Нейрохимия, 2024, № 2

Российская академия наук
Национальная академия наук Республики Армения
Российская академия наук
Национальная академия наук Республики Армения
НЕЙРОХИМИЯ
НЕЙРОХИМИЯ
Том 41    № 2    2024    Апрель–Июнь
Том 41 
№ 1
2024
Январь–Март
Журнал основан в 1982 г. 
Выходит 4 раза в год  
ISSN: 1027-8133
Журнал основан в 1982 г. 
Выходит 4 раза в год
ISSN: 1027–8133
Журнал издается под руководством 
Отделения физиологических наук РАН
Журнал издается под руководством  
Отделения физиологических наук РАН
Главный редактор Н.В. Гуляева
Зам. главного редактора М.И. Агаджанов
Главный редактор Н.В. Гуляева
Зам. главного редактора М.И. Агаджанов
Редакционная коллегия
Редакционная коллегия:
Н.Ф. Аврова (Россия), А.В. Апкарян (США), А.В. Арутюнян (Россия),
А.П. Большаков (отв. секретарь, Россия), Н. Брустовецкий (США),
И. Гозес (Израиль), С.А. Дамбинова (США), Д. Доброта (Словакия),
Н.Н. Дыгало (Россия), Н.Д. Ещенко (Россия), Л. Качмарек (Польша),
Г.И. Ковалев (Россия), В.С. Кудрин (Россия),
А. Лайта (Honorary editor, США), А.М. Менджерицкий (Россия),
Д.Г. Микеладзе (Грузия), С. Мкртчян (Швеция), Н. Морадикор (Грузия), 
Н.Н. Наливаева (Великобритания), Н.К. Попова (Россия), А. Принетти (Италия), 
А. Ринкен (Эстония), А. Розов (Германия), Е.А. Рыбникова (Россия), 
Т.Ф. Саркисян (Армения), С.Л. Стволинский (Россия), М.Ю. Степаничев (Россия),
А. Тернер (Великобритания), М.В. Угрюмов (Россия), М.Г. Узбеков (Россия),
Р. Хазипов (Франция), Л.М. Хачикян (Австралия), В.А. Чавушян (Армения),
В.В. Шерстнев (Россия), Г.Т. Шишкина (Россия)
Н.Ф. Аврова (Россия), А.В. Апкарян (США), 
А.В. Арутюнян (Россия),
А.П. Большаков (отв. секретарь, Россия), Н. Брустовецкий (США),
И. Гозес (Израиль), С.А. Дамбинова (США), Д. Доброта (Словакия),
Н.Н. Дыгало (Россия), Н.Д. Ещенко (Россия), Л. Качмарек (Польша),
Г.И. Ковалев (Россия), В.С. Кудрин (Россия), 
А. Лайта (Honorary editor, США), А.М. Менджерицкий (Россия),
Д.Г. Микеладзе (Грузия), С. Мкртчян (Швеция), Н.Н. Наливаева (Великобритания), 
Н.К. Попова (Россия), А. Принетти (Италия), А. Ринкен (Эстония),
А. Розов (Германия), Е.А. Рыбникова (Россия), Т.Ф. Саркисян (Армения),
С.Л. Стволинский (Россия), М.Ю. Степаничев (Р
оссия),
А. Тернер (Великобритания), М.В. Угрюмов (Россия), М.Г. Узбеков (Россия),
Р. Хазипов (Франция), Л.М. Хачикян (Австралия), В.А. Чавушян (Армения),
В.В. Шерстнев (Россия), Г.Т. Шишкина (Россия)
Редактор-основатель А.А. Галоян
Редактор-основатель А.А. Галоян
Зав. редакцией О.Н. Никитина
Зав. редакцией О.Н. Никитина
Адрес редакции: 
Адрес редакции: 
117342 Москва, ул. Бутлерова, 17Б
119991 Москва, Ленинский просп., 14
Электронная почта
nchjournal@gmail.com
Электронная почта
nchjournal@gmail.com
	
© Российская академия наук, 2024
	
© Редколлегия журнала “Нейрохимия” 
© Российская академия наук, 2024
© Редколлегия журнала “Нейрохимия”
(составитель), 20
4
2
	
    (составитель), 2024

СОДЕРЖАНИЕ
Том 41, номер 2, 2024
Обзоры
N-кадгерин — потенциальная мишень для психофармакологии
Ю. Ю. Фирстова, Г. И. Ковалёв	
99
Теоретические работы
Возможные механизмы влияния окситоцина и вазопрессина на восприятие и запоминание  
запахов и на социальное поведение
И. Г. Силькис	
108
Возможный механизм восприятия слухо-вербальных галлюцинаций при шизофрении  
и подходы к их ослаблению
И. Г. Силькис	
124
Экспериментальные работы
Активность каспазы-3 и выраженность аутофагии при выработке устойчивости нейронов  
к токсическому действию глутамата
О. П. Александрова, Д. В. Кузнецова, А. А. Лыжин, Л. Г. Хаспеков, Н. В. Гуляева, А. А. Яковлев	
140
Особенности изменения уровня нейромедиаторов и маркеров нейродегенерации в головном 
мозге крыс с экспериментальной болезнью Паркинсона на фоне курсовой терапии стероидными 
гликоалкалоидами
В. А. Воронов, Д. И. Поздняков	
147
Оценка влияния ноопепта на содержание нейромедиаторных аминокислот в гиппокампе у 
алкоголизированных крыс с помощью метода in vivo микродиализа
В. С. Кудрин , В. Г. Коньков, Е. В. Шубенина, К. А. Касабов, Д. В. Садовник,  
А. Х. Хайретдинова, А. Е. Умрюхин, Л. Г. Колик	
153
Изучение состояния моноаминергических систем в структурах мозга потомства самок мышей  
линии BALB/c на различных этапах формирования расстройств аутистического спектра
В. С. Кудрин , В. Б. Наркевич, А. А. Алымов, И. Г. Капица, К. А. Касабов,
П. Л. Наплекова, Н. В. Кудряшов, Т. А. Воронина	
162
Изучение влияния производного оксима пиридина (ГИЖ-298) и вальпроата натрия на содержание 
нейротрансмиттерных аминокислот в структурах мозга мышей в тесте максимального электрошока
В. Б. Наркевич, С. А. Литвинова, К. А. Касабов, А. А. Яковлева, В. С. Кудрин , Т. А. Воронина	
170
Влияние пренатального стресса на уровень метаболитов оксида азота в ЦНС
О. Н. Кулешова, Д. Д. Теплый, Е. Д. Бажанова	
177
Клиническая нейрохимия
Ассоциация объемов лимбических структур мозга с развитием психоневрологических расстройств  
у пациентов, перенесших ишемический инсульт
Н. В. Иерусалимский, Т. А. Дружкова, М. Ю. Жанина, Е. Е. Владимирова, Н. Н. Еремина,  
А. Б. Гехт, Н. В. Гуляева	
183
Памяти Михаила Иосифовича Агаджанова	
201

Contents 
Vol. 41, no. 2, 2024
Review Articles
N-Cadherin – A Potential Target for Psychopharmacology
Yu. Yu. Firstova and G. I. Kovalev	
99
Theoretical Articles
Possible Mechanisms of the Influence of Oxytocin and Vazopressin on Perception and Memory  
of Odors and on Social Behavior
I. G. Silkis	
108
Possible Mechanism for Perception of Auditory-Verbal Hallucinations in Schizophrenia  
and Approaches to Their Weakening
I. G. Silkis	
124
Experimental Articles
Caspase-3 Activity and Autophagy Expression in the Development of Neuronal Resistance to Glutamate 
Toxicity
O. P. Aleksandrova, D. V. Kuznetsova, A. A. Lyzhin, L. G. Khaspekov, N. V. Gulyaeva,  
and A. A. Yakovlev	
140
Features Of Changes in the Level of Neurotransmitters and Markers of Neurodegeneration in the Brain of Rats  
with Experimental Parkinson’s Disease Against the Background of Course Therapy with Steroid Glycoalkaloids
V. A. Voronov, D. I. Pozdnyakov	
147
Evaluation of Noopept Effect on the Neurotransmitter Amino Acids in the Hippocampus  
in Alcohol Drinking Rats Using in Vivo Microdialysis
V. S. Kudrin, V. G. Konkov, E.V. Shubenina, K. A. Kasabov, D. V. Sadovnik, A. H. Khairetdinova,  
A. E. Umriyukhin, and L. G. Kolik	
153
The Study of the State of Monoaminergic Systems in the Brain Structures of the Offsprings  
of Female Balb/C Mice at Different Stages of Formation of Autism Spectrum Disorders
V. S. Kudrin, V. B. Narkevich, A. A. Alymov, I. G. Kapitsa, K. A. Kasabov, P. L. Naplekova,  
N. V. Kudryashov, and T. A. Voronina	
162
The Study of the Influence of Pyridine Oxime Derivative (GIZh-298) And Sodium Valproate  
on the Neurotransmitter Amino Acids Content in the Brain Structures of Mice in the Maximal 
Electroconvulsive Seizures Test
V. B. Narkevich, S. A. Litvinova, K. A. Kasabov, A. A. Yakovleva, V. S. Kudrin, and T. A. Voronina	
170
The Effect of Prenatal Stress on the Level of NO-Metabolites in the Central Nervous System
O. N. Kuleshova, D. D. Teply, and E. D. Bazhanova	
177
Clinical Neurochemistry
Association of the Volumes of Limbic Brain Structures with the Development of Psychoneurological Disorders 
in Patients with Ischemic Stroke
N. V. Ierusalimsky, T. A. Druzhkova, M. Yu. Zhanina, E. E. Vladimirova, N. N. Eremina,  
A. B. Guekht, and N. V. Gulyaeva	
183
In Memory of Mikhail Iosifovich Aghajanov	
201

НЕЙРОХИМИЯ,  2024, том 41, № 2,  с.  99–107
ОБЗОРЫ
УДК 616.858:615.214
N-КАДГЕРИН — ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ МИШЕНЬ 
ДЛЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИИ
© 2024 г.   Ю. Ю. Фирстова1, *, Г. И. Ковалёв1, **
1ФГБНУ “ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий”, Москва, Россия
*E-mail: firstovaj@mail.ru
**E-mail: kovalev@academpharm.ru
Поступила в редакцию 11.09.2023 г.
После доработки 15.09.2023 г.
Принята к публикации 16.09.2023 г.
Гликопротеин N-кадгерин (нейрональный кадгерин) принадлежит к семейству кальций-зависимых молекул клеточной адгезии, представляя собой ключевой элемент, осуществляющий межклеточные контакты в нейронах мозга. Однако он задействован не только в механическом соединении нейронов, но оказывает влияние и на специфику дальнейшего развития и функционального состояния нейрона. Это происходит благодаря активному взаимодействию N-кадгерина со 
многими белками на пре- и постсинапсе, инициирующими каскад реакций, обеспечивающих 
такие процессы как долговременная потенциация (лежащая в основе обучения и памяти), морфогенез, нейрональное распознавание, активация рецепторов (NMDA- и AMPA-типов), регуляция формирования цитоскелета. Эта полифункциональность необходима для того, чтобы конкретные нейроны соединялись друг с другом определенным образом и такая адгезия приводила 
к координации поведения клеток посредством межклеточной сигнализации и пространственно-временного контроля дифференциальной экспрессии генов. Мутации в генах, отвечающих 
за экспрессию N-кадгерина, приводят к различным нарушениям функциональной активности 
синапса и процессов пространственной ориентации и памяти. Таким образом, вовлеченность 
в важные нейропластические процессы, регулирующие когнитивные функции и поведение, 
определяет интерес к изучению влияния на N-кадгерин лекарственных средств. В частности, 
N-кадгерин заслуживает более пристального рассмотрения фармакологами в качестве потенциальной мишени в механизме действия психоактивных веществ.
Ключевые слова: N-кадгерин, катенины, NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы, долговременная потенциация, синапс, адгезия
DOI: 10.31857/S1027813324020018, EDN: EUDRVE
ВВЕДЕНИЕ
механизмов памяти и мышления. N-кадгерин обеспечивает межклеточные взаимодействия как 
в развивающейся, так и в зрелой нервной системе 
и, как полагают, играет решающую роль в синаптогенезе, миграции клеток, формировании синапсов, 
участвует в механизмах нейронального распознавании мишеней [2].
Кроме того, N-кадгерин играет важную роль 
на ранних стадиях морфогенеза, регулируя пресинаптические процессы, в частности, контролирует 
кластеризацию пресинаптических везикул посредством транссинаптических механизмов, способствуя накоплению белков, участвующих в синаптической организации [3]. По определению, все 
классические кадгерины связывают катенины, которым принадлежит важная роль в процессе образования синапсов. Но N-кадгерин способен взаимодействовать не только с катенинами, но прямо 
N-кадгерин (CD325) — интегральный трансмембранный гликопротеин из надсемейства кадгеринов. 
N-кадгерин (нервная система) вместе с Е- (эпителий), Р- (плацента), R- (сетчатка) и VE- (эндотелий 
сосудов) кадгеринами относятся к 1-му типу кадгеринов, кальций-зависимых белков межклеточной 
адгезии. Адгезия опосредуется гомофильными взаимодействиями внеклеточных доменов кадгерина, 
тогда как внутриклеточные домены связываются 
с многочисленными адаптерами и сигнальными 
белками, участвующими в образовании цитоплазматического скелета [1]. Однако N-кадгерин играет 
не только общую для всех кадгеринов статическую 
структурную роль, но и имеет ряд специфических 
свойств. Он активно задействован в различных 
нейропластических процессах, лежащих в основе 
99

ФИРСТОВА, КОВАЛЁВ
или косвенно и с другими синаптическими белками, включая глутаматные рецепторы (AMPA, 
NMDA и каинатного типов), строительные белки 
(AKAP97/150, GRIP, ABP) и сигнальные молекулы 
(Vangl2, p38, MAPK). Тем не менее точные сигнальные механизмы, используемые кадгеринами 
в процессе синаптической специфичности, остаются малоизвестными [4]. 
N-кадгерин активно задействован в процессах 
синаптической пластичности, стабилизируя связь 
между пре- и постсинапсом [5, 6], и эта стабилизация увеличивает вероятность того, что высвобожденный глутамат будет связываться рецепторами на постсинаптическом нейроне [7]. Приток 
Ca2+ через NMDA-рецепторы способствует димеризации N-кадгерина. В свою очередь, димеризованный постсинаптический N-кадгерин легко взаимодействует с пресинаптическим комплементарным N-кадгерином. Ингибирование связывания 
N-кадгерина с помощью блокирующих антител 
предотвращает индукцию поздней фазы долговременной потенциации (ДП) [8]. Эти морфологические изменения помогают предотвратить дальнейшие синаптические модификации, которые могут 
поставить под угрозу информацию, хранящуюся 
в уже существующих синаптических соединениях. 
Активация ионных каналов достигается за счет 
уменьшения соотношения NMDA- и AMPA-рецепторов, создавая пропорционально меньший 
приток кальция, а также обеспечивая более быструю диффузию кальция [9].
СИНАПТИЧЕСКИЕ БЕЛКИ, 
АССОЦИИРОВАННЫЕ С N-КАДГЕРИНОМ
N-кадгерины встречаются в большинстве синапсов ЦНС [10]. N-кадгерины чаще всего экспрессируются как в пресинаптической активной 
зоне, так и в областях постсинаптической плотности (PSD) и содержат как внеклеточные Ca2+-связывающие домены, так и внутриклеточные домены для 
связывания с различными внутриклеточными белками. N-кадгерин взаимодействует с рядом важных 
синаптических молекул, тем самым опосредуя связь 
между синаптической передачей сигналов и межклеточной адгезией. Кроме того, N-кадгерин связывает многие другие цитозольные и мембранные 
белки в синапсе, которые могут играть роль в развитии, заболевании и синаптической пластичности. 
Здесь можно выделить два основных компонента, 
связывающих N-кадгерин в  синапсе: катенины, 
а также AMPA- и NMDA-рецепторы — ионотропные глутаматные рецепторы, которые критически 
важны для синаптической пластичности и ДП [11].
Различают три основных подтипа катенинов: 
α-катенины, β-катенины и катенины семейства 
p120ctn. β-катенины и p120ctns связывают внутриклеточный домен кадгерина в  дистальной 
и проксимальной областях соответственно [12]. 
α-катенины, находясь в мономерной форме, связываются с  комплексом кадгерин-катенин через β-катенины. В гомодимерной форме α-катенины не связывают β-катенины, но преимущественно взаимодействуют с F-актином и другими 
белками, способствующими его полимеризации 
[13]. Каждый подтип катенина и его взаимодействие с N-кадгерином играет определенную роль 
в  опосредовании синаптической пластичности 
и  структуре цитоскелета. β-катенин, основной 
внутриклеточный партнер кадгерина, связывается с цитоплазматическим доменом кадгерина и с 
α-катенином, который, в свою очередь, опосредует 
взаимодействия с актиновым цитоскелетом. Этот 
комплекс белков, связывающих N-кадгерин с актиновым цитоскелетом, необходим для регуляции 
и синхронизации пре- и постсинаптических изменений в структуре [5] (рис. 1). Murase и соавторы 
[14] показали, что локализация и функция β-катенина динамически регулируются синаптической 
активностью. Регулируемое деполяризацией перераспределение β-катенина вызывает повышенную 
ассоциацию β-катенина с N-кадгерином, предполагающую, что транслокация β-катенина в шипики 
(постсинаптические терминали возбуждающих 
нейронов) может увеличивать опосредованную 
кадгерином адгезию. У мутантных линий мышей 
сверхэкспрессия фосфорилированной формы 
β-катенина, обладающей более высоким сродством 
к кадгерину в постсинаптических нейронах, инициировала запуск синхронных пост- и пресинаптических изменений.
АМРА-рецепторы являются еще одним важным 
игроком в механизме ДП, поскольку опосредуют 
большую часть быстрой возбуждающей синаптической передачи в мозге. N-кадгерин способен стабилизировать AMPA-рецепторы в синапсе посредством прямого взаимодействия или посредством 
образования белковых комплексов, способствуя 
тем самым контактам между постсинаптической 
передачей сигналов и адгезией [15]. Следствием 
ингибирования начального расщепления N-кадгерина, вызванного белком ADAM10, является увеличение уровня полноразмерного N-кадгерина, 
а также активация АМРА-рецепторов в постсинапсе [16].
Были продемонстрированы прямые внеклеточные взаимодействия между N-кадгерином и субъединицей GluR2 [17]. Они опосредуются связыванием с  внутриклеточными белками — с  нейрональным плакофилином (NPRAP), белком, 
связывающим AMPA-рецептор (ABP), и с белком, 
взаимодействующим с  глутаматными рецепторами (GRIP) [11] (см. рис. 1). Нейрональный плакофилин также взаимодействует с белком PSD-95, еще 
одной важной молекулой в постсинапсе, которая 
прикрепляет этот комплекс к постсинаптическому 
НЕЙРОХИМИЯ
том 41
№ 2
2024

	
N-КАДГЕРИН — ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИИ
101
MTSMMP
ADAM10
Neurexin
Синаптическая щель
AMPAR
NMDAR
Билипидный слой
Постсинапс
Neuroligin1
NRAP
Calpain
N
-
c
a
d
h
e
r
i
n
δ-catenin
Nectin
Arcadlin
p120catenin
ABP/GRIP
PSD-95
β-catenin
Afadin
TAO2β
AKAP97/
150
Liprin-α
α-N-catenin
S-SCAM
Tcf\Lef2 
Ядро 
Vinculin
F-actin
LAR
Прямое взаимодействие 
с N-кадгерином
Опосредованное влияние
на N-кадгерин
Ферменты
Белки адгезии
и цитоскелета
Сигнальные
белки
Фосфотазы
Рецепторы
Взаимодействия 
в каскадных реакциях
Рис. 1. Взаимодействие N-кадгерина с различными синаптическими белками (по данным, представленным [3, 4, 
15, 39]).
каркасу и, в конечном счете, связывает NMDA-рецепторы. Таким образом, N-кадгерин может образовывать с NMDA-рецепторами крупные мультибелковые комплексы (см. рис. 1). Этот комплекс 
обеспечивает возможность перекрестного взаимодействия между постсинаптической сигнализацией 
и молекулами адгезии [18]. Синаптические контакты очень динамичны, и адгезия, опосредованная 
N-кадгерином, вероятно, жестко регулирует активность нейронов и влияет на процессы синаптической пластичности [19].
УЧАСТИЕ N-КАДГЕРИНА 
В СИНАПТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
Обнаружено, что функциональная активность 
N-кадгерина может регулироваться процессом быстрого эндоцитоза, с помощью которого N-кадгерин временно удаляется с поверхности, уменьшая 
адгезию [20]. Многие ключевые синаптические 
молекулы, такие как AMPA-рецепторы, также используют эту стратегию для быстрого ответа в процессе синаптической пластичности [21].
Другой тип регулируемого эндоцитоза для 
N-кадгерина опосредуется аркадлином, членом семейства протокадгеринов. Здесь передача сигналов 
аркадлина через путь MAPK практически не играет 
роли в адгезии, а скорее способствует медленному 
эндоцитозу N-кадгерина через 4 ч после индукции химической ДП (стойкое повышения уровня 
цАМФ вследствие фармакологического воздействия). При этом авторы исследования предполагают, что позднее начало интернализации N-кадгерина является частью гомеостатического ответа 
[15]. Интернализация зависит от синтеза катенина 
p120 (p120ctn), который вовлечен в оборот, деградацию и “кластеризацию” кадгеринов в адгезивных соединениях в синапсе [6].
Считается, что белки p120 ctn либо ингибируют 
эндоцитоз N-кадгеринов, либо действуют на поверхности клеток, контролируя оборот N-кадгерина [22, 23]. Протокадгерин-альфа и протокадгерин-гамма, взаимодействуя, образуют белковый 
комплекс, который усиливает поверхностную экспрессию кадгерина [24].
Поверхностная популяция молекул кадгерина 
может регулироваться протеолитическим расщеплением во внеклеточном матриксе или внутриклеточной среде. Интересно, что активация 
NMDA-рецептора приводит к усилению регуляции 
активности пресенилин-1 (PS1)/g-секретазы, которая расщепляет и высвобождает цитоплазматический хвост N-кадгерина, способствуя протеасомно-зависимой деградации CREB-связывающего 
белка (CBP) [25]. Эта последовательная редукция 
уменьшает адгезию и приводит к глобальным изменениям внутри клетки. Активность NMDAR снижает фосфорилирование β-катенина, тем самым 
ингибируя эндоцитоз N-кадгерина и способствуя 
удержанию и экспрессии его на поверхности [6]. 
НЕЙРОХИМИЯ
том 41
№ 2
2024

ФИРСТОВА, КОВАЛЁВ
По-видимому, замедление интернализации N-кадгерина, опосредованное NMDA-рецептором, и регуляция его активности необходимы для структурной стабилизации как в процессах адгезии, так и в 
глобальных сигнальных событиях [15]. 
РОЛЬ N-КАДГЕРИНА 
В МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ
комплексы адгезии кадгерина играют центральную 
роль в локализации синаптических везикул в пресинапсе. Показано, в частности, что локализация 
везикул частично зависит от ассоциации кадгерина 
с β-катенином [23]. 
N-кадгерин и связанный с ними катенин являются ключевыми медиаторами постсинаптического 
ответа. Индукция ДП способствует кластеризации 
N-кадгерина внутри дендритных шипиков и приводит к  их избирательному росту и  стабилизации [31]. N-кадгерин играет решающую роль в регуляции формирования и  зрелости дендритных 
шипиков, возбуждающих постсинаптических нейронов. Так, нарушения межклеточных взаимодействий кадгерина в культурах гиппокампа приводят 
к уменьшению кластеризации везикул, образованию незрелых дендритных шипиков и снижению 
концентрации связывающего рецепторы белка 
PSD95 [32].
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ КАДГЕРИНКАТЕНИНОВЫМ КОМПЛЕКСОМ 
И NMDA-РЕЦЕПТОРАМИ — ВЛИЯНИЕ 
НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ
Специфика участия N-кадгерина в процессах 
межклеточного взаимодействия определяется его 
молекулярной структурой. В структуре классических кадгеринов выделяют две части — внеклеточную и цитоплазматическую. Внеклеточная часть 
N-кадгерина опосредует Ca2+-зависимую клеточную адгезию, и распознавание происходит через 
цис- и транс- взаимодействия благодаря высококонсервативным кадгерин-специфическим эктодоменам, тандемно расположенным в их внеклеточных областях [26]. Как транс-, так и цис-контакты 
между кадгеринами необходимы для их адгезивной 
функции [27].
N-кадгерин по строению принадлежит к 1-му 
типу кадгеринов. Его внеклеточная часть состоит из 
пяти повторяющихся доменов, которые обозначаются как EC-1-5, в зависимости от удаленности домена от N-конца. Домен EC-1 (повторяющийся домен, который максимально удален от клетки) отвечает за специфичность образования контактов, т.е. 
клетки могут вступать в контакт только с клетками, 
экспрессирующими идентичный тип кадгерина [1].
В дополнение к внеклеточному, N-кадгерин обладает трансмембранным доменом и высококонсервативной внутриклеточной областью, содержащей различные цитоплазматические домены, 
включая окружающие домены (JMD) и катенинсвязывающий домен (CBD), которые усиливают межклеточную адгезию и определяют влияние на поведение клеток [28, 29]. Цитоплазматический домен 
соединяется с α- и β-катенином, образуя стабильный кадгерин-катениновый комплекс, необходимый для опосредованной кадгерином межклеточной адгезии [27]. Кроме того, к данному комплексу 
может присоединяться белок р-120 и винкулин, 
задействованные в косвенной ассоциации с актиновым скелетом. Однако комплекс кадгерин—катенин может также связываться непосредственно 
с актином без помощи винкулина. При этом сила 
адгезии кадгерина может увеличиваться за счет 
дефосфорилирования комплекса α-катенин-p120 
и связывания {\displaystyle \alpha}β-катенина с винкулином [3] (см. рис. 1).
Комплексы адгезии N-кадгерина локализованы 
на пре- и постсинаптических мембранах, где они 
модифицируют адгезивные контакты, активируют 
пути передачи сигнала через рецепторы и регулируют образование синапсов и нейрональную пластичность [30]. Данные свидетельствуют о том, что 
Долговременное потенцирование, считающееся 
клеточной основой обучения и памяти, включает 
в себя специфический процесс передачи сигналов, лежащий в основе синаптической пластичности [15]. Среди многих механизмов, ответственных 
за поддержание синаптической пластичности, важную роль играет комплекс кадгерин—катенин [8]. 
Образуя комплексы с внутриклеточными белками 
катенина, N-кадгерины служат связующим звеном 
между синаптической активностью и синаптической пластичностью и играют важную роль в процессах обучения и памяти.
Изменения в синаптической активности вызывают ремоделирование синапсов. Комплексы кадгерин—катенин также динамически регулируются 
синаптической активностью. Повышенная нейронная активность увеличивает накопление кадгеринов и катенинов в синапсах [33]. Напротив, 
блокирование нейронной активности тетродотоксином уменьшает количество антикатенина в синапсах [34]. Возможно, что нейронная активность, 
зависящая от NMDA-рецептора, одновременно 
регулирует межклеточную адгезию и экспрессию 
генов посредством расщепления β-катенина [6, 
15, 35].
Известно, что β-катенин является сигнальным 
медиатором классического пути Wnt. В отсутствие 
Wnt N-концевая область цитоплазматического 
β-катенина фосфорилируется GSK3b. Это фосфорилирование вызывает убиквитин-зависимый 
протеолиз β-катенина. Однако в присутствии белка 
Wnt фосфорилирование β-катенина не происходит и его количество в цитоплазме увеличивается. 
НЕЙРОХИМИЯ
том 41
№ 2
2024

	
N-КАДГЕРИН — ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИИ
103
белками не влияет на базальные синаптические 
свойства, но может ухудшить индукцию ДП [30].
УЧАСТИЕ N-КАДГЕРИНА 
В ФОРМИРОВАНИИ ЦИТОСКЕЛЕТА
Следовательно, β-катенин транслоцируется в ядро, 
где он затем активирует экспрессию гена, образуя 
комплекс с факторами транскрипции Tcf/lef-1(см. 
рис. 1) [36].
Активация NMDA-рецепторов инициирует 
расщепление N-концевая область β-катенина 
с помощью кальпаина. Поскольку редуцированный β-катенин устойчив к убиквитин-зависимому 
протеолизу, инициируемому GSK3b-зависимым 
фосфорилированием, он транслоцируется в ядро 
и инициирует там экспрессию гена Fosl1, ответственного за регуляцию клеточной пролиферации 
и  дифференциации [35]. Кроме того, кальпаин 
может расщеплять β-катенин, уже образовавший 
комплекс с кадгерином, и затем редуцированный 
β-катенин отсоединяется от этого комплекса. Существует вероятность того, что нейронная активность, опосредуемая NMDA-рецепторами, может 
модулировать межклеточную адгезию, а также экспрессию генов посредством расщепления β-катенина кальпаином. При этом активация NMDA-рецепторов закрепляет N-кадгерин на поверхности 
нейронов [20].
Связывание глутамата с NMDA усиливает выработку пептида CTF2, связанного с внутриклеточным доменом N-кадгерина. Взаимодействие 
N-кадгерина с CTF2 блокируется APV — антагонистом NMDA-рецептора. Трансфекция N-cad/CTF2 
снижает ядерный CBP (CREB-связывающий белок) и увеличивает цитозольный CBP. Трансфекция 
комплекса N-cad/CTF2 снижает уровни CBP в равновесном состоянии, следовательно, нарушая образование комплекса ДНК, содержащего CREB [25]. 
Следовательно, роль N-кадгерина в регуляции экспрессии генов, важном процессе синаптическиой 
пластичности, происходит через взаимодействие 
кадгерин-катенинового комплекса и NMDA-рецепторов.
Экспрессия фактора, связывающего лимфоидный усилитель 1 (LEF-1), запускает транслокацию 
β-катенина в ядро, где он усиливает регуляцию 
транскрипции, а трансфекция N-кадгерина или 
α-катенина устраняет этот эффект [37]. Кроме того, 
обработка нейронов агонистом NMDAR вызывает 
расщепление N-конца β-катенина, и C-концевые 
фрагменты перемещаются в ядро, где, как показывают эксперименты по трансфекции, β-катенин 
увеличивает транскрипцию, зависимую от Т-клеточного фактора (TCF) [35].
Считается, что N-кадгерины участвуют в ДП 
и синаптических изменениях, лежащих в основе 
обучения и  памяти. Во время эмбрионального 
развития кадгерины первоначально широко распространены, но постепенно они становятся более локализованными в пре- и постсинаптических 
участках по мере формирования синапсов [2]. Блокирование функции N-кадгерина специфическими 
N-кадгерин одновременно стабилизирует мембрану и способствует образованию цитоскелета [14]. 
Активация NMDA-рецепторов снижает эндоцитоз N-кадгерина. Это опосредуется ингибированием фосфорилирования, β-катенина, приводящим к усилению ассоциации кадгерин—β-катенин 
и, тем самым, к стабилизации кадгерина на плазматической мембране [20]. При активации N-кадгерин 
образует цис-димерную конформацию внутриклеточного домена, благодаря которому происходит 
стабилизия кадгерина на поверхности мембраны. 
Однако это не зависит от связывания с β-катенином и позволяет предположить, что стабилизация 
кадгерина внутри синаптической мембраны происходит через β-катенин-зависимые и независимые 
механизмы [33]. Транссинаптический контакт, опосредованный комплексом N-кадгерин—катенин, 
является определяющим фактором нейропередачи 
и морфологии цитоскелета, и наоборот, синаптическая активность модулирует экспрессию, конформацию, нацеливание, деградацию и протеолитическое расщепление самого N-кадгерина [4, 32].
Однако N-кадгерин может регулировать формирование цитоскелета независимо от катенинов, посредством его прямой ассоциации с субъединицей 
AMPA-рецептора, GluR2 [11]. Кроме того, N-кадгерин может участвовать в морфогенезе цитоскелета посредством взаимодействия с  NMDA-рецепторами, что приводит к стабилизации самого 
N-кадгерина в мембране и увеличению размера 
цитоскелета [20]. 
Противоположные данные свидетельствуют, 
что активация NMDA-рецептора способна снижать адгезию на основе N-кадгерина. Стимуляция 
NMDA-рецептора может увеличить активность 
трансмембранного белка пресенилина-1 (PS1) 
и усилить способность PS1 расщеплять N-кадгерин в пределах его трансмембранного домена. Повышенная активность нейронов также увеличивает 
экспрессию протокадгерина, аркадлина, который 
связывается с  трансмембранным доменом кадгерина и индуцирует эндоцитоз всего комплекса 
N-кадгерин—аркадлин [38] (см. рис. 1). Кадгерин 
также может регулировать морфологию цитоскелета посредством его ассоциации с p120ctn и d-катенином. d-катенин связывает несколько белков, 
содержащих домен PDZ, таких как белки ABP, 
GRIP и  PSD-95, связывающих рецепторы типа 
AMPA. Потеря p120ctn в пирамидных нейронах 
гиппокампа уменьшает плотность цитоскелета [39]. 
Совместная локализация p120ctn с PSD-95 предполагает, что комплексы кадгерин—p120ctn—ABP/
НЕЙРОХИМИЯ
том 41
№ 2
2024

ФИРСТОВА, КОВАЛЁВ
GRIP закрепляют AMPAR в постсинаптической 
плотности, но неясно, происходит ли закрепление 
также в перисинаптических участках [11].
РОЛЬ N-КАДГЕРИНА В СИНАПТОГЕНЕЗЕ
расщепляются α-дезинтеграрином и металлопротеазой 10 (ADAM10), а затем — пресенилином-1. 
Одним из методов исследований является разрушение N-кадгерина этими специфическими пептидами в синапсах [16]. При таком роде манипуляций 
может изменяться даже морфология нейронов [44] 
и поведение животных [45]. При краткосрочной 
обработке металлопротеазой и пресенилином культуры нейронов гиппокампа происходит значительное снижение подвижности цитоскелета и числа 
дендритных шипиков. Было показано, что результат потери подвижности цитоскелета снижает частоту спонтанной возбуждающей синаптической 
передачи [44]. В срезах гиппокампа разрушение 
N-кадгерина этими пептидами также выявило нарушение ДП [30]. При применении пептидов in 
vivo в области дорсального гиппокампа головного 
мозга крыс отмечалось нарушение долговременной памяти, но кратковременная память не изменялась [45].
Для того чтобы оценить физиологическое значение последовательного расщепления N-кадгерина, 
была создана линия мышей (GD), экспрессирующих N-кадгерин с мутацией, придающей устойчивость к протеолизу белка ADAM10. Мыши линии 
GD показали в тесте радиального лабиринта более 
высокую точность в выполнении задач, зависящих 
от рабочей памяти, чем мыши дикого типа. При 
этом изменения поведения сопровождались более 
сложной структурой дендритных шипиков в области CA3 поля гиппокампа. Точная морфометрия 
с последовательной просвечивающей электронной 
микроскопией и трехмерной реконструкцией (3D) 
демонстрировала значительно более высокую синаптическую плотность и  меньший размер синаптической щели у мышей линии GD [46]. Эти 
исследования указывают, что расщепление N-кадгерина нарушает синаптическую пластичность 
и формирование памяти, при том что ингибирование расщепления N-кадгерина положительно отражается на функциональном состоянии синапсов 
гиппокампа и памяти в целом.
АССОЦИАЦИЯ N-КАДГЕРИНА  
С НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИМИ 
РАССТРОЙСТВАМИ
 N-кадгерин задействован в стабилизации синапсов, формировании дендритов и направления 
аксонов в период синаптогенеза [40, 41]. N-кадгерин содержится в большом количестве в активных зонах незрелых и на периферии зрелых синапсов [42]. В процессе синаптогенеза N-кадгерин 
может изменять свое местоположение и дифференцироваться между функционально различными 
синаптическими участками, тем самым изменяя 
морфологию нейрона [2]. Зависящее от активности рецепторов и независимое от рецепторов протеолитическое расщепление надмембранной части N-кадгерина ослабляет транссинаптическую 
-
адгезионную силу, облегчая синаптическое ремоделирование [43]. В исследованиях Tang [30] было 
обнаружено, что нарушения адгезии на основе 
N-кадгерина ослабляет индукцию ДП. Авторы 
объясняют это тем, что изменение клеточной адгезии связано с дифференциацией функциональных 
свойств синапсов. Результаты Benson [2] показывают, что в культивируемых нейронах гиппокампа 
N-кадгерин первоначально экспрессируется во 
всех синаптических отделах, возбуждающих и тормозящих. N-кадгерин обнаруживается в больших 
количествах в глутаматергических нейронах гиппокампа, но быстро исчезает по мере созревания 
системы. N-кадгерин может стабилизировать самые ранние синаптические контакты и, что более 
важно, способен различать функционально и морфологически разные типы синапсов (возбуждающие и тормозящие).
Таким образом, в дополнение к нейротрансмиттерам и рецепторам, синапсы можно отличать 
по различным наборам строительных белков. Эти 
данные свидетельствуют о том, что в гиппокампе 
адгезия N-кадгерина может представлять собой 
критический этап в формировании синапса, после которого ряд кадгеринов может стать дифференцированно нацеленным на конкретные участки 
синапса и служить для улучшения и ограничения 
синаптической связи. Следовательно, дифференциальная экспрессия N-кадгерина может влиять на 
специализацию синапса в процессе синаптогенеза.
N-КАДГЕРИН И НАРУШЕНИЕ 
ФУНКЦИИ СИНАПСА
Кадгерины активно участвуют во внутриклеточных сигнальных путях, связанных с нервно-психическими заболеваниями. Было показано, что 
N-кадгерин регулирует формирование нервной 
трубки, миграцию нейронов, дифференцировку 
серого вещества, формирование синапсов и синаптическое ремоделирование. Дисфункция адгезивной системы на основе кадгерина может изменять функциональную связность и когерентную 
обработку информации в человеческом мозге при 
нейропсихиатрических заболеваниях [47]. Гены, 
Изучение функции N-кадгерина в  отдельных синапсах дает возможность понять их роль 
в  обучении и  памяти. При активации глутаматом NMDA-рецепторов проксимальные к  мембране домены N-кадгерина последовательно 
НЕЙРОХИМИЯ
том 41
№ 2
2024

	
N-КАДГЕРИН — ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ МИШЕНЬ ДЛЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИИ
105
Изучение количественных показателей содержания N-кадгерина в различных структурах мозга 
в норме и патологии могли бы расширить представления о нейрохимии когнитивно-психических 
расстройств. Таким образом, N-кадгерин может 
стать потенциальной мишенью для исследований 
нейрохимических механизмов действия различных 
психотропных препаратов, в особенности затрагивающих различные когнитивные процессы.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа выполнена в рамках Государственного задания FGFG-2022-0006 “Фармакологическая коррекция церебро-васкулярных и сопряженных когнитивных расстройств с их нейрорецепторным анализом .
СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Этическое одобрение. Данная работа не содержит 
каких-либо исследований с использованием людей 
и животных в качестве объектов исследований.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.	
Hulpiau P., van Roy F. // International Journal of 
Biochemistry & Cell Biology. 2009. V. 41. P. 349—369.
2. 	 Benson D.L., Tanaka H. // The Journal of Neuroscience. 
1998. V. 18. № 17. P. 6892—6904.
3.	
Vae Priest A., Koirala R., Sivasankar S. // Current 
Opinion in Biomedical Engineering. 2019. V. 12. 
P. 43—50.
4.	
Basu R., Taylor M., Williams M. // Cell Adhesion & 
Migration. 2015. V. 9. № 3. P. 193—201. 
5.	
Arikkath J. // Open Neurosci. J., 2009. № 3. Р. 134–
147.
6. 	 Arikkath J., Reichardt L.F. // Trends in Neurosciences. 
2008. V. 31. № 9. P. 487—494.
7. 	 Rudy W.J. // Sinauer Associates, Inc. Publishers. 2008. 
P. 500.
8. 	 Bozdago O., Shan W., Tanaka H., Benson D.L., Huntкодирующие члены суперсемейства кадгеринов, 
представляют особый интерес в патогенезе нейропсихиатрических заболеваний, поскольку кадгерины играют ключевую роль в развитии нейронной 
сети, а также в зрелой синаптической функции.
Мутации в генах, отвечающих за экспрессию 
N-кадгерина, приводят к различным нарушениям 
функциональной активности синапса. Дефицит 
этих молекул вызывает поведенческие отклонения, 
свойственные различным нервно-психическим 
расстройствам [48]. Аномалии в доменах кадгерина 
были ассоциированы с помощью общегеномных 
ассоциативных исследований (GWAS) с различными психическими деформациями. Так, нарушение экспрессии генов CDH5, CDH8, CDH9, 
CDH10, CDH11, CDH13, CDH15, PCDH10, 
PCDH19 и  PCDHb4 связывают с  заболеваниями аутистического спектра [47, 49], CDH15 
и PCDH19 связаны с когнитивными расстройствами [47]; CDH8, CDH23, CDH12/18 — с шизофренией, CDH13, CDH18, CDH28 — с депрессией, CDH7 — с биполярным расстройством [49], 
CDH11, CDH12 и CDH13 — с метамфетаминовой 
и алкогольной зависимостью [47]. Дефекты в гене 
CDH2 приводят к гиперактивности и снижению 
внимания [50].
На сегодняшний день установлены болезнетворные мутации для PCDH19 у пациентов с эпилепсией, когнитивными расстройствами и/или 
аутистическими особенностями. В нейронах гиппокампа и  префронтальной коры мышей с  мутацией гена CDH2, отвечающего за экспрессию 
N-кадгерина, были обнаружены функциональные 
нарушения, выражающиеся в снижении синтеза 
пресинаптических везикул и их высвобождения 
в синаптическую щель, и одновременным уменьшением в ней концентрации дофамина [50]. У мышей, 
нокаутных по гену CDH13, отвечающего за экспрессию T-кадгерина и участвующего в росте нейронов и аксонов во время раннего развития мозга, 
избирательно увеличивается плотность 5НТ-нейронов в префронтальной коре. На поведенческом 
уровне взрослые мыши CDH13 c KO демонстрируют замедленное обучение наряду с дефицитом 
зрительно-пространственной памяти [51].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ley G.W. // Neuron. 2000. V. 28. № 1. P. 245—259.
9. 	 Hayashi Y., Majewska A.K. // Neuron. 2005. V. 46. 
№ 4. P. 529—532. 
10. 	 Yagi T., Takeichi M. // Genes & Development. 2000. 
V. 14. № 10. P. 1169-80.
11. 	 Silverman J.B., Restituito S., Lu W., Lee-Edwards L., 
Khatri L., Ziff E.B. // J. Neuroscience. 2007. V. 27. 
№ 32. P. 8505—8516.
12. 	 Sharpio L., Love J., Colman D.R. //  Annu. Rev. 
Neuroscience. 2007. V. 30. P. 451—474.
13. 	 Yamada S., Pokutta S., Drees F., Weis W.I., 
Nelson W.J. // Cell. 2005. V. 123. № 5. P. 889—901.
Молекула клеточной адгезии N-кадгерин задействована во многих нейропластических процессах, 
лежащих в основе обучения и памяти. N-кадгерин 
не только играет ключевую роль в распознавании, 
адгезии и синаптогенезе нейронов мозга, но и участвует в активации таких важных звеньев долговременной потенциации как NMDA- и AMPA-рецепторы. Нарушения в экспрессии N-кадгерина приводят к изменениям функциональной активности 
синапса и отражаются на поведенческом уровне. 
НЕЙРОХИМИЯ
том 41
№ 2
2024