [1]. Согласно результатам 
метаанализов, АС достоверно ассоциирован с аллельными вариантами генов интерлейкина IL-10 
(–1082G>A), бета-хемокинов CCR5 (rs333), циклооксигеназы COX2 (–765G>C), FLAP (–336G>A), 
липооксигеназы 5-LO (–1078G>A), маренострина 
3

МУСТАФИН, ХУСНУТДИНОВА
MEFV (694M>V), Толл-подобных рецепторов TLR4 (+896A>G) [6]. Для АС определенных локализаций метаанализы показали ассоциацию полиморфизмов специфических генов при АС периферических артерий (CYP2B6, SYTL3 и TCF7L2) [7], при 
АС артерий головного мозга (GP1BA, F11, LAMC2, 
VCAM1, PROC, KLKB1) [8], при АС коронарных 
артерий (варианты 57 различных полиморфизмов, 
расположенных главным образом в межгенных и 
интронных областях, а также в генах BCAS3, KSR2, 
NOA1, NOS3, SMAD3, SWAP70) [9]. 
Развитие АС сопровождается изменением экспрессии генов в тканях пораженных сосудов, что 
обусловлено влиянием эпигенетических факторов, к которым относятся метилирование ДНК, 
модификации гистонов и РНК-интерференция с 
помощью микроРНК и длинных некодирующих 
РНК (нкРНК) [10]. Это сопровождается изменением участвующих в патогенезе АС фенотипов клеток, в том числе эндотелиоцитов (ЭЦ) [4, 11, 12], 
гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) [13, 14] 
и клеток иммунной системы [15], а также нарушением метаболизма липидов и воспаления [16] (рис. 
1). Проведенное в 2022 г. сравнительное исследование роли эпигенетических факторов в развитии АС 
показало 47 активированных (гипометилированных) и 90 инактивированных (гиперметилированных) генов при АС, а также 10 ключевых генов АС 
(CACNA1C, GABBR2, TCF7L2, DCK, NRP1, PBX1, 
FANCC, CCDC88C, TCF12, ABLIM1), дифференциально экспрессируемых под влиянием микроРНК 
и патологического метилирования [17]. Метилирование ДНК осуществляют ферменты ДНК-метилтрансферазы DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, 
деметилирование – Тet-метилцитозиндиоксигеназы TET1, TET2, TET3, ацетилирование гистонов – ацетилтрансферазы [10]. Нарушения экспрессии микроРНК описаны как патогенетические 
факторы развивающегося при старении АС [4, 5], 
поскольку они изменяют метилирование ДНК по 
механизмам РНК-направленного ДНК-метилирования, влияя на транскрипцию специфических генов. В данных механизмах микроРНК играют роль 
ÄÍÊìåòèëòðàíñôåðàçû
Âíåøíåñðåäîâûå 
ôàêòîðû
Ãëàäêîìûøå÷íûå 
êëåòêè ñîñóäîâ
Àöåòèëòðàíñôåðàçû 
ãèñòîíîâ
Äåàöåòèëàçû 
ãèñòîíîâ
Ãèä äëÿ âîçäåéñòâèÿ
Àíîìàëüíàÿ 
ïðîëèôåðàöèÿ è 
ìèãðàöèÿ
Ýíäîòåëèîöèòû
Ìàêðîôàãîïîäîáíûå 
êëåòêè
ÌèêðîÐÍÊ
Âíåøíåñðåäîâûå 
ôàêòîðû
Ïåíèñòûå êëåòêè
Âîñïàëåíèå 
ñòåíîê ñîñóäîâ
Ñòàðåíèå è 
àïîïòîç
Ñíèæåíèå 
ëèçîñîìàëüíîé 
àêòèâíîñòè
Èçìåíåíèå 
îòòîêà 
õîëåñòåðèíà
Ìàêðîôàãè
Âîñïàëåíèå 
ñòåíîê ñîñóäîâ
Èçìåíåíèå ýêñïðåññèè 
ñïåöèôè÷åñêèõ  ãåíîâ
Âíåøíåñðåäîâûå 
ôàêòîðû
Âíåøíåñðåäîâûå 
ôàêòîðû
Äåàöåòèëàçû 
ãèñòîíîâ
Ìåòèëòðàíñôåðàçû 
ãèñòîíîâ
Рис. 1. Схема роли микроРНК в механизмах развития атеросклероза.
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 10
2024

	
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
5
Аномальная пролиферация и миграция ГМКС 
вовлечены в формирование неоинтимы, способствуя рестенозу [14] и образованию бляшек при 
АС. При этом ГМКС могут переходить к менее 
дифференцированным формам, в которых отсутствуют маркеры ГМКС, в том числе в макрофагоподобные клетки, способствующие прогрессированию АС и воспалению [13]. Влиянием на ГМКС 
в патогенезе АС охарактеризованы miR-1 (мишенями являются мРНК генов KLF4, PIM1), miR-10a 
(влияет на мРНК HDAC4), miR-126 (ингибирует 
мРНК генов BCL2, IRS1, FOXO3), miR-22 (влияет 
на гены MECP2, HDAC4, EVI1), miR-143 и miR-145 
(воздействуют на гены ACE, ELK1, KLF4/5), miR-21 
(мишени – мРНК генов DOCK, PDCD4), miR-26a, 
miR-34a, miR-130a, miR-221 [15]. Среди циркулирующих микроРНК наиболее специфичными для 
АС являются miR-17, miR-17-5p, miR-29b, miR-30, 
miR-92a, miR-126, miR-143, miR-145, miR-146a, 
miR-212, miR-218, miR-221, miR-222 и miR-361-5p, 
которые были предложены в качестве биомаркеров 
для диагностики болезни [21]. 
Следует отметить, что причинами нарушений 
экспрессии микроРНК при АС может служить 
активация мобильных генетических элементов 
(МГЭ) с возрастом [22], способствующих воспалительным процессам в организме человека при старении [3–5]. Это обусловлено возникновением от 
МГЭ в эволюции множества некодирующих РНК 
(нкРНК), в том числе микроРНК. Еще в 2016 г. 
была опубликована база данных MDTE DB (miRNAs derived from transposable elements database) о 
происхождении 661 специфической микроРНК 
от МГЭ [23]. К МГЭ относятся ретроэлементы 
(РЭ) HERV (Human Endogenous Retroviruses) [24] 
и LINE-1 (Long Interspersed Nuclear Elements-1), 
транспозиция которых происходит по механизму “копирования и вставки”, и ДНК-транспозоны, перемещающиеся путем “вырезания и вставки”[25]. В связи с наличием комплементарных последовательностей микроРНК с МГЭ активация 
последних при старении и под воздействием средовых факторов может отразиться на экспрессии микроРНК. Кроме того, обнаружение многочисленных полиморфизмов, расположенных в межгенных 
областях и интронах [9], ассоциированных с АС, 
также свидетельствует о влиянии МГЭ на патогенез болезни, поскольку многие МГЭ расположены 
в межгенных областях и интронах. Сходным распределением в геноме человека характеризуются и 
гены микроРНК [23]. 
Влияние физических упражнений 
на атеросклероз и старение
гидов для изменения эпигенетических факторов в 
специфических локусах генома [18], следствием 
чего являются обнаруживаемые при АС влияния 
ДНК-метилтрансфераз DNMT1/3a/3b, TET1/2/3, 
гистоновых ацетилтрансфераз НАТ и деацетилаз 
HDAC на экспрессию специфических генов [10].
Эндотелиальное воспаление при АС ассоциировано с повышенными уровнями miR-126, miR221/222 и низкими уровнями miR10a, miR-155, 
miR-181a, miR-221/222, что ведет к апоптозу, остановке клеточного цикла, выработке активных форм 
кислорода. При старении эндотелия наблюдается 
усиление экспрессии miR-217, miR-34, снижение 
выработки miR-92a, miR-216a, что сопровождается повышением концентраций провоспалительных хемокинов MCP1 (monocyte chemoattractant 
protein 1), CXCL12 (chemokine (C-X-C motif) ligand 
12), VCAM (vascular cell adhesion protein), ICAM (intercellular adhesion molecule) [4]. Со старением ЭЦ 
в патогенезе АС ассоциированы miR-146a [11] и 
miR-200c (в ответ на активные формы кислорода) 
[12]. Ассоциированная со старением miR-217 оказалась вовлеченной в развитие АС и сердечно-сосудистой дисфункции путем подавления сети активаторов эндотелиальных синтетаз оксида азота, 
включая VEGF (vascular endothelial growth factor) и 
пути рецептора апелина [5]. 
Проведенный в 2018 г. систематический обзор научной литературы показал, что микроРНК 
способны контролировать воспаление сосудистой 
стенки, регулируя ее инфильтрацию активированными лейкоцитами. К ним относятся miR-19a, 
miR-19b, miR-21. Ключевой микроРНК в данных 
механизмах АС является miR-126, которая ингибирует VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) 
и провоспалительный TNF-α. В связи с этим снижение экспрессии miR-126 повышает активность 
NF-κB, усиливая взаимодействие лейкоцитов с 
ЭЦ и способствуя АС [15]. На функцию макрофагов при АС оказывает влияние miR-33, которая 
регулирует зависимый от ABCA1 (АТФ-связывающий кассетный транспортер А1) отток холестерина. Также miR-33 ингибирует гены TFEB и FOXO3, 
снижая лизосомальную активность и фагоцитоз 
макрофагов. Поэтому воздействие анти-miR-33 
повышает эффероцитоз, лизосомальный биогенез 
и деградацию апоптического материала макрофагов [19]. Изменение эпигенетической регуляции 
играет важную роль в поляризации макрофагов в 
М1-подобные (под влиянием деацетилаз гистонов 
HDAC3, HDAC7, HDAC9, модификаций гистонов H3K9me3, H3K36me3), что способствует воспалению сосудистой стенки [20]. Воспалительные 
макрофаги секретируют везикулы, содержащие 
специфические микроРНК (такие как miR-28, 
miR-146a, miR-185, miR-365, miR-503), которые 
используются для коммуникации между клетками 
атеросклеротических сосудов [15].
В развитии АС важную роль играет ассоциированное со старением воспаление стенок сосудов [5], на которое могут воздействовать средовые 
факторы, в том числе выполнение достаточного 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 10
2024

МУСТАФИН, ХУСНУТДИНОВА
большей степени у тренированных лиц [35]. Исследование возрастных пациентов (58–70 лет) с АС 
показало, что 16-недельные тренировки с использованием устройств с виброотдачей для стимуляции физической активности снижают продукцию 
интерлейкинов IL-1β, IL-8, IL-10 в периферических мононуклеарах [26]. Поскольку в патогенезе 
АС важную роль играет ассоциированное со старением воспаление стенок сосудов, полученные данные свидетельствуют о протективном влиянии регулярных физических упражнений на развитие АС. 
Рандомизированное исследование на пожилых добровольцах (средний возраст 69 лет) с АС периферических артерий показало, что высокоинтенсивные тренировки в течение 12 мес. значительно более эффективно воздействовали на развитие АС по 
сравнению с низкоинтенсивными [36]. Проведенный в 2023 г. метаанализ 12 рандомизированных 
контролируемых и семи когортных исследований 
показал, что физические упражнения у пациентов 
с окклюзивным АС периферических артерий оказывают лечебный эффект и снижают риск смерти 
после 12 мес. регулярных занятий [37]. 
Влияние физических упражнений на экспрессию 
микроРНК и сигнальные пути при атеросклерозе
количества аэробных физических упражнений, которые изменяют метаболизм в организме [26]. В то 
же время гиподинамия стимулирует НАДФН-оксидазы, способствуя сосудистой дисфункции за счет 
усиления окислительного стресса [27]. Регулярные 
тренировки ингибируют экспрессию провоспалительной молекулы TNF-α [28]. Под воздействием 
аэробных упражнений у пожилых людей снижаются концентрации IL-18, IL-6, СРБ в крови [29], 
а при АС предотвращается образование пенистых 
клеток из макрофагов [30]. Таким образом, описаны молекулярные механизмы влияния физических 
тренировок на развитие АС, однако наиболее перспективно исследование регуляторов эпигенетических факторов, вызывающих данные изменения. 
Такими драйверами могут служить МГЭ, патологическая активация которых является ключевым 
механизмом старения [22]. 
Для подтверждения эффекта воздействий различных факторов на развитие атеросклероза в 
экспериментах используют специально модифицированные линии мышей ApoE-/-, при исследовании которых в ряде опубликованных работ было 
достоверно показано не только протективное действие физических упражнений на развитие АС, но 
и ингибирование прогрессирования самой болезни, что свидетельствует о рациональности рекомендаций внедрения регулярных занятий физкультурой пациентам даже с уже развившимся АС. 
Так, 6-недельный бег мышей линии ApoE-/- после 
16-недельной диеты с повышенным содержанием 
жира способствовал уменьшению стеноза бляшек 
и повышению в них содержания коллагена и эластина [31]. Аналогичные результаты получены в 
другой работе на мышах линии ApoE-/- с развившимся тяжелым АС: 8-недельный бег снижал стеноз бляшек, повышал концентрацию в них эластина и коллагена [32]. Определено также подавление 
воспаления и миграции клеток иммунной системы 
в стенках сосудов с уменьшением количества лейкоцитов в АС бляшках в результате шести недель 
добровольного бега мышей ApoE-/- [33]. Выявлено 
снижение уровней липидов, уменьшение стеноза 
бляшек с повышением в них концентрации эластина и коллагена и матриксных металлопротеиназ ММР2 (которые разрушают матрикс бляшек) у 
ApoE-/- мышей с ранним (возраст 12 нед.) и поздним (возраст 40 нед.) АС после 10 нед. добровольного бега [34]. 
Полученные в экспериментах на животных результаты о лечебном воздействии аэробных нагрузок на развитие АС были подтверждены в клинических исследованиях на пациентах. Было выявлено, что длительные (4 ч) физические упражнения 
низкой интенсивности приводят к усиленному 
окислению триглицеридов во время тренировки 
и снижению скорости появления свободных жирных кислот во время восстановления, причем в 
Воздействие физических упражнений на развитие АС может быть связано с изменением эпигенетических факторов. Об этом свидетельствуют 
опубликованные результаты экспериментов на 
самцах мышей C57BL/6J с нулевым ApoE в возрасте 10 нед. На данных животных продемонстрирован эффект физических упражнений на снижение 
экспрессии miR-155 и повышение – miR-126, miR146a. Мышей помещали в камеру с беговой дорожкой на 10 мин перед началом бега, после чего в течение 1 ч животные бегали со скоростью 13 м/мин. 
По сравнению с контрольными мышами (с отсутствием физических упражнений, с воздействием 
статинов и без него) у опытной группы повышение 
уровней miR-126 и miR-146a снижало воспалительное повреждение сосудов за счет ингибирующего 
воздействия на экспрессию генов TRAF и TLR4 
[38]. В экспериментах на крысах линий ApoE-/- и 
LDLR-/- в 2017 г. было выявлено, что регулярные 
упражнения в виде плавания способствуют повышению экспрессии miR-20a клетками эндотелия. 
МiR-20a подавляет транскрипцию и трансляцию 
генов PTEN (кодирует белок фосфатазу, супрессор 
опухолей, предотвращающий быструю пролиферацию клеток), ANGII (кодирует ангиотензин), ET-1 
(ген эндотелина 1), TxA2 (тромбоксан А2) [39]. 
Плавание также значительно уменьшало тяжесть 
течения АС у Apo-/- мышей за счет повышения 
уровней miR-492, которая ингибирует экспрессию 
гена резистина (RETN) [40].
В клинических исследованиях на пациентах с 
АС коронарных артерий было выявлено снижение 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 10
2024

	
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
7
уровней miR-15a-5p, miR-93-5p, miR-451a и повышение miR-146a-5p в крови под влиянием физических упражнений. Проведенный биоинформационный анализ показал роль генов miR-15a-5p, 
miR-93-5p в механизмах биосинтеза и метаболизма 
жирных кислот [41]. В отношении miR-146a полученные результаты совпадают с данными экспериментов на мышах [38]. Регулярные тренировки в 
виде ходьбы у пациентов с АС периферических артерий способствовали экспрессии miR-126, которая играет роль в ангиогенезе и адаптации за счет 
ингибирования PI3KR2, благодаря чему активируется сигнальный путь фактора роста эндотелия 
сосудов VEGF [42]. Умеренные физические тренировки возрастных пациентов (72 ± 7 лет) с АС 
периферических артерий способствовали повышению уровней miR-142-5p и miR-424-5p, которые 
воздействуют на VEGF и mTOR сигнальные пути, 
препятствуя развитию АС [43]. На рис. 2 представлена схема влияния физических тренировок (согласно данным экспериментальных и клинических 
исследований) на экспрессию специфических микроРНК, вовлеченных в патогенез АС. 
Поскольку даже одна микроРНК влияет на множество различных генов, логично предположить, 
что изменение экспрессии этих молекул оказывает 
воздействие на специфические вовлеченные в патогенез АС механизмы. Действительно, в экспериментах на мышах аэробные тренировки приводили к повышению экспрессии SESN1. Белки 
SESN подавляют сигнальные пути воспаления со 
снижением уровней провоспалительных факторов 
[44]. Упражнения по плаванию у C57BL/6J мышей 
в возрасте 24 мес. усиливали выработку и другого 
представителя этих белков – SESN2, способствуя 
повышению чувствительности к инсулину [45]. 
Физические упражнения влияют также на сигналинг АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). 
Это способствует восстановлению метаболизма 
липидов и нормализации функции ЭЦ за счет взаимодействия AMPK с рецепторами, активирующими пролифераторы пероксисом [46]. Помимо 
мутаций гена ApoE-/- для моделирования АС, у 
экспериментальных животных моделируют развитие АС путем нокаута (инактивации) обоих аллелей 
гена рецепторов липопротеинов низкой плотности 
(LDLR-/-). Эксперименты на таких мышах показали, что регулярные аэробные физические упражнения в течение четырех недель усиливают выработку пероксида водорода и оксида азота, препятствуя 
эндотелиальной дисфункции [47]. 
ÔÈÇÈ×ÅÑÊÈÅ ÓÏÐÀÆÅÍÅÍÈß
Ðåãóëÿöèÿ 
àíãèîãåíåçà
PI3KR2
miR-142
miR-424
miR-492
miR-126
miR-146a
miR-20a
miR-15a
miR-93
TRAF
TLR4
PTEN
ANGII
TxA2
RETN
ET-1
Ñèãíàëüíûå ïóòè 
mTOR  è VEGF
Âîñïàëèòåëüíîå 
ïîâðåæäåíèå ñîñóäîâ
Ìåõàíèçìû ðàçâèòèÿ 
àòåðîñêëåðîçà
Ìåòàáîëèçì æèðíûõ êèñëîò
Рис. 2. Схема воздействия физических упражнений на экспрессию микроРНК, вовлеченных в патогенез 
атеросклероза.
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 10
2024

МУСТАФИН, ХУСНУТДИНОВА
Роль транспозонов и длинных некодирующих 
РНК в патогенезе атеросклероза
включая не только микроРНК [23], но и длинные 
нкРНК [62]. За счет этого МГЭ служат драйверами эпигенетической регуляции как на посттранскрипционном, так и на транскрипционном уровнях [63] за счет механизма РНК-направленного 
ДНК-метилирования [18]. Кроме того, МГЭ являются важнейшими источниками возникновения 
транскрипционных факторов [64] и сайтов связывания с ними [65], что свидетельствует о существовании дополнительного механизма влияния транспозонов на эпигенетические факторы, поскольку 
транскрипционные факторы влияют на различные деацетилазы гистонов [66]. Определена также 
взаимосвязь miR-148 с ДНК-метилтрансферазами 
DNMT1, DNMT3a, miR-140 – с деацетилазой гистонов HDAC4 [67].
Длинные нкРНК относятся к эпигенетическим 
факторам, и изменения их уровней в патогенезе 
АС могут быть отражением особенностей экспрессии МГЭ, являющихся источниками нкРНК в эволюции [62]. Это обусловлено высокой чувствительностью РЭ к влиянию средовых воздействий [68] 
и гиперактивацией МГЭ при старении [22]. Продукты экспрессии HERV [69] и LINE-1 [70] сами 
функционируют в качестве длинных нкРНК. Описана роль взаимодействий РЭ с длинными нкРНК 
в патогенезе АС. Alu-элементы (относятся к неавтономным РЭ) связываются с длинной нкРНК 
ANRIL, вовлеченной в развитие AC [71]. ANRIL 
взаимодействует непосредственно с последовательностями Alu в геноме [72], которые оказывают 
проатерогенный эффект, располагаясь в областях 
промоторов генов-мишеней [73], кодирующих белки группы поликомб PRC-1 и PRC-2. Данные белки рекрутируются с помощью ANRIL и используются для модификации эпигенетических факторов 
с ингибированием генной экспрессии в цис-регуляции апоптоза, пролиферации и адгезии клеток, 
воспаления и развития АС [72].
Длинные нкРНК VINAS [74] и H19 [75] влияют на развитие АС за счет регуляции сигнальных 
путей MAPK и NF-κB, участвующих в воспалении. Нокдаун VINAS снижает экспрессию ключевых воспалительных маркеров, таких как MCP1, COX-2, TNF-α, IL-1β в эндотелиоцитах [74]. В 
плазме крови и в бляшках больных АС определен 
повышенный уровень длинной нкРНК AK136714, 
ингибирование которой в экспериментах подавляет формирование АС, воспаление ЭЦ и защищает эндотелиальный барьер. AK136714 стимулирует 
транскрипцию Bim, а также напрямую связывается с HuR, повышая стабильность мРНК генов 
TNF-α, IL-1β и IL-6 [76]. Длинная нкРНК RAPIA 
экспрессируется макрофагами при прогрессировании АС, стимулируя их пролиферацию и подавляя апоптоз. Ингибирование RAPIA in vivo подавляет прогрессирование АС [77]. Экспрессия 
специфичной для макрофагов длинной нкРНК 
Эффект воздействия физических тренировок 
может быть обусловлен влиянием на активированные при АС транспозоны (МГЭ), поскольку продукты экспрессии МГЭ при старении стимулируют гиперпродукцию интерферона и вторичные хронические воспалительные процессы 
в организме [24, 48]. Для макрофагов характерна 
экспрессия HERV-K HML-2, коррелирующая с 
иммунной активацией макрофагов (поляризация 
в М1-клетки) и ответом на интерферон-I [49]. При 
старении дисфункциональные LB-пенистые макрофаги (CD14+CD16+) продуцируют частицы 
HERV-K102, высвобождаемые для стимуляции обучаемого врожденного иммунитета [50], что может 
быть причиной нарушенной экспрессии генов при 
АС в данных клетках [51]. Макрофаги экспрессируют также ген ERVPb1, произошедший от Env эндогенных РЭ HERV-P [52]. Действительно, проведенное в 2019 г. исследование изменений эпигенетических факторов в лейкоцитах периферической 
крови у людей под влиянием физических упражнений показало усиление метилирования Alu и 
LINE1, а также генов TNFα, NOS2, EDN1, что сопровождалось снижением артериального давления 
[53]. В скелетной мускулатуре физические упражнения усиливают метилирование LINE1, в норме 
сниженное при физиологическом старении [54]. В 
экспериментах на трансгенных мышах, получавших диету с высоким содержанием жира, показано 
повышение транскриптов РЭ с их снижением под 
влиянием аэробных упражнений [55].
Роль МГЭ в инициации и развитии АС обусловлена не только опосредованным интерфероном воспалением [24, 48], но и участием в функционировании иммунной системы. Об этом свидетельствует возникновение необходимых для 
 
V(D)J рекомбинации RAG1 и RAG2 от транспозонов [56]. Дисбаланс в активации РЭ с возрастом 
[22], способствующий старению и воспалению стенок сосудов [3–5], может отражаться на дисрегуляции ДНК-транспозонов и происходящих от них генов V(D)J рекомбинации с последующим изменением функционирования иммунной системы [57], 
что отражается на развитии АС. Активация РЭ при 
старении способствует иммунной патологии также 
в связи с использованием ERV в качестве энхансеров генов HLA-G [58] и интерферон-индуцибельных генов (формируя транскрипционные сети интерферонового ответа [59]). Согласно результатам 
метаанализов, дисрегуляция РЭ имеет значение в 
этиопатогенезе аутоиммунных болезней [60], с которыми достоверно ассоциирован АС [61].
Роль МГЭ в развитии АС опосредована также тесной взаимосвязью их функционирования с 
нкРНК, которые произошли от МГЭ в эволюции, 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 10
2024

	
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
9
MAARS (Macrophage-Associated Atherosclerosis lncRNA Sequence) в интиме аорты увеличивается в 
270 раз при прогрессировании АС и снижается при 
регрессе на 60%. В экспериментах на LDLR-/- (с 
обоими инактивированными аллелями рецепторов 
липопротеинов низкой плотности) мышей нокдаун 
MAARS снижал образование АС бляшек на 52% за 
счет уменьшения воспаления, апоптоза макрофагов и увеличения эффероцитоза в стенках сосудов 
[74]. 
Модифицированные транскрипты Aluэлементов при АС контролируют стабильность 
провоспалительной длинной нкРНК NEAT1, экспрессия которой выше у больных АС коронарных 
артерий и усиливается под влиянием TNF-α. Подавление NEAT1 приводит к ослаблению вызванной 
TNF-α провоспалительной реакции эндотелиоцитов с характерной для нее экспрессией хемокинов CXCL8, CCL2, иммуноглобулинов VCAM1 и 
ICAM1 [78]. При инфаркте миокарда с симптомами нестабильной атеросклеротической бляшки в 
сыворотке больных значительно повышается уровень длинной нкРНК MIAT, которая действует в 
качестве губки для miR-149-5p, способствуя экспрессии антифагоцитарной молекулы CD47 [79]. 
 
Т. е. механизм влияния длинных нкРНК на развитие АС может быть связан с регуляцией микроРНК, что, вероятно, обусловлено происхождением 
в эволюции от МГЭ как длинных нкРНК [62, 80], 
так и микроРНК [23] (общее происхождение способствует наличию комплементарных последовательностей). Поэтому логично предположить, что 
наблюдаемые изменения экспрессии нкРНК при 
АС являются следствием патологической активации МГЭ при старении [22, 24, 25], которые оказывают не только прямое воздействие на развитие 
АС [3–5], но и опосредованное, за счет взаимодействий произошедших от них микроРНК и длинных 
нкРНК (рис. 3).
Роль произошедших от транспозонов  
микроРНК в развитии атеросклероза и старения
Анализ научной литературы позволил нам выявить изменение экспрессии 35 произошедших от 
транспозонов микроРНК, экспрессия которых изменяется как при старении, и при атеросклерозе. 
Так, уровень возникшей от LTR-ERVL и частично комплементарной ее последовательности [23] 
miR-1246 повышается как при АС [81], так и при 
старении (в фибробластах человека) [82, 83]. При 
атеросклерозе miR-1246 способствует пролиферации, инвазии и дифференцировке ГМКС [81]. Поскольку miR-1248 (произошла от SINE/Alu [23]) 
подавляет экспрессию тромбомодулина в предшественниках ЭЦ, снижение ее уровня способствует 
развитию АС [84]. Низкие концентрации miR-1248 
определяются также при старении [85]. У больных 
инфарктом миокарда в экзосомах, полученных из 
макрофагов, определены высокие уровни miR-1271 
[86], произошедшей от LINE2 [23]. При исследовании образцов коронарных артерий больных АС 
определено значительное повышение экспрессии 
miR-1273 [87], семейство которой произошло в 
эволюции от РЭ LINE, SINE, ERVL [23]. При старении экспрессия miR-1271 и miR-1273 также повышается [82, 83]. Повышенные уровни miR-1290, 
возникшей от SINE/MiR [23], наблюдаются при 
старении [83] и при осложненном инсультом АС у 
пациентов молодого возраста [88]. 
Произошедшая от LINE2 miR-151 [23] подавляет апоптоз ЭЦ в развитии АС. Данная микроРНК 
влияет на выработку белков BAX, IL-17A, с-каспазы 3 и 9. Как при АС [89], так и при старении 
снижается уровень miR-151 [85], что отражается 
на активации воспалительных процессов при обоих процессах. Экспрессия miR-192 (возникла от 
LINE2 [23]) значительно выше в сыворотке крови 
больных АС. MiR-192 способствует пролиферации 
и миграции ГМКС [90]. При старении также наблюдается повышение экспрессии miR-192 [91]. 
В сыворотке больных АС выявлено значительное 
снижение уровня miR-211 [92], произошедшей 
от LINE2 [23]. Экспрессия miR-211 достоверно 
уменьшена у людей с более низкой продолжительностью жизни по сравнению с долгожителями [93]. 
От ДНК-транспозона MER-135 в эволюции возникла miR-224 [23], для которой определена обратная корреляция с АС коронарных артерий у человека [94]. MiR-224 ассоциирована со старением 
головного мозга. Ее мишенью является ген CHOP, 
который вовлечен в регуляцию митохондриальных 
белков [95].
Повышенная экспрессия miR-31 (произошла от 
LINE2 [23]) способствует прогрессированию АС за 
счет воздействия на оксидазу NOX4, которая регулирует миграцию ГМКС [96]. MiR-31 действует как 
ключевой драйвер старения фолликулярных стволовых клеток волос путем прямого нацеливания на 
мРНК гена Clock (основной ген циркадных часов, 
нарушение регуляции которого активирует каскад 
MAPK/ERK), вызывая истощение HFSC посредством трансэпидермальной элиминации. Условная 
абляция miR-31 обеспечивает эффективную защиту кожи от старения [97]. У больных с АС коронарных артерий значительно повышена экспрессия 
miR-320b, которая регулирует отток холестерина из 
макрофагов. Введение miR-320b экспериментальным животным увеличивало размеры АС бляшек, 
содержание поврежденных макрофагов и уровни 
провоспалительных цитокинов за счет усиления 
фосфорилирования NF-κB [98]. Источником miR320b в эволюции является LINE2 [23]. Повышенный уровень miR-320b ассоциирован также со старением [99]. 
В образовании окисленных пенистых клеток 
при АС определена роль miR-326 (произошла от 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 10
2024