Транспорт ионов в клетках животных и человека - регуляция, модели и патология

А.В. МЕЛКИХ, В.В. БОНДАРЬ 
ТРАНСПОРТ ИОНОВ
В КЛЕТКАХ ЖИВОТНЫХ 
 
И ЧЕЛОВЕКА
РЕГУЛЯЦИЯ, МОДЕЛИ  
И ПАТОЛОГИЯ
2024

Ìåëêèõ À.Â., Áîíäàðü Â.Â.
Òðàíñïîðò èîíîâ â êëåòêàõ æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà – ðåãóëÿöèÿ, ìîäåëè è ïàòîëîãèÿ: Ìîíîãðàôèÿ / Ìåëêèõ À.Â.,
Áîíäàðü Â.Â. – Äîëãîïðóäíûé: Èçäàòåëüñêèé Äîì «Èíòåëëåêò», 2024. – 176 ñ.
ISBN 978-5-91559-322-9
Ðàññìîòðåíû ìîäåëè àêòèâíîãî è ïàññèâíîãî òðàíñïîðòà îñíîâíûõ èîíîâ â êëåòêàõ æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà (êàðäèîìèîöèò,
íåéðîí) è íåêîòîðûõ êîìïàðòìåíòîâ (ñèíàïòè÷åñêèå ïóçûðüêè,
ýíäî- è ñàðêîïëàçìàòè÷åñêèé ðåòèêóëóì). Íà îñíîâå ìîäåëåé
ìîæíî íå òîëüêî íàéòè íåçàâèñèìî êîíöåíòðàöèè îñíîâíûõ èîíîâ
âíóòðè êëåòêè è ïîòåíöèàë, íî è ïðåäñêàçûâàòü ðåãóëÿöèþ ýòèõ
èîíîâ.  êà÷åñòâå îñíîâíûõ èîíîâ ðàññìîòðåíû: íàòðèé, êàëèé,
ìàãíèé, êàëüöèé, ñòðîíöèé, öèíê, ëèòèé, õëîð, áèêàðáîíàò, ïðîòîíû. Ïîëó÷åííûå çàâèñèìîñòè âíóòðåííèõ êîíöåíòðàöèé èîíîâ
îò âíåøíèõ ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû â êà÷åñòâå ïåðâîãî ïðèáëèæåíèÿ äëÿ ïîíèìàíèÿ áîëåçíåé, ñâÿçàííûõ ñ òðàíñïîðòîì èîíîâ.
Èññëåäîâàíû ïàòîëîãè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ ñèñòåì òðàíñïîðòà è èõ
ìîäåëè.
Îáñóæäåíà ïðîáëåìà òî÷íîñòè ðàáîòû ñèñòåì òðàíñïîðòà èîíîâ
â êëåòêàõ. Ñäåëàí âûâîä î òîì, ÷òî òðàíñïîðòíûå ïðîöåññû äîëæíû óïðàâëÿòüñÿ íåòðèâèàëüíûìè äàëüíîäåéñòâóþùèìè ñèëàìè.
Ïîñòðîåíà ìîäåëü âçàèìîäåéñòâèÿ è òðàíñïîðòà áèîëîãè÷åñêè
âàæíûõ ìîëåêóë, ó÷èòûâàþùàÿ ýôôåêòû äàëüíîäåéñòâèÿ. Äëÿ
ïðîâåðêè èçëîæåííîé èäåè òðåáóåòñÿ ýêñïåðèìåíò ñ ïðîñòðàíñòâåííûì ðàçðåøåíèåì ïîðÿäêà 10-10 ì è âðåìåííûì 10-15 ñ â ðåæèìå íàáëþäåíèÿ â ðåàëüíîì âðåìåíè. Â ñêîðîì âðåìåíè ýòî
ìîæåò ñòàòü âîçìîæíûì, ó÷èòûâàÿ ïðîãðåññ â òåõíîëîãèÿõ ëàçåðîâ íà ñâîáîäíûõ ýëåêòðîíàõ, ôåìòîñåêóíäíîé ìèêðîñêîïèè è
ëþìèíåöåíöèè.
Äëÿ ñïåöèàëèñòîâ ïî ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè è áèîìåäèöèíå,
ñòóäåíòîâ è ïðåïîäàâàòåëåé.
ISBN 978-5-91559-322-9
© 2024, Ìåëêèõ À.Â., Áîíäàðü Â.Â.
© 2024, ÎÎÎ Èçäàòåëüñêèé Äîì
«Èíòåëëåêò», îðèãèíàë-ìàêåò,
îôîðìëåíèå

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
5
Глава 1. Основные положения модели активного транспорта. 
Регуляция транспорта веществ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
8
1.1. Основные положения двухуровневой модели 
активного транспорта веществ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
8
1.2.  Эффективность и регуляция  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
9
Глава 2. Транспорт веществ в животных клетках . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
12
2.1. Мышечные клетки. Кардиомиоцит  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
12
2.1.1. Общая характеристика 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
12
2.1.2.  Построение модели транспорта в мышечной клетке . . . . . . . . . . . 
14
2.2. Нейроны  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
20
2.1.1. Общая характеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
20
2.1.2. Болезни нейронов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
21
2.2.3.  Построение модели транспорта в нейронах. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
24
2.3. Нейромедиаторы 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
30
2.3.1. Общая характеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
30
2.3.2. Болезни, связанные с нейромедиаторами  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
32
2.3.3. Построение модели транспорта нейромедиаторов. . . . . . . . . . . . . 
32
2.4. Эритроциты  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
34
2.4.1. Общая характеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
34
2.4.2.  Построение модели транспорта в эритроците. . . . . . . . . . . . . . . . . 
37
2.5.  Гепатоциты  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
47
2.5.1.  Общая характеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
47
2.5.2.  Построение модели транспорта в гепатоцитах  . . . . . . . . . . . . . . . . 
49
Глава 3. Модели активного транспорта ионов 
в некоторых внутриклеточных компартментах. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
58
3.1. Cарко- и эндоплазматический ретикулум. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
58
3.1.1.  Эндоплазматический ретикулум 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
58
3.1.2.  Саркоплазматический ретикулум  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
59
3.1.3.  Построение модели транспорта 
в эндо- и саркоплазматическом ретикулуме  . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
61
3.2. Нейромедиаторы в синаптических пузырьках 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
63
3.2.1. Построение модели транспорта 
в синаптических пузырьках  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
65

Оглавление
3.3. Митохондрии 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
69
3.3.1.  Общая характеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
69
3.3.2.  Митохондриальные заболевания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
71
3.3.3.  Построение модели транспорта в митохондриях  . . . . . . . . . . . . . . 
73
3.4. Микротрубочки и микрофиламенты 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
89
3.4.1. Кинетика роста микротрубочек и микрофиламентов  . . . . . . . . . . 
101
3.5. Лизосомы  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
103
3.5.1.  Общая характеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
103
3.5.2. Построение модели транспорта в лизосомах. . . . . . . . . . . . . . . . . . 
107
Глава 4. Транспорт отдельных ионов в клетках животных и его патологии  . . . . 
120
4.1. Регуляция транспорта ионов магния 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
120
4.1.1. Общая характеристика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
120
4.1.2. Модель транспорта ионов магния . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
122
4.1.3.  Болезни связанные с нарушением регуляции магния 
 . . . . . . . . . . 
125
4.2. Регуляция транспорта ионов кальция и стронция. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
129
4.2.1.  Общая характеристика 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
129
4.2.2. Модель транспорта ионов кальция 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
133
4.2.3.  Болезни связанные с нарушением регуляции кальция  . . . . . . . . . 
135
4.2.4.  Регуляция транспорта стронция  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
137
4.3. Регуляция транспорта ионов натрия и лития. 
Г
ипер и гипонатриемия. 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
138
4.3.1.  Общая характеристика лития . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
138
4.3.2.  Общая характеристика ионов натрия 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
139
4.3.3.  Модель транспорта ионов натрия и лития . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
140
4.4.3.  Болезни связанные с нарушением регуляции ионов натрия  . . . . 
143
4.4. Регуляция транспорта ионов калия. Г
иперкалиемия. . . . . . . . . . . . . . . . . 
145
4.4.1. Общая характеристика калия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
145
4.4.2. Модель транспорта ионов калия. Патологии  . . . . . . . . . . . . . . . . . 
146
4.5. Транспорт ионов цинка  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
149
4.5.1.  Общая характеристика ионов цинка. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
149
4.5.2.  Модель транспорта ионов цинка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
151
4.6. Транспорт ионов хлора и бикарбоната. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
154
4.6.1.  Общая характеристика хлора и бикарбоната . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
154
4.6.2.  Модель транспорта ионов хлора и бикарбоната 
 . . . . . . . . . . . . . . . 
156
4.6.3.  Болезни, связанные с нарушением транспорта хлора 
 . . . . . . . . . . 
158
Глава 5. Проблема точности работы молекулярных машин 
в процессе транспорта веществ и преобразования энергии в клетке. . . . . . . . 
164
Заключение 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
174

ВВЕДЕНИЕ
Транспорт веществ играет важную роль в жизни любых 
клеток. Фактически жизнь просто невозможна без тех или иных видов 
транспорта. Ионные насосы поддерживают определенную концентрацию 
многих видов ионов (в том числе, микроэлементов), которая существенно 
отличается от их концентрации в окружающей среде. Посредством транспортеров в клетку переносятся так же аминокислоты, сахара и другие 
необходимые клетке вещества.
Все белки после синтеза должны быть доставлены в определенное 
место в клетке для совершения специфической работы. Органеллы (синаптические пузырьки, митохондрии, хлоропласты и другие) направленно 
движутся внутри клетки в зависимости от состояния окружающей среды. 
С помощью внутриклеточного транспорта происходит регуляция объема 
и давления в ряде клеток. Клетки так же обмениваются веществом (например, кусочками ДНК, нейромедиаторами) друг с другом.
За последние десятилетия многие механизмы активного транспорта 
веществ в клетках стали гораздо более понятны, хотя еще остается еще 
много белых пятен. В частности, остаются совершенно не понятными физические механизмы процесса сортировки белков внутри клетки, а также 
транспорта других больших молекул.
Многие болезни в той или иной степени связаны с нарушениями 
в транспорте веществ. Эти болезни можно разделить на две группы. Первая 
группа связана с нарушениями в генах, кодирующих транспортные белки 
или ионные каналы. При этом работа транспортных систем нарушается. 
Вторая группа болезней связана с тем, что концентрации переносимых 
ионов (веществ) во внешней среде становятся слишком большими или 
слишком маленькими. При этом регуляторная система транспорта 
уже не справляется с такими отклонениями от нормы. Как следствие, 
концентрации ионов внутри клетки (компартмента) начинают сильно 
отличаться от нормы и отрицательно влиять на другие биохимические 
реакции организма.

Введение
Вполне естественно, что основой медицины являются эксперименты 
с живыми организмами (в том числе и с человеком). Однако моделирование процессов, происходящих в этих системах (в том числе и транспорта 
ионов), в любом случае является полезным. Такие модели, которые 
учитывают основные процессы, могли бы как сократить подготовку 
к экспериментам и сфокусировать ее, так и предсказать новые эффекты. 
Моделирование процессов транспорта в клетках актуально также и для 
синтетической биологии и медицины. Именно сочетание теории и эксперимента дает системное понимание того, как организм функционирует 
и какие эффективные воздействия на него можно предпринять. Именно 
модели в сочетании с экспериментом дают возможность перейти к действительно доказательной физиологии и медицине.
Для ряда клеток (клетки сердечной мышцы, нейроны и другие) 
построе 
ны подробные модели их поведения (см., например, Greenstein 
2002). Эти модели содержат динамические уравнения, как для концентрации основных ионов, так и для основных химических реакций, и для 
механического сокращения (для клеток сердечной мышцы). Однако 
недостатком таких моделей является наличие в них большого количества 
неизвестных параметров (констант), которые могут быть определены 
только из эксперимента. Это не позволяет увидеть общие закономерности в транспорте веществ в различных клетках. Более простые модели 
транспорта веществ в клетках тоже нужны, они занимают другую нишу 
среди моделей транспорта, связанную с пониманием общих закономерностей этого процесса.
Кроме того, важен подход к транспорту веществ в различных клетках 
с единых позиций. В настоящее время моделирование транспорта ионов 
в различных клетках осуществляется на основе различных моделей. Авторами предложены модели транспорта веществ, которые на основе единых 
принципов позволяют моделировать различные клетки человеческого 
организма (Melkikh, Seleznev
, 2005, Melkikh, Sutormina, 2013).
Человеческий организм содержит сотни видов ионов и различных 
веществ, однако при моделировании мы вынуждены ограничиться только 
некоторыми из них, в частности, теми, концентрации и переносчики для 
которых известны. В связи с этим все ионы, которые играют  
какую-то 
роль в организме, можно достаточно условно разделить на три группы:
1. Важные для организма элементы и ионы, находящиеся преимущественно в свободном состоянии, для которых известны концентрации 

Введение
и транспортеры: натрий, калий, кальций, магний, хлор, бикарбонат, 
протоны, литий, цинк.
2. Важные для организма элементы и ионы, находящиеся преимущественно в виде соединений, для которых известны транспортеры: железо, 
молибден, медь, никель, марганец, кремний, селен, кобальт и др.
3. Элементы, роль которых в организме не ясна: стронций, золото, 
уран и др.
Таким образом, книга будет посвящена моделированию элементов 
первой группы, которые в значительной степени находятся в растворах 
с известными концентрациями и переносчиками. Моделирование элементов второй группы, в основном, является предметом биохимии, а моделирование транспорта элементов третьей группы затруднено, поскольку для 
них часто не известны транспортные системы или они вообще отсутствуют.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ МОДЕЛИ 
АКТИВНОГО ТРАНСПОРТА. 
РЕГУЛЯЦИЯ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ
Г Л А В А 
 1
1.1. 
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДВУХУРОВНЕВОЙ 
МОДЕЛИ АКТИВНОГО ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ
Для моделирования активного транспорта веществ через 
мембраны будем использовать модель, предложенную ранее (Melkikh and 
Seleznev, 2006a, 2006b, 2007). Модель основана на следующих свой 
ствах 
систем активного транспорта веществ, полученных из экспериментов:
 
−
Система активного транспорта ионов включает сорбционные 
центры для нескольких ионов.
 
−
Транспортная макромолекула (белок) может находиться в нескольких конформационных состояниях. Два таких состояния наиболее 
важны: одно соответствует положению ионного сорбционного 
центра слева от мембраны (внутри клетки), другое справа (вне 
клетки).
 
−
Макромолекула меняет свое состояние за счет свободной энергии 
молекулы АТФ или свободной энергии других ионов.
 
−
Реакция гидролиза АТФ, за счет которой во многих случаях происходит активный транспорт, является каталитической, то есть 
без иона в сорбционном центре и без молекулы АТФ (АДФ) она 
с подавляющей вероятностью не происходит.
 
−
Перенос ионов против электрического поля уменьшает вероятность 
перехода, поскольку требует совершения работы.
С учетом перечисленных свой 
ств транспортная молекула моделируется как двухуровневая система, для которой вероятности нахождения на 
уровнях подчиняются распределению Больцмана.
При переносе одновременно нескольких ионов системой активного 
транспорта общая формула для активного потока будет иметь вид:

1.2.  Эффективность и регуляция
 
(
)
(
)
(
)
(
)
exp
m
m
i
o
A
Ze
J
C
n
n
kT
μ
ϕ
Δ
+
=
-
,  
 (1.1)
где ni, no —  
концентрации ионов внутри и снаружи клетки; ϕ —  
потенциал 
покоя; m —  
число одновременно переносимых положительных ионов; 
Z —  
заряд иона; T —  
температура окружающей среды, которая полагается 
постоянной; C —  
постоянная, характеризующая скорость работы насоса.
Рис. 1.1. Схема транспорта ионов АТФ-азой
Для случая переноса одного типа ионов в обмен на другой без участия 
АТФ формула имеет аналогичный вид.
1.2.  
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИbРЕГУЛЯЦИЯ
Модели активного транспорта позволяют естественным 
образом ввести эффективность этого процесса и рассчитать ее для ряда 
случаев. Согласно (Melkikh, Seleznev, 2006b) эффективность активного 
транспорта ионов определяется как отношение выходной мощности 
к входной:
e
 
,
J
μ
η
ν
μ
Δ
Δ
¢⋅
= ¢⋅
  
 (1.2)
A
где 
e
eo
ei
μ
μ
μ
Δ
=
-
 —  
разность химических потенциалов ионов в растворах 
по обе стороны мембраны, которая возникает в результате стационарной 
работы насоса. Однако вместо того чтобы рассматривать такое отношение 
при существующих в стационарном состоянии потоках и силах, было 

Глава 1. Основные положения модели активного транспорта
предложено рассматривать потоки при равенстве нулю разностей химических потенциалов ионов (ν' and J'). Такое предположение обусловлено 
тем, что в стационарном состоянии суммарный поток ионов каждого типа 
равен нулю, и тогда неясно, какой при этом смысл будет иметь (1.2).
Применение критерия (1.2) для случаев, когда каждый ион переносится 
несколькими различными системами транспорта, менее очевидно и будет 
рассмотрено ниже.
Большинство ионов клетках переносится более чем одной системой 
транспорта, однако часто можно выделить  
какую-то одну основную 
систему, а остальные считать второстепенными, необходимыми для 
регуляции. Такое предположение оказывается полезным, поскольку 
именно в этом случае можно получить явное выражение для потенциала 
и внутренних концентраций ионов без знания скорости работы систем 
транспорта. Это предположение было сформулировано в работах (Melkikh, 
Seleznev
, 2006) в виде алгоритма «один ион —  
одна система транспорта». 
Алгоритм можно сформулировать в следующем виде:
1. Из экспериментальных данных для каждого иона выбирается основная система транспорта (насос, обменник или пассивный транспорт).
2. С учетом одной системы транспорта записываются выражения 
для потока каждого иона. Потоки приравниваются к нулю, поскольку 
в стационарном состоянии число ионов каждого типа сохраняется.
3. Выражаются концентрации каждого иона внутри клетки и подставляются в условие электронейтральности.
4. Из условия электронейтральности находится потенциал покоя 
и концентрации всех ионов внутри клетки.
Такой алгоритм работает для любого количества положительных 
и отрицательных ионов. На основе этого алгоритма ниже будут рассчитаны параметры для различных типов клеток. Замечательно, что такой 
алгоритм хорошо работает для подавляющего большинства клеток. 
Основная причина этого заключается в том, что только в случае, когда 
каждый ион переносится одной системой транспорта эффективность 
такого транспорта равняется 1 (как показано на примерах, приведенных 
выше, это так же легко показать для произвольного случая). При прочих 
равных условиях именно такое свой 
ство, связанное с экономией энергии, 
позволяет клеткам побеждать в конкурентной борьбе.
Тем не менее, тот факт, что и другие системы транспорта так же присутствуют в клетках, говорит о важности регуляции транспорта ионов.
В соответствии с (Melkikh, Sutormina, 2013) изобразим зависимости 
внутренней концентрации от внешней для каждой системы транспорта 
в отдельности (рис. 1.2).