Генетика, 2024, № 8

Российская академия наук
ГЕНЕТИКА
Том 60     № 8     2024     Август
Основан в апреле 1965 r.
ISSN: 0016-6758
Ежемесячный журнал
Журнал издается под руководством 
Отделения биологических наук РАН
Главный редактор
Н.К. Янковский
Редакционная коллегия:
А.П. Рысков (зам. главного редактора), С.К. Абилев (зам. главного редактора),
С.А. Брускин (ответственный секретарь), А.М. Боронин, А.В. Васильев, 
В.А. Гвоздев, Е.К. Гинтер, Т.А. Ежова, И.А. Захаров-Гезехус, С.Г. Инге-Вечтомов, 
Н.А. Колчанов, А.М. Кудрявцев, Л.А. Лутова, А.С. Миронов, Н.С. Мюге,
Д.В. Политов, В.П. Пузырев, А.Ю. Ржецкий (США), Н.Б. Рубцов, 
М.В. Холодова, Э.К. Хуснутдинова
Редакционный совет:
В.Г. Дебабов, А.В. Кильчевский (Беларусь), С.В. Костров, 
К. Крутовский (Германия), С.А. Лимборская, И.А. Тихонович, 
Д. Уотсон (США), С.В. Шестаков, В. К. Шумный
Зав. редакцией Е.В. Тихомирова
Адрес редакции: 119991, ГСП-1, Москва ул. Губкина, д. 3, 
тел.: 8-499-135-50-45
e-mail: genetika@vigg.ru
Сайт журнала: http://www.vigg.ru/genetika/
Москва
ФГБУ «Издательство «Наука»
	
© Российская академия наук, 2024
© Редколлегия журнала «Генетика»
    (составитель), 2024

СОДЕРЖАНИЕ
Том 60, номер 8, 2024
Обзорные и теоретические статьи
Полногеномный анализ в изучении патогенетики задержки роста плода
М.М. Гавриленко, Е.А. Трифонова, В.А. Степанов	
3
Генетика микроорганизмов
Молекулярно-генетическая характеристика мутантного штамма  
B-162/2 бактерий Pseudomonas chlororaphis subsp. aurantiaca
К.С. Бондарева, А.И. Левданская, Н.П. Максимова, Е.Г. Веремеенко	
18
Генетика растений
Дифференциация и таксономическая идентификация робуроидных дубов  
крымско-кавказского региона по ядерным микросателлитным маркерам
С.А. Семерикова,  Х. У. Алиев, В.Л. Семериков	
28
Генетика животных
Изучение изменчивости полиморфизма генов кальпастатина CAST  
и андрогенового рецептора AR как потенциальных факторов  
мясной продуктивности Rangifer tarandus
Е.А. Коноров, К.А. Курбаков, М.Т. Семина, Ю.А. Столповский, К.А. Лайшев	
48
Анализ генетической структуры 29 пород лошадей российской селекции по STR-маркерам
Н.В. Блохина, Л.А. Храброва	
54
Полиморфизм российских популяций Rhopalosiphum padi L. по ДНК-маркерам
E.E. Радченко, И.Н. Анисимова, Н.В. Алпатьева	
66
Генетика человека
Исследование полиморфного варианта гена холодового рецептора TRPM8 (rs7593557)  
в 15 популяциях Алтае-Саянского региона, Западной Сибири и Дальнего Востока
М.А. Губина, В.Н. Бабенко, Е.Ю. Губина	
74
Роль межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к преэклампсии 
А. А. Бабовская, Е. А. Трифонова, В. Н. Сереброва, В. А. Степанов	
82
Сходство спектров нуклеотидных замен митохондриальной ДНК человека,  
реконструированных через одно и многие поколения
Б.А. Малярчук	
92

Динамика популяционной структуры населения юга центральной России за 130-летний период. 
Миграционные процессы
К.Н. Сергеева, С.Н. Сокорев, И.В. Батлуцкая, И.Н. Сорокина	
100
Краткие сообщения
Секвенирование и аннотация хлоропластного генома Triticum militinae –  
“естественного мутанта” тетраплоидной пшеницы Triticum timopheevii Zhuk.
А.Р. Кулуев, Р.Т. Матниязов, Б.Р. Кулуев, Л.Ю. Привалов, А.В. Чемерис	
118
Генетическая характеристика серой горной кавказской пчелы Apis mellifera caucasica
М. Д. Каскинова, Л.Р. Гайфуллина, Е.С. Салтыкова	
122

ГЕНЕТИКА,  2024, том 60, № 8,  с.  3–17
ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 577.218
ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕТИКИ 
ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
© 2024 г. М. М. Гавриленко1, *, Е. А. Трифонова1, В. А. Степанов1
1Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального  
исследовательского медицинского центра Российской академии наук, Томск, 634050 Россия
*e-mail: maria.gavrilenko@medgenetics.ru
Поступила в редакцию 19.12.2023 г.
После доработки 06.02.2024 г.
Принята к публикации 20.03.2024 г.
Задержка роста плода – осложнение беременности, определяемое как неспособность плода реализовать свой генетически обусловленный потенциал роста. Несмотря на высокую социальную 
и медицинскую значимость этой проблемы, к настоящему времени точный патогенез задержки 
роста плода не известен, поэтому несомненный интерес представляет анализ молекулярно-генетических механизмов данной патологии в рамках подходов, использующих современные высокопроизводительные технологии массового параллельного секвенирования. В настоящем обзоре 
мы сконцентрировались на анализе данных, полученных в исследованиях генетической компоненты задержки роста плода, авторами которых использованы технологии массового параллельного секвенирования и осуществлено полнотранскриптомное профилирование. Результаты 
полногеномного анализа экспрессии генов плацентарной ткани позволяют выделить 1430 дифференциально экспрессирующихся при задержке роста плода и физиологической беременности 
генов, из которых только 1% найден хотя бы в двух работах. Эти дифференциально экспрессирующиеся гены вовлечены в сигнальный путь Wnt/β-катенина, который играет важную роль в миграции клеток, формировании нейронных паттернов и органогенезе во время эмбрионального 
развития. Общие гены ассоциированы как с акушерскими и гинекологическими заболеваниями, 
так и с различными соматическими состояниями из групп нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний, психических расстройств, что, вероятно, отражает их вовлеченность в 
развитие постнатальных последствий задержки роста плода. Результаты нашей работы не только указывают на потенциальные молекулярные механизмы и ключевые гены, лежащие в основе 
задержки роста плода, но также свидетельствует о важной роли ген-генных коммуникаций в 
механизмах реализации этой патологии: около 30% продуктов всех идентифицированных дифференциально экспрессирующихся генов взаимодействуют между собой в рамках одной генной 
сети. В целом, полногеномное секвенирование РНК в совокупности с анализом белок-белковых взаимосвязей, представляет собой перспективное направление в исследованиях развития и 
функционирования плаценты, а также идентификации молекулярно-генетических механизмов 
заболеваний, связанных с плацентарной недостаточностью, в том числе с задержкой роста плода.
Ключевые слова: задержка роста плода, плацента, полногеномный анализ, массовое параллельное 
секвенирование, NGS, RNA-seq. 
DOI: 10.31857/S0016675824080015 EDN: BGELPT
Задержка роста плода (ЗРП) – осложнение беременности, определяемое как неспособность плода реализовать свой генетически обусловленный 
потенциал роста, имеет высокий удельный вес 
(более 20%) в структуре акушерских заболеваний 
и большую социально-экономическую значимость 
за счет снижения демографических показателей 
[1]. ЗРП является значимым фактором, обусловливающим материнскую заболеваемость и смертность, более частые случаи недоношенности, мертворождения и неонатальной смертности. 
Этиология ЗРП многофакторна и включает в 
себя широкий спектр различных материнских, фетальных, плацентарных и/или генетических причин [2, 3]. Предполагается, что центральной ролью 
в патогенезе недостаточного роста плода является 
снижение маточно-плацентарного кровотока, приводящее к уменьшению площади обмена кислородом и питательными веществами между матерью 
и плодом как на поверхности ворсинок, так и на 
поверхности капилляров плода. ЗРП имеет значительные последствия для здоровья и развития 
3

ГАВРИЛЕНКО и др.
с такими биологическими процессами, как регуляция различных метаболических процессов и иммунный ответ. Стоит отметить, что из этих 33 генов 
11 ДЭГ ассоциированы с ЗРП согласно базе данных 
DisGeNet. Некоторые из этих ДЭГ (ENG [22, 23], 
F5 [24, 25], IGFBP1 [26–28], LEP [29–31], PAPPA2 
[32]) и их продукты ассоциированы не только с 
ЗРП, но и с другими патологиями беременности, 
такими как преэклампсия (ПЭ), спонтанные аборты, отслойка плаценты, преждевременные роды, 
которые входят в группу больших акушерских синдромов (БАС) [33, 34].
Зачастую результаты исследований ассоциаций полиморфных маркеров генов с ЗРП и анализ 
вариабельности экспрессии не в полной мере отражают представление о молекулярном патогенезе заболевания. Поэтому несомненный интерес 
в контексте изучения молекулярно-генетических 
механизмов ЗРП представляет обобщенный анализ данных, полученных с помощью более современной и многообещающей технологии массового параллельного секвенирования (next generation 
sequencing – NGS).
В настоящее время методы NGS активно используются в области молекулярной медицины и 
позволяют проводить масштабные разноуровневые 
исследования, включающие в себя секвенирование 
всего генома, секвенирование всего экзома с фокусом на белок-кодирующие области, таргетное 
секвенирование определенных областей, секвенирование РНК для изучения экспрессии генов и 
идентификации новых транскриптов и эпигенетическое профилирование, которое включает в себя 
секвенирование паттернов метилирования ДНК 
или модификаций гистонов, что позволяет получить представление о регуляции экспрессии генов. 
Данные методы также можно комбинировать с 
другими генетическими и геномными подходами, 
например, такими как полногеномные ассоциативные исследования (GWAS). 
Массовое параллельное секвенирование, особенно в рамках полногеномного или полнотранскриптомного профилирования, позволяет достаточно быстро и с относительно низкими затратами исследовать большое количество образцов и 
биомаркеров, предоставляя множество данных, 
которые могут быть использованы для выявления 
молекулярных механизмов, а также поиска новых 
предиктивных РНК-маркеров и геномных вариантов, существенно повышающих риск развития 
многофакторных заболеваний. 
ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ  
В ИССЛЕДОВАНИЯХ ЗАДЕРЖКИ 
РОСТА ПЛОДА
В настоящей работе проведен анализ данных, полученных в исследованиях генетической 
новорожденного. Доказано, что младенцы с ограничением роста восприимчивы к повышенному 
риску развития респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, гипогликемии, гипокальциемии, гипофосфатемии и могут страдать 
от задержки когнитивных функций, неврологических и психических расстройств в более позднем 
возрасте [4]. В дальнейшем онтогенезе взрослые 
склонны к ожирению, гипертонии, диабету 2-го 
типа, иммунной дисфункции, сокращению продолжительности жизни, а также неврологическим, 
сердечно-сосудистым, почечным, печеночным и 
респираторным осложнениям [5]. 
Несмотря на высокую социальную значимость 
и серьезные постнатальные последствия, на сегодняшний день точный патогенез ЗРП и биомаркеры, которые могли бы быть использованы для 
выявления и прогнозирования этого заболевания, 
изучены недостаточно.
Согласно базе данных DisGeNET (https://www.
disgenet.org/, дата обращения 12.10.2023) [6], на сегодняшний день исследовано 1037 генов-кандидатов ЗРП, вовлеченных в различные патофизиологические процессы, включая пролиферацию клеток и апоптоз, транскрипцию, а также механизмы 
с участием факторов роста, вазоактивных белков 
и ферментов. Генами с наиболее высоким уровнем ассоциации с ЗРП (score ≥ 0.3) являются IGF2, 
IGF1R, NOS3, AGT, COMT, SAMD9.
Анализ ассоциаций случай–контроль для ЗРП в 
различных работах продемонстрировал связь данной акушерской патологии с такими генами, как 
IGF2 [7], IGFBP1 [8], LRP8 [9], MMP2, MMP9 [10], 
STOX1 [11], SERPINA3 [12], SNAT2 [13], которые 
участвуют в дифференцировке клеток эндодермы, 
имплантации эмбриона и его морфогенезе, позитивной регуляции клеточной пролиферации и физиологическом течении беременности.
Более мощным методом исследования молекулярных механизмов данной патологии беременности являются широкогеномные исследования 
вариабельности РНК и ДНК на микрочипах. На 
сегодняшний день с целью изучения ЗРП были 
проведены восемь исследований на РНК-чипах, 
объектом изучения в которых стала плацентарная ткань [14–21]. При анализе результатов данных работ количество генов, которые изменяют 
свою экспрессию в группе с ЗРП в сравнении с 
контрольной группой (далее по тексту ДЭГ – дифференциально экспрессирующиеся гены), составило 975, из них общими хотя бы для двух исследований были 33 гена (ACPP, ADAMTS19, AFF1, 
AREG, CHST2, CPOX, ENG, F5, FGG, FOS, FPR3, 
HSD11B1, IFNG, IGFBP1, LEP, LGALS14, LGR5, 
LRP2, MUC15, NFE2L3, PAPPA2, PCDH11X, PTPRB, 
RBP1, RBP4, SH3TC2, SLC43A2, SPOCK1, TCL6, 
TMEM136, TREM1, UNC13D, ZNF554), связанных 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 8
2024

	
ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕТИКИ
5
компоненты ЗРП, авторами которых использована технология массового параллельного секвенирования. Использованы следующие варианты сочетания запросов в поисковой строке баз данных 
PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/, дата 
обращения 22.02.2023) и Cochrane (https://www.
cochranelibrary.com/, дата обращения 22.02.2023): 
“fetal growth restriction”, “fetal growth retardation”, 
“intrauterine growth restriction”, “next-generation 
sequencing”, “whole exome sequencing”, “whole 
genome sequencing”, “human”, “RNA-seq”, “задержка роста плода”, “массовое параллельное 
секвенирование”, “РНК-секвенирование”. Поиск 
в PubMed выдал 26 статей, Cochrane – 2. Дальнейшие критерии выбора публикаций были следующими: 1) экспериментальное исследование; 2) 
материалом является кровь беременной женщины 
или ее плацента; 3) методом исследования является технология массового параллельного секвенирования; 4) одной из целей авторов была идентификация ДЭГ между профилями экспрессии при 
физиологической беременности и беременности, 
окончившейся развитием задержки роста плода. 
Данные о проведении секвенирования полного 
генома, экзома и метилома при изучении молекулярных механизмов ЗРП не представлены в базах 
данных, поэтому в дальнейший анализ включены 
результаты четырех работ, в которых сообщалось о 
полнотранскриптомном секвенировании плацентарной ткани у пациенток с ЗРП (табл. 1). 
При анализе результатов данных работ важно 
отметить, что количество ДЭГ значительно варьировало (от 28 до 1094). Суммарно в описанных 
выше исследованиях идентифицировано 1430 плацентарных ДЭГ. При поиске общих генов между 
этими работами показано практически полное отсутствие репликации результатов. Не обнаружены 
общие гены для трех и всех четырех исследований, 
что видно из рис. 1, на котором представлена диаграмма Венна, демонстрирующая всего 16 пересекающихся ДЭГ. 
Отсутствие репликации результатов, а также 
большая вариабельность количества идентифицированных ДЭГ, на наш взгляд, могут быть обусловлены рядом факторов, к которым можно отнести 
Таблица 1. Исследования, в которых проведен полнотранскриптомный анализ плацентарной ткани при ЗРП
№
Количество 
образцов
Материал
Платформа
Анализ 
дифференциальной 
экспрессии
Результаты
Топовые 
гены
Ссылка
[35]
1
Контроль = 21,
ЗРП = 18
HiSeq 2000 
(Illumina)
144 ДЭГ 
(77↑, 67↓)
Плацента
(ворсины 
хориона)
DESeq2,
edgeR,
ALDEx2
FSTL3, INHA, 
NOS2, CILP, 
TGFB1, 
FAM26D, 
GPR34, 
VANGL2, 
HPGDS, TOX
[36]
2
Контроль = 5,
ЗРП = 5
Плацента
HiSeq 4000 
(Illumina)
DESeq2,
edgeR
28 ДЭГ 
(10↑, 18↓)
ARMS2, PHBP5, 
ADAM2, 
TCHHL1, 
BTNL9, 
THEMIS, 
PTPRN, 
ADGRE4P, 
FNDC4, TRAC
[37]
3
Контроль = 2, 
ЗРП = 5
HiSeq 2500 
(Illumina)
U-критерий  
Манна – Уитни
1094 ДЭГ 
(491↑, 603↓)
Плацента* 
(монохориальная 
двойня)
HBA2, RPL18A, 
CD164, CANX, 
CLIP1, RASA1, 
CSF3R, TCL6, 
PSMC1P5, 
CRYAB
[38]
4
Контроль = 155,
ЗРП = 56
Плацента
HiSeq 2500, 
HiSeq 4000 
(Illumina)
DESeq2
182 ДЭГ 
(117↑, 65↓)
IL2RB, CP, 
NR4A2, NOG, 
CXCL8,PROK1, 
SGCA, SLC24A4, 
POTEF, ABCB1
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 8
2024

ГАВРИЛЕНКО и др.
Li, 2020
Majewska, 2019
C7, OS9, TUBA1C,
25
PLEC, IL36RN,
MALAT1
1084
0
6
Awamleh, 2019
135
0
0
0
170
0
4
1
Gong, 2021
0
MYH10, PTPRF,
RBPJ, SEMA6D
5
BTNL9
CST6, FAT2, TMC6,
SLC1A6, SMIM5
Рис. 1. Диаграмма Венна, демонстрирующая общность и специфичность ДЭГ, выявленных в полнотранскриптомных исследованиях ЗРП.
критерии включения и исключения пациенток, исследуемые плацентарные регионы, глубину секвенирования, строгость критериев фильтрации и 
нормализации данных при анализе, а также подход 
к оценке статистически значимых различий.
Критерии включения для исследуемых групп 
подробно описаны во всех работах, схожи между 
собой и соответствуют диагностическим критериям неосложненной физиологической беременности и изолированной задержке роста плода. Критерии исключения разнятся. Наиболее строго к 
отбору образцов подошли Awamleh и соавт. [35], 
которые указали, что для обеих групп исключены 
женщины с сахарным диабетом, гестационным 
диабетом, ранее существовавшей артериальной 
гипертензией, хориоамнионитом, употреблением 
алкоголя/наркотиков, хромосомными или генетическими аномалиями, врожденными аномалиями 
или инфекцией. В работе Li и соавт. [37] критерии исключения включали вес обоих близнецов 
при рождении < 10-го процентиля с поправкой на 
гестационный возраст, наличие плодов с хромосомными или генетическими аномалиями, а также внутриутробную гибель плода или выкидыш. 
Majewska и соавт. [36] исключали только образцы с 
хромосомными аномалиями. В свою очередь, Gong 
и соавт. [38] не указали критерии исключения для 
группы с ЗРП, но хорошо охарактеризовали контрольную группу. 
Кроме того, различия в результатах могут быть 
связаны с тем, что во всех рассматриваемых исследованиях плацентарная ткань получена при одноплодной беременности, за исключением работы Li 
и соавт., предметом анализа в которой служила монохориальная диамниотическая двойня с диагнозом селективной ЗРП [37]. Объемы выборок также были различны и варьировались от двух до 155 
человек. 
Касательно области биопсии изученного материала стоит отметить, что в этих работах исследовали отличающиеся плацентарные регионы. 
Наиболее полно метод сбора материала описан в 
одном из исследований, где все образцы взяты из 
двух центральных и двух периферических отделов 
плаценты, затем материнский и фетальный компоненты были разделены, и для анализа использованы только ворсины хориона [35]. В работе, где 
предметом изучения служили образцы плаценты от 
беременных женщин с монохориальной диамниотической двойней и диагнозом селективной ЗРП, 
материал собран с региона каждого близнеца [37]. 
Стоит отметить, что авторы прибегли к необычному дизайну исследования: транскриптом участка 
плаценты близнеца с селективной ЗРП сравнивали 
с транскриптомом части плацентарной ткани нормально выросшего близнеца. В двух других работах авторы ограничиваются упоминанием о сборе 
плаценты без какой-либо детальной информации. 
Биопсия определенных участков исследуемой 
ткани очень важна в связи с известной на сегодняшний день клеточной гетерогенностью плаценты и вариабельностью профилей экспрессии 
различных компартментов плаценты и ее клеток. 
Ранее Sood и соавт. проанализировали 72 образца 
плаценты и выявили в анатомически различных 
частях плаценты (амнион, хорион, пуповина) дифференциально экспрессирующиеся гены, продукты 
которых участвуют в секреции матриксных металлопротеиназ трофобластом, иммунной регуляции 
и адгезии клеток [39]. В 2018 г. опубликовано исследование, в котором приведены результаты анализа единичных клеток плаценты (single-cell) [40]. 
Так, в децидуальной оболочке выявлено 11 различных клеточных кластеров, тогда как в ворсинах хориона их 9 – все выявленные кластеры клеток имеют свой уникальный транскриптомный профиль и 
соответственно могут иметь клеточно-специфичные дифференциально экспрессирующиеся гены.
Секвенирование РНК проведено во всех случаях на платформе HiSeq (Illumina). Немаловажным 
представляется такой параметр как количество 
прочтений на образец, от которого может зависеть 
количество идентифицированных генов. Только в 
двух исследованиях указана глубина секвенирования, которая составила 55–74 млн прочтений на 
образец у Li и соавт. и в среднем 101 млн считываний в работе Gong и соавт.
Статистические подходы, используемые авторами, включают в себя распространенные программные пакеты. Анализ дифференциальной экспрессии рассчитан с помощью программного пакета 
DESeq2 [41] в трех работах из четырех, созданного 
на более современных алгоритмах вычислений. 
Несмотря на использование одного и того же статистического метода в большинстве описанных 
выше исследований, получены разные результаты, 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 8
2024

	
ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕТИКИ
7
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 
ОБЩИХ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО 
ЭКСПРЕССИРУЮЩИХСЯ ГЕНОВ И ИХ РОЛИ 
В РАЗВИТИИ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
так как в работе Awamleh и соавт. использован уровень значимости < 0.01, тогда как в исследованиях Majewska и Gong p-value составил менее 0.05, в 
работе Li и соавт. для U-критерия Манна–Уитни 
за уровень значимости принят p < 0.05. В работах 
Awamleh, Majewska и Gong использована поправка 
на множественное сравнение Бенджамини – Хохберга, а также учтено изменение кратности FC > 
2. В исследовании Li и соавт. не была введена поправка, но значение FC также играло роль как и в 
других работах.
Также отсутствие репликации может быть связано с различными фенотипическими подтипами 
ЗРП, включенными в эти исследования, которые 
могут иметь разную молекулярно-генетическую основу. Так, в работе Gong и соавт. [38] авторы классифицировали ЗРП на пять следующих подтипов: 
HT – ребенок с ЗРП, у матери которого было 
какое-либо гипертензивное расстройство (41 ДЭГ). 
PAPPA – ребенок с ЗРП от нормотензивной 
матери, у которой выявлен аномальный уровень 
PAPP-A (0 ДЭГ – минимальный показатель среди 
подтипов).
GV – ребенок с ЗРП, демонстрирующий аномальную скорость роста плода, от нормотензивной 
матери (67 ДЭГ – максимальный показатель среди 
подтипов). 
UAD – ребенок с ЗРП от нормотензивной матери, у которой наблюдался аномальный маточный 
кровоток (42 ДЭГ). 
UBD – ребенок с ЗРП, у которого наблюдался 
аномальный кровоток в пуповине, от нормотензивной матери (40 ДЭГ). 
Используя DESeq2, авторы идентифицировали 
суммарно 182 ДЭГ при задержке роста плода, притом в группе PAPPA не обнаружены гены, изменяющие свою экспрессию в сравнении с контролем. 
Стоит отметить, что три группы из пяти (GV, HT, 
UBD) имели только один общий ген – HLA-DRB5, 
продукт которого играет центральную роль в иммунной системе, предоставляя ей пептиды, полученные из внеклеточных белков. Также группа GV 
и группа UAD имели четыре общих ДЭГ (DEFA3, 
DIO2, HTRA4, IL2RB), группы GV и UBD – один 
общий ген (EGLN3), группы HT и UBD – один 
общий ДЭГ (DNAJC27). Таким образом, авторы 
продемонстрировали вариабельность экспрессии генов в подтипах ЗРП, что свидетельствует 
о важности указанных выше характеристик при 
сборе материала для формирования однородной 
выборки.
Как уже отмечалось выше, в проведенном нами 
анализе обобщения данных идентифицированы 
только 16 общих ДЭГ, полученных в полнотранскриптомных исследованиях ЗРП. Нами проведен 
анализ этих генов, их продуктов и функций в таких базах данных, как Entrez [42] и UniProt (https://
www.uniprot.org/) [43] (табл. 2).
Из представленных 16 общих ДЭГ только один 
локус является белок-некодирующим, это ген 
MALAT1, также известный как NEAT2, представляющий собой редко подвергающуюся сплайсингу 
некодирующую РНК, которая высоко консервативна среди млекопитающих и высоко экспрессируется в ядре; продукты остальных ДЭГ являются 
трансмембранными белками, рецепторами, интегральными белками и др. 
Для поиска репродуктивных заболеваний, которые могут быть связаны с общими генами, мы 
провели анализ литературных данных. Результаты 
свидетельствуют, что 12 из 16 общих ДЭГ (BTNL9, 
С7, CST6, FAT2, MALAT1, MYH10, PLEC, PTPRF, 
RBPJ, SEMA6D, TMC6, TUBA1C) ассоциированы с 
такими влияющими на репродукцию заболеваниями как синдром поликистозных яичников, преждевременная недостаточность яичников, эндометриоз, рак яичников (рис. 2). И только для пяти 
генов показана связь с патологическим течением 
беременности в других работах, краткое обсуждение результатов которых будет представлено ниже. 
Интересным также представляется тот факт, что, 
согласно базе данных DisGeNet, 13 из 16 общих 
ДЭГ имеют ассоциации с различными соматическими патологиями, а именно чаще всего с раками 
различной локализации (желудка, молочных желез, 
печени, пищевода, предстательной железы), аутоиммунными и дерматологическими заболеваниями, а также с врожденными пороками развития, 
что согласуется с исследованиями о наличии сердечно-сосудистых, неврологических и психических 
осложнений во взрослом возрасте у рожденных с 
ЗРП [4, 5].
Ген BTNL9 обеспечивает активность связывания сигнальных рецепторов и вероятно участвует 
в сигнальном пути Т-клеточных рецепторов и регуляции выработки цитокинов. Этот ген ассоциирован с ЗРП в работе, посвященной изучению 
плацентарной ткани на микрочипах [44], и с ПЭ 
в полнотранскриптомном исследовании плаценты [45]. Ген компонента комплемента C7 вносит 
вклад в развитие ранней ПЭ, согласно исследованию Nevalainen и коллег [46], которые сравнивали 
на микрочипах дифференциальную экспрессию 
генов ворсин хориона, полученных от женщин с 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 8
2024

ГАВРИЛЕНКО и др.
функциональная lncRNA MALAT1 контролирует 
клеточную пролиферацию, апоптоз, миграцию, 
инвазию и модулирует образование кровеносных сосудов [48]. В работе Ou и соавт. показано, 
что MALAT1 способствует развитию гипертензии, 
вызванной беременностью, усиливая окислительный стресс и воспаление посредством регуляции 
микроРНК [49]. В ряде исследований обнаружена 
ассоциация с инвазией цитотрофобласта и децидуализацией эндометрия, что может играть роль 
ранней и поздней ПЭ и физиологическим течением беременности. Интересным представляется 
транскрипт-1 аденокарциномы легкого, ассоциированный с метастазированием (MALAT1), – длинная некодирующая РНК, которая функционирует 
как ключевой регулятор разнообразных клеточных процессов. В исследовании Wang и соавт. 2019 
г. [47] обнаружена взаимосвязь между сниженным 
уровнем MALAT1 и привычным невынашиванием 
беременности; также продемонстрировано, что как 
Таблица 2. Общие идентифицированные ДЭГ и их продукты в полнотранскриптомных исследованиях при 
ЗРП и физиологической беременности
Ген
(локализация)
Продукт
Основные функции
BTNL9
(5q35.3)
Бутирофилиноподобный белок 9
Участвует в сигнальном пути Т-клеточных 
рецепторов и регуляции выработки цитокинов
С7
(5p13.1)
Компонент C7 системы комплемента
Играет значимую роль в иммунном ответе
CST6
(11q13.1)
Ингибитор цистеиновой протеазы
Участвует в регуляции ороговения эпидермиса 
и ингибировании онкогенеза
FAT2
(5q33.1)
Белок суперсемейства кадгеринов
Участвует в регуляции миграции клеток
IL36RN
(2q14.1)
Антагонист рецептора интерлейкина 
36
Ингибирует активность 
воспалительного интерлейкина-36
MALAT1 (NEAT2)
(11q13.1)
Действует как регулятор транскрипции генов, 
включая участвующие в онкогенезе
Транскрипт-1, ассоциированный 
с метастазированием 
аденокарциномы легкого
MYH10
(17p13.1)
Тяжелая цепь миозина
Играет роль в реорганизации цитоскелета, 
формировании фокальных контактов
OS9
(12q13.3-q14.1)
Лектин эндоплазматического 
ретикулума
Участвует в контроле качества 
эндоплазматического ретикулума
PLEC
(8q24.3)
Плектин
Связывает промежуточные нити 
с микротрубочками и микрофиламентами
PTPRF
(1p34.2)
Рецепторная 
тирозинпротеинфосфатаза
Обладает внутренней активностью 
белковой тирозинфосфатазы
RBPJ
(4p15.2)
Транскрипционный регулятор, который играет 
центральную роль в передаче сигналов Notch
Белок, связывающий сигнал 
рекомбинации для области 
иммуноглобулина Kappa J
SEMA6D (15q21.1)
Семафорин 6D
Участвует в поддержании 
и ремоделировании нейронных связей
SLC1A6
(19p13.12)
Транспортер глутамата
Натрий-зависимый, высокоаффинный 
переносчик аминокислот
SMIM5 (17q25.1)
Малый интегральный белок
Вероятный неотъемлемый компонент мембраны
TMC6
(17q25.3)
Трансмембранный 
каналоподобный белок
Вероятный ионный канал
TUBA1C
(12q13.12)
Цепь альфа-1С тубулина
Тубулин является 
основным компонентом микротрубочек
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 8
2024

	
ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕТИКИ
9
Литературные данные
DisGeNet (заболевание,
)
score
0.300

Аутоиммунные заболевания
Задержка роста плода
C7, IL36RN, RBPJ
BTNL , RBPJ
9
Врожденные пороки
ПНБ
MALAT1, MYH10,
RBPJ
MYH10, RBPJ,
PTPRF
Преэклампсия
IL36RN, PLEC, TMC6
BTNL9, C7,
MALAT1
Дерматологические
заболевания
Наиболее часто
встречающиеся
Онкологические заболевания
CST6, FAT2, MALAT1,
PTPRF, TUBA1C
CST6
Лейомиома
Психические расстройства
SEMA6D, SLC1A6
ПНЯ
SEMA6D
Цирроз печени
СПКЯ
C7, SEMA6D
MALAT1, TUBA1C
Г
инекологические
заболевания
Акушерские
заболевания
MALAT1
Эндометриоз
MYH10
Болезни почек
CST6, RBPJ, TMC6
Рак шейки матки
FAT2
Нейродегенеративные
заболевания
Рак эндометрия
FAT2
TUBA1C
Наименее часто
встречающиеся
Сердечно† сосудистые
заболевания
Рак яичников
MALAT1, MYH10,
PLEC, PTPRF
Онкогинекология
Рис. 2. Анализ ассоциаций 16 ДЭГ с различными заболеваниями согласно литературным данным и базе данных 
DisGeNet. ПНБ – привычное невынашивание беременности; ПНЯ – преждевременная недостаточность яичников; СПКЯ – синдром поликистозных яичников. Оценка score DisGeNET учитывает количество источников, сообщающих об ассоциации, тип кураторства каждого из этих источников, модели животных, на которых изучалась 
ассоциация, и количество подтверждающих публикаций. Оценка варьируется от 0 до 1 и дает наивысшую ценность 
ассоциациям, о которых сообщают несколько баз данных и с большим количеством вспомогательных публикаций. 
Высоким считается score > 0.3.
в патогенезе преэклампсии [50–52]. Ген MYH10 
способствует опосредованной миграции клеток и 
инвазии цитотрофобласта при взаимодействии с 
предимплантационным фактором PIF [53]. Наиболее интересным представляется ген RBPJ, продукт 
которого является ключевым фактором транскрипции в сигнальном пути всех четырех Notch-рецепторов млекопитающих. Есть исследования, которые демонстрируют участие этого гена и его белка 
в морфогенезе плаценты [54], имплантации [55], а 
также показана связь с привычным невынашиванием беременности [56]. Стоит отметить, что в исследовании, проведенном Chi и соавт. в 2017 г., показано снижение экспрессии транскрипционного 
фактора RBPJ в плаценте, подверженной ЗРП [57]. 
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АННОТАЦИЯ 
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО 
ЭКСПРЕССИРУЮЩИХСЯ ГЕНОВ 
С ПОМОЩЬЮ БАЗ ДАННЫХ
Необходимо отметить, что подробная аннотация кластера дифференциально экспрессирующихся генов была представлена только в работах 
Majewska и Gong, поэтому с помощью ресурса 
WebGestalt (https://www.webgestalt.org/) [58] и базы 
данных GeneOntology (https://geneontology.org/) 
[59] мы провели анализ обогащения категорий 
биологических процессов, в которые вовлечены 
ДЭГ, идентифицированные в каждой из рассматриваемых работ, и сопоставили их между собой. 
Мы обнаружили совершенно различные сигнальные пути, представленные в табл. 3. Так, ДЭГ из 
исследования Awamleh и соавт. связаны с клеточной секрецией и вовлечены в эмбриогенез, ассоциацию с которым продемонстрировали и гены из 
работы Gong и соавт. ДЭГ из работы Li и соавт. активно участвуют в процессах сборки и локализации 
белков. В работе Majewska и соавт. гены вовлечены 
в Т-клеточный иммунный ответ, который играет 
важную роль в поддержании физиологической беременности. Примечательно, что при анализе патологических путей с помощью базы данных KEGG 
(https://www.genome.jp/kegg/) [60] установлена 
связь с дифференцировкой Т-хелперов 1-го, 2-го и 
17-го типов (hsa04658, hsa04659) для ДЭГ, идентифицированных в двух работах из четырех [35, 36]. 
Известно, что T-хелперы 1-го типа (Th1), характеризующиеся иммунно-воспалительными реакциями, способствуют инвазии цитотрофобласта, а 
вскоре после имплантации на передний план выходят противовоспалительные Т-хелперы 2-го типа 
ГЕНЕТИКА
том 60
№ 8
2024