Молекулярная биология, 2024, № 2

Ɋɨɫɫɢɣɫɤɚɹ ɚɤɚɞɟɦɢɹ ɧɚɭɤ
ɆɈɅȿɄɍɅəɊɇȺə  
ȻɂɈɅɈȽɂə
Ɍɨɦ     ʋ         Ɇɚɪɬ±Ⱥɩɪɟɥɶ
Ɉɫɧɨɜɚɧ ɜ  ɝɨɞɭ ȼȺ ɗɧɝɟɥɶɝɚɪɞɬɨɦ
ȼɵɯɨɞɢɬ  ɪɚɡ ɜ ɝɨɞ  
,661 
ɀɭɪɧɚɥ ɢɡɞɚɟɬɫɹ ɩɨɞ ɪɭɤɨɜɨɞɫɬɜɨɦ  
Ɉɬɞɟɥɟɧɢɹ ɛɢɨɥɨɝɢɱɟɫɤɢɯ ɧɚɭɤ ɊȺɇ
Ƚɥɚɜɧɵɣ ɪɟɞɚɤɬɨɪ
ȺȺ Ɇɚɤɚɪɨɜ
Ɋɟɞɚɤɰɢɨɧɧɚɹ ɤɨɥɥɟɝɢɹ
Ⱥȼ Ȼɚɪɚɧɨɜɚ ȼȺ Ƚɜɨɡɞɟɜ Ɇɋ Ƚɟɥɶɮɚɧɞ ɋȽ Ƚɟɨɪɝɢɟɜɚ   
ɆȻ Ƚɨɬɬɢɯ ȼȽ Ⱦɟɛɚɛɨɜ Ɉ Ⱥ Ⱦɨɧɰɨɜɚ
ȼɅ Ʉɚɪɩɨɜ ɡɚɦɟɫɬɢɬɟɥɶ ɝɥɚɜɧɨɝɨ ɪɟɞɚɤɬɨɪɚ ɋɇ Ʉɨɱɟɬɤɨɜ  
Ⱦȼ Ʉɭɩɪɚɲ Ɉɂ Ʌɚɜɪɢɤ ȾȺ Ʌɨɫɶ ɋȺ Ʌɭɤɶɹɧɨɜ ȼȺ Ɇɢɬɶɤɟɜɢɱ  
Ⱥȼ Ɇɨɪɨɡɨɜ ɡɚɦɟɫɬɢɬɟɥɶ ɝɥɚɜɧɨɝɨ ɪɟɞɚɤɬɨɪɚ   
ɋȺ ɇɟɞɨɫɩɚɫɨɜ ȼɋ ɉɪɚɫɨɥɨɜ ɌȺ ɉɪɨɧɢɧɚ ɨɬɜɟɬɫɬɜɟɧɧɵɣ ɫɟɤɪɟɬɚɪɶ
ɈɈ Ɏɚɜɨɪɨɜɚ Ⱥȼ Ɏɢɧɤɟɥɶɲɬɟɣɧ ɉɆ ɑɭɦɚɤɨɜ
Ɇɟɠɞɭɧɚɪɨɞɧɵɣ ɪɟɞɚɤɰɢɨɧɧɵɣ ɫɨɜɟɬ
ȿɝɨɪ ȼɚɫɟɰɤɢɣ Ɇɨɫɤɜɚ ȼɢɥɶɠɸɢɮ Ⱥɧɞɪɟɣ Ƚɭɞɤɨɜ Ȼɚɮɮɚɥɨ  
Ƚɪɢɝɨɪɢɣ ȿɧɢɤɨɥɨɩɨɜ Ʉɨɥɞ ɋɩɪɢɧɝ ɏɚɪɛɨɪ  ɘɥɢɹ Ʉɠɵɲɤɨɜɫɤɚ Ɇɚɧɧɝɟɣɦ  
Ⱥɥɟɤɫɟɣ Ʉɨɧɞɪɚɲɨɜ Ɇɨɫɤɜɚ ȿɜɝɟɧɢɣ Ʉɭɧɢɧ Ȼɟɬɟɫɞɚ
ɂɧɧɚ Ʌɚɜɪɢɤ ɇɨɜɨɫɢɛɢɪɫɤ Ɇɚɝɞɟɛɭɪɝ Ɋɭɫɥɚɧ Ɇɟɞɠɢɬɨɜ ɇɶɸ ɏɟɣɜɟɧ  
ɋɟɪɝɟɣ Ɇɢɪɤɢɧ Ɇɟɞɮɨɪɞ ȿɜɝɟɧɢɣ ɇɭɞɥɟɪ ɇɶɸ Ƀɨɪɤ
ȿɜɝɟɧɢɣ Ɋɨɝɚɟɜ Ɇɨɫɤɜɚ ȼɭɫɬɟɪ Ⱥɥɟɤɫɚɧɞɪ Ɋɭɞɟɧɫɤɢɣ ɇɶɸ Ƀɨɪɤ  
ȼɚɫɢɥɢɣ ɋɬɭɞɢɬɫɤɢɣ Ɇɨɫɤɜɚ Ɏɢɥɚɞɟɥɶɮɢɹ Ɇɢɯɚɢɥ ɒɟɪɦɚɧ Ⱥɪɢɷɥɶ  
Ɇɚɪɚɬ ɘɫɭɩɨɜ Ʉɚɡɚɧɶ ɋɬɪɚɫɛɭɪɝ
Ɋɟɞɚɤɰɢɹ
Ɂɚɜɟɞɭɸɳɚɹ ɪɟɞɚɤɰɢɟɣ ɂȺ ɍɫɚɧɨɜɚ
Ɋɟɞɚɤɬɨɪɵ ȿɘ Ⱦɦɢɬɪɢɟɜɚ Ʌȼ Ɇɨɱɚɥɨɜɚ
ȼɵɩɭɫɤɚɸɳɢɣ ɪɟɞɚɤɬɨɪ ȿɘ Ⱦɦɢɬɪɢɟɜɚ
ɀɭɪɧɚɥ ɜɤɥɸɱɟɧ ɜ ɛɢɛɥɢɨɝɪɚɮɢɱɟɫɤɢɟ ɛɚɡɵ ɞɚɧɧɵɯ
&KHPLFDO $EVWUDFWV &$6 ,QGH[ 0HGLFXV 0HGOLQH %LRORJLFDO DQG $JULFXOWXUHO ,QGH[  
&$% $EVWUDFWV 6&2386 0LFURELRORJ\ $EVWUDFWV 6HFWLRQ % +HDOWK DQG 6DIHW\ 6FLHQFH  
9LURORJ\ DQG $,'6 $EVWUDFWV
Ɍɟɥɟɮɨɧ ɪɟɞɚɤɰɢɢ   (PDLO MUPROELR#JPDLOFRP
 :HE VLWH KWWSZZZPROHFELRUX
Москва
ФГБУ «Издательство «Наука»
‹ Ɋɨɫɫɢɣɫɤɚɹ ɚɤɚɞɟɦɢɹ ɧɚɭɤ 
‹ Ɋɟɞɤɨɥɥɟɝɢɹ ɠɭɪɧɚɥɚ ³Ɇɨɥɟɤɭɥɹɪɧɚɹ ɛɢɨɥɨɝɢɹ´ 
    ɫɨɫɬɚɜɢɬɟɥɶ 

СОДЕРЖАНИЕ
Том 58, номер 2, 2024
ОБЗОРЫ
Увеальная меланома: молекулярно-генетические механизмы развития и подходы к терапии
М. В. Жильникова, О. С. Троицкая, Д. Д. Новак, В. В. Атаманов, О. А. Коваль 
189
Молекулярно-генетические механизмы определения пола у тополя
Н. С. Гладыш, М. А. Ковалев, М. С. Ланцова, М. И. Попченко, Н. Л. Большева, А. М. Старкова, 
Е. В. Булавкина, Д. С. Карпов, А. А. Кудрявцев, А. В. Кудрявцева 
204
Регуляция транскрипции промоторами РНК-полимеразы III в норме и патологии
А. М. Шварц, К. А. Татосян, Д. В. Стасенко, Д. А. Крамеров 
220
Оральный микробиом в развитии рака полости рта
Е. С. Колегова, А. А. Щеголева, Л. А. Кононова, Е. В. Денисов 
234
ГЕНОМИКА. ТРАНСКРИПТОМИКА
Нокаут генов Hsp70 модулирует возрастные изменения транскриптома в мышцах ног, снижает 
скорость локомоций и продолжительность жизни Drosophila melanogaster
И. В. Кукушкина, П. А. Махновский, В. Г. Згода, Н. С. Курочкина, Д. В. Попов 
246
Особенности экспрессии длинных некодирующих РНК TP53TG1, LINC00342, MALAT1, H19 и MEG3 
при сахарном диабете типа 2
О. В. Кочетова, Д. Ш. Авзалетдинова, Г. Ф. Корытина 
260
Аллель rs2564978(T), ассоциированный с тяжелым течением гриппа А, нарушает сайт связывания 
фактора миелоидной дифференцировки PU.1 и снижает активность промотора гена CD55/DAF  
в макрофагах
А. Н. Уварова, Е. А. Ткаченко, Е. М. Стасевич, Э. А. Богомолова,  
Э. А. Жеремян, Д. В. Купраш, К. В. Корнеев 
270
Изменения в геноме вируса клещевого энцефалита при культивировании
В. А. Терновой, Е. П. Пономарева, Е. В. Протопопова, Н. Л. Тупота, Т. П. Микрюкова, В. Б. Локтев 
282
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ КЛЕТКИ
“Биполярное” действие ингибитора васкулогенной мимикрии на экспрессию генов в клетках меланомы
Н. А. Чуриков, А. А. Вартанян, Е. С. Клушевская, И. Р. Алембеков, 
А. Н. Кретова, В. Р. Чечеткин, Г. И. Кравацкая, В. С. Косоруков, Ю. В. Кравацкий 
295
Метод индуцируемого нокдауна существенных для развития генов в культуре клеток  
OSC Drosophila melanogaster
С. В. Марфина, Е. А. Михалева, Н. В. Акуленко, С. С. Рязанский 
305
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ  
БИОПОЛИМЕРОВ И ИХ КОМПЛЕКСОВ
Структурные особенности агрегатов скелетномышечного титина
Л. Г. Бобылёва, Т. А. Урюпина, Н. В. Пеньков, М. А. Тимченко, 
А. Д. Уланова, А. Г. Габдулхаков, И. М. Вихлянцев, А. Г. Бобылёв  
314
Оценка цитотоксичности производных 5-ариламиноурацилов
В. А. Кезин, Е. С. Матюгина, С. А. Суржиков, М. С. Новиков, 
А. А. Маслова, И. Л. Карпенко, А. В. Иванов, С. Н. Кочетков, А. Л. Хандажинская 
325

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2024, том 58, № 2, с. 189‒203
ОБЗОРЫ
УДК 616-006.6
УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА: МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ 
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
© 2024 г. М. В. Жильниковаa, b, О. С. Троицкаяa, Д. Д. Новакa,  
В. В. Атамановa, c, О. А. Ковальa, b, *
aИнститут химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения  
Российской академии наук, Новосибирск, 630090 Россия
bНовосибирский государственный университет, Новосибирск, 630090 Россия
cНовосибирский филиал Национального медицинского исследовательского центра “Межотраслевой научнотехнический комплекс Микрохирургия глаза” им. академика С.Н. Федорова, Новосибирск, 630096 Россия
*e-mail: o.koval@niboch.nsc.ru
Поступила в редакцию 02.06.2023 г.
После доработки 30.08.2023 г.
Принята к публикации 09.09.2023 г.
Увеальная меланома (УМ) – это опухоль нейроэктодермального происхождения, которая возникает 
в результате злокачественной трансформации меланоцитов сосудистой оболочки глазного яблока: 
радужки, цилиарного тела и хориоидеи. УМ составляет 5% всех выявляемых случаев меланомы, однако она крайне агрессивна: у половины пациентов с УМ метастазы развиваются в первые 1‒2 года 
после появления опухоли. Молекулярные механизмы канцерогенеза УМ изучены недостаточно, 
но показано, что они отличаются от механизмов патогенеза меланомы кожи. Активирующие мутации в генах GNAQ и GNA11, кодирующих большие субъединицы белка G – Gq и G11 соответственно, находят у 90% пациентов с УМ. Основным сигнальным каскадом, ведущим к трансформации 
меланоцитов увеального тракта, является сигнальный путь Gaq/PKC/MAPK, а основные белки-регуляторы этого каскада служат мишенями при разработке таргетных препаратов. Наиболее часто 
развитие метастатической формы УМ связывают с мутациями в генах BAP1, EIF1AX, GNA11, GNAQ 
и SF3B1. Прогнозировать метастазирование с высокой эффективностью позволяет коммерческая 
тестовая панель экспрессии из 15 генов в комбинации с мутационной панелью из семи генов, дополненная данными о размере первичной опухоли. Уровень риска развития метастазов определяет 
выбор терапии и режим наблюдения за пациентами. При этом отсутствует системная терапия метастатической УМ; новые препараты, проходящие клинические испытания, в большинстве случаев 
относятся либо к таргетной терапии, направленной на ингибирование белковых продуктов мутантных генов, либо к иммунотерапии, призванной стимулировать иммунный ответ против специфических антигенов. В представленном обзоре рассмотрены не только указанные подходы, но и потенциальные терапевтические мишени эпигенетической регуляции развития УМ.
Ключевые слова: увеальная меланома, меланосомы, драйверные мутации, BAP1, GNAQ/11, тебентафусп, эпигенетические мишени
DOI: 10.31857/S0026898424020017, EDN: NQWJSC
Сокращения: D-МСГ – D-меланоцитстимулирующий гормон; УМ – увеальная меланома; УФ – ультрафиолетовое 
излучение; BAP1 – BRCA-ассоциированный белок 1; c-Met – рецептор фактора роста гепатоцитов; CAR – химерный 
антигенный рецептор; CYSTLR2 – цистеиниллейкотриеновый рецептор 2; DAG – диацилглицерин; EGF – эпидермальный фактор роста; EIF1AX – эукариотический фактор инициации трансляции 1А, сцепленный с Х-хромосомой; 
FDA ‒ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; FGF – фактор 
роста фибробластов; GNAQ, GNA11 – гены, кодирующие D-субъединицы G-белка (Gaq); HER2,3 – рецептор эпидермального фактора роста человека 2,3; HGF – фактор роста гепатоцитов; HLA –лейкоцитарный антиген человека; 
IP3 – инозитол-1,4,5-трифосфат; MAPK – активируемая митогенами протеинкиназа; MC1R – рецептор меланокортина-1; Mel-CAM – поверхностный гликопротеин, молекула клеточной адгезии меланомы; MITF – фактор транскрипции, ассоциированный с микрофтальмией; PD-1 – белок программируемой клеточной гибели; PDGF-B – тромбоцитарный фактор роста B; PKC – протеинкиназа С; PLCB4 – фосфолипаза С бета 4; SF3B1 – субъединица фактора 
сплайсинга 3b; TCR ‒ Т-клеточный рецептор; VEGF-A – фактор роста эндотелия сосудов А.
189

ЖИЛЬНИКОВА и др.
УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА
эпидермиса, волосяных фолликулах, радужной 
оболочке, пигментном слое сетчатки и сосудистой оболочке глаза, сосудистой полоске внутреннего уха, а также в некоторых ядрах головного мозга, например, в голубом пятне и черной 
субстанции [4].
Увеальная меланома (УМ) развивается из меланоцитов сосудистой оболочки глаза. Источником меланоцитарной опухоли могут служить 
пигментные клетки радужки, цилиарного тела 
и собственно сосудистой оболочки глаза ‒ хориоидеи, на которую приходится до 90% случаев 
заболевания [1]. УМ обычно является односторонним заболеванием и обнаруживается у пациентов в возрасте 50‒70 лет, хотя меланома 
радужки может встречаться и у более молодых 
людей. Меланома хориоидеи, как правило, более злокачественна, позже диагностируется, 
чаще метастазирует и в целом имеет наиболее 
неблагоприятные прогнозы [2].
Частота УМ варьирует от 1 до 9 случаев 
на 106 человек в год. При этом мужчины болеют чаще, чем женщины (5.8 против 4.4 случаев 
на 1 млн человек), у них чаще образуются метастазы (26 против 12.96% через 1 г. после постановки диагноза), а смертность в 2 раза выше [3].
Меланоциты происходят из клеток нервного гребня – структуры, образующейся между 
поверхностной эктодермой и нервной трубкой 
после замыкания последней. Клетки нервного 
гребня способны дифференцироваться в меланобласты, которые мигрируют в различные 
участки и дифференцируются в меланоциты 
и меланоцитарные стволовые клетки. Зрелые 
меланоциты с помощью многочисленных дендритов формируют контакты с окружающими 
клетками [5]. Мутации в генах транскрипционных факторов и сигнальных молекул, регулирующих миграцию меланобластов, приводят к гипопигментации, обусловленной недостатком 
меланоцитов [4].
ПРОИСХОЖДЕНИЕ И ФУНКЦИИ 
МЕЛАНОЦИТОВ
Меланоциты – клетки нейроэктодермального происхождения, содержащие пигмент меланин. Меланоциты локализуются во многих 
тканях и органах человека: в базальном слое 
В меланоцитах синтезируются две основные 
формы меланина – черный/коричневый эумеланин и красный/желтый феомеланин. Синтез меланина происходит в лизосомоподобных 
структурах меланоцитов – меланосомах, проходящих по мере накопления в них меланина четыре стадии зрелости (рис. 1) [6].
Стадия 1
В мембранные везикулы АГ

ɮɧɼɩɧɹʂɩɧɬɹɸʆ белок gr100
Стадия 3
(меланизация меланосом)
Транспорт в меланосомы из АГ ферментов
синтеза меланина (TYR, TYRP1,2).
На фибриллах откладывается меланин,
тирозиназа активна
Стадия 4
Меланин полностью заполняет
зрелую меланосому,
тирозиназа инактивирована
Стадия 2
Везикулы содержат фибриллы
из белка gr100
Рис. 1. Стадии созревания меланосом. АГ – аппарат Гольджи.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ том 58 № 2 2024

УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ 
РАЗВИТИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ
Молекулярные механизмы канцерогенеза 
УМ отличаются от механизмов, определяющих 
возникновение меланомы кожи, хотя факторами 
риска обеих разновидностей меланомы считаются определенные фенотипические особенности: светлая кожа, глаза и волосы, повышенная 
чувствительность к солнцу, большое число невусов – доброкачественных скоплений меланоцитов. Кроме того, в развитии увеальной и особенно хориоидальной меланомы УФ отводится 
незначительная роль; в геноме лишь примерно 
у трети детектируемых УМ обнаруживают нуклеотидные замены, ассоциированные с УФ-повреждениями. Воздействие УФ рассматривают 
как одну из возможных причин возникновения 
только меланомы радужки, более доступной для 
излучения. Так, в клетках меланомы радужки 
обнаружены драйверные мутации в генах BRAF, 
NRAS и KIT, как и в кожной меланоме [11].
Главным регулятором пигментации у многих видов позвоночных, в том числе у человека, 
является D-меланоцитстимулирующий гормон 
(D-МСГ), который синтезируется в кератиноцитах и фибробластах, окружающих меланоциты. 
Недостаточная продукция паракринных факторов кератиноцитами и фибробластами вызывает 
нарушения пигментации. D-МСГ действует как 
агонист рецептора меланокортина-1 (MC1R) 
на меланоцитах. Сигнальный каскад MC1R 
приводит к активации фактора транскрипции, 
ассоциированного с микрофтальмией (MITF), 
который регулирует экспрессию генов ряда 
ферментов, участвующих в синтезе меланина 
(например, тирозингидроксилазы или тирозиназы). Мутации в гене MC1R приводят к появлению на поверхности меланоцитов нефункциональных рецепторов к D-МСГ и, как следствие, 
снижают меланогенез в ответ на УФ, что повышает их уязвимость для злокачественной трансформации в меланому [7].
Субстратом для синтеза эумеланина и феомеланина служит тирозин. Тирозингидроксилаза последовательно катализирует гидроксилирование L-тирозина в L-дофу и ее окисление 
до дофахинона. Далее пути биосинтеза эумеланина и феомеланина расходятся. Образовавшийся из дофахинона дофахром спонтанно или 
под воздействием таутомеразы TYRP2 превращается в индольные, а затем под воздействием 
белка 1, связанного с тирозиназой (TYRP1), 
в хиноновые соединения, которые полимеризуются и формируют эумеланин. Феомеланин 
получается из спонтанно образовавшейся из дофахинона циклодофы, которая конъюгирует 
с тиолсодержащими молекулами – L-цистеином 
или глутатионом. Активные формы кислорода 
ускоряют полимеризацию звеньев меланина. 
В отдельных меланоцитах обычно синтезируются как эумеланины, так и феомеланины, причем 
соотношение этих двух форм определяется балансом ферментов [9].
Драйверными мутациями, необходимыми 
для опухолевой трансформации меланоцитов 
сосудистой оболочки, являются мутации в гене 
GNAQ, кодирующем субъединицу D-q белка 
G (гуанинсвязывающий белок), или в его паралоге – гене GNA11, кодирующем субъединицу 
D-11 белка G. Более 90% всех случаев УМ несут 
мутации в этих генах в позициях Q209 и R183, 
усиливающие GTPазную активность белка 
G [12, 13]. Сигнальный путь GD11/Q ассоциирован с геном CYSTLR2, кодирующим цистеиниллейкотриеновый рецептор 2, который участвует в регуляции пролиферации и клеточного 
роста. Сигнальный каскад запускается связыванием лейкотриенов с CYSTLR2, однако мутации в GNAQ и GNA11 ведут к конститутивной 
CYSTLR2-независимой активации белка G. Также мутация Leu129Gln в самом гене CYSTLR2, 
которая встречается в 10% случаев УМ, ведет 
к потере чувствительности рецептора к стимуляции лейкотриеном и постоянной лиганднезависимой активации рецептора [14]. Это приводит 
к активации сигнальных путей, способствующих 
росту и пролиферации клеток, основные из которых MAPK и FAK/YAP [15]. Мутации в гене 
GNAQ относятся к ранним событиям онкогенеза, их наличие не позволяет дифференцировать 
риск метастазирования [16]. Клетки, не несущие 
мутаций в генах GNAQ и GNA11, часто содержат мутации в гене фосфолипазы С E4 (PLCB4), 
с которой взаимодействует GNAQ/11 и гидролизует мембранный фосфолипид PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат) до диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3). 
DAG и IP3 как вторичные посредники регулируют множество клеточных процессов, основной из которых ‒ активация протеинкиназы 
С (PKC). РКС фосфорилирует фактор RasGRP3 
Транспорт зрелых меланосом из перинуклеарной зоны к периферии меланоцита и затем 
к окончанию дендрита опосредуется микротрубочками и актиновыми филаментами. Секреция 
кератиноцитами эндотелина и ацетилхолина 
приводит к Са2+-зависимому экзоцитозу меланосом, накопленных в окончаниях меланоцитарных дендритов, которые захватываются 
кератиноцитами [10]. Нарушение транспорта 
меланосом приводит к гипопигментации кожи 
и волос [4]. Оказавшись в кератиноцитах, меланосомы распределяются над ядром, образуя 
колпачковидные структуры. Меланин служит 
физическим барьером, рассеивающим и поглощающим УФ-излучение [7].
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ том 58 № 2 2024

ЖИЛЬНИКОВА и др.
в положении Т133 и активирует путь MAPK. 
Ранее считали, что неканоническая активация 
пути FAK/YAP через GNAQ/11 в УМ не зависит 
от PLCE [17, 18], но недавно было показано, что 
PKC, активированная PLCE-зависимым путем, 
может также фосфорилировать белки из каскада FAK (киназа фокальной адгезии), что ведет 
к активации онкогенного пути YAP [19]. Тем 
не менее этот путь реализуется значительно 
реже, чем пути MAPK. 
Схематически онкогенный каскад в клетках 
УМ представлен на рис. 2. Наиболее исчерпывающее исследование потенциальных механизмов трансформации меланоцитов с развитием УМ было проведено на клеточных моделях 
УМ с применением методов геномного редактирования и фармакологических ингибиторов всех 
стадий передачи сигнала, расположенных ниже 
рецептора CYSTLR2 [19]. Оказалось, что все 
онкогенные пути в УМ проходят через PLCE, 
а путь CYSTLR2→GNAQ/11→PLCE является линейным сигнальным модулем. В подавляющем 
большинстве образцов УМ, но не меланомы 
кожи, выявлен высокий уровень активности 
PLCE и большое количество RasGRP3.
CYSLTR2
PLCE4
PLCE4
E
J
GDP
GTP
PIP2
PIP2
DAG
PKC
GNAQ/11
GNAQ/11
GDP
GTP
RasGRP3
FAK/YAP
Ca2+
IP3
Ras
ЭПР
Raf
Ca2+
MEK
Путь MAPK
ERK
Рис. 2. Сигнальный каскад цистеиниллейкотриенового рецептора 2. ЭПР ‒ эндоплазматический ретикулум. Объяснения в тексте.
соединением концов [1]. Кроме того, инактивация ВАР1 ведет к потере способности клеток 
дифференцироваться в меланоциты и усиливает метастазирование. Применение ингибиторов 
деацетилазы гистонов (HDAC) компенсирует 
отсутствие BAP1 и возвращает клеткам способность дифференцироваться в меланоциты 
в экспериментах in vitro [21]. Таким образом, 
препараты, стимулирующие дифференцировку меланоцитов, могут иметь терапевтический 
потенциал при УМ. В некоторых УМ обнаруживаются мутации в кодоне R625 гена SF3B1 
(фактор сплайсинга 3В субъединицы 1), что 
ведет к появлению альтернативных форм некоторых мРНК и некодирующих регуляторных 
РНК, а также в гене EIF1AX (эукариотический 
фактор инициации трансляции 1А, сцепленный 
с Х-хромосомой) [22].
Второе важное мутационное событие ‒ потеря одной копии хромосомы 3 и соматические 
мутации в гене ВАР1 на сохранившейся гомологичной хромосоме 3p21.1, инактивирующие 
этот белок с функцией опухолевого супрессора. Мутации в гене ВАР1 обычно встречаются у пациентов, возраст которых (30‒59 лет) 
меньше среднего возраста (62 года) пациентов с УМ [16]. По статистике такие пациенты 
имеют высокий риск метастазирования. Белок 
BAP1 (BRCA-ассоциированный белок 1) ‒ это 
С-концевая убиквитингидролаза, которая локализуется в ядре и удаляет убиквитиновые метки 
с белкового субстрата, преимущественно с гистона H2A. ВАР1 является многофункциональным белком, он регулирует клеточный цикл 
и рост клеток, репарацию повреждений ДНК, 
процессы клеточной гибели и перестройку хроматина [20]. Потеря функции ВАР1 ингибирует гомологичную репарацию ДНК, в результате 
чего двухцепочечные разрывы ДНК в клетке начинают чаще репарироваться с негомологичным 
К распространенными хромосомными аномалиями при УМ относятся также делеции 
1p, 6q и 8p и увеличение числа фрагментов 1q, 
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ том 58 № 2 2024

УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА
6p и 8q. Кроме того, наблюдается нарушение регуляции экспрессии генов, участвующих в дифференцировке и функционировании меланоцитов, что ведет к возвращению меланоцитов 
в недифференцированное состояние [23].
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ УВЕАЛЬНОЙ 
МЕЛАНОМЫ
Благодаря высокой степени васкуляризации 
сосудистой оболочки глаза клетки УМ распространяются в отдаленные органы через кровоток. Метастазы УМ обнаруживают более чем 
у половины пациентов, наиболее часто в печени (свыше 90% метастазов), легких, костях, 
коже и лимфоузлах. Отмечено, что УМ образует метастазы еще до того, как появляется клиническая возможность диагностировать саму 
опухоль, – это так называемые микрометастазы 
или отдельные опухолевые меланоциты. Среднее время жизни пациентов с обнаруженными 
метастазами – от 6 до 12 мес. [24]. 
Из первичной опухоли метастазирующие 
клетки проникают сначала через кровеносную 
систему в кроветворные органы – костный мозг 
и селезенку, а затем в печень. Преимущественное метастазирование клеток УМ в печень связывают с синтезом в ней различных факторов 
роста, рецепторы которых, часто в повышенном 
количестве, присутствуют на поверхности опухолевых меланоцитов. Так, меланоциты экспрессируют рецептор c-Met, лигандом которого 
является фактор роста гепатоцитов (HGF), синтезируемый звездчатыми клетками печени [25]. 
Активированные звездчатые клетки секретируют также большой репертуар факторов роста 
фибробластов (FGF). Присутствие на поверхности опухолевых меланоцитов большого количества рецепторов FGF (FGFR) связано с низкой 
выживаемостью пациентов с УМ. Применение 
ингибиторов FGFR снижало FGF-зависимую 
пролиферацию опухолевых меланоцитов in vitro 
[28]. В печени клетки УМ могут располагаться 
либо вблизи портальных вен, либо в перисинусоидальных пространствах. В ответ на гипоксию 
меланоциты начинают активно продуцировать 
фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулируя ангиогенез [25].
В некоторых клеточных линиях УМ выявлена экспрессия рецепторов семейства эпидермального фактора роста (EGFR/HER1, HER2, 
HER3), что также может быть одной из причин 
преобладающего развития метастазов именно 
в печени [29, 30]. Кроме того, прогрессированию 
и метастазированию УМ способствуют молекулы 
клеточный адгезии Mel-CAM, представленные 
на клетках первичной опухоли [31]. Mel-CAM 
является рецептором факторов роста и различных компонентов внеклеточного матрикса 
(ламинин, галектин-3), а также корецептором 
VEGFR2 (лиганд VEGF-A) и PDGFR-E (лиганд 
PDGF-B), что определяет его роль в опухолевом 
ангиогенезе [32]. Также отмечено участие MelCAM в васкулогенной мимикрии опухолевых 
клеток, что выражается в формировании капилляроподобных структур и стимуляции эпителиально-мезенхимального перехода опухолевых 
меланоцитов. Показано, что таргетное ингибирование Mel-CAM с помощью малых интерферирующих РНК или моноклональных антител 
снижает метастазирование и рост опухоли [33]. 
Поскольку клетки УМ распространяются 
по организму гематогенным путем, основными 
малоинвазивными методами оценки риска метастазирования и поиска новых маркеров метастазирования могут быть жидкостная биопсия 
крови и анализ образцов костного мозга. Показано, что активация звездчатых клеток печени и последующие изменения внеклеточного матрикса могут регулироваться секретомом 
из экзосом опухолевых меланоцитов. Такие экДля того, чтобы покинуть первичную опухоль 
и закрепиться в новом органе, клетки УМ должны приобрести дополнительные мутации. В метастазах, как и в первичных опухолях, обнаруживают мутации в генах GNAQ (или GNA11), 
ВАР1 и SF3B1, что указывает на их более раннее 
появление и позволяет считать драйверными [1]. 
К более поздним мутационным событиям, ассоциированным с метастазированием, относятся 
мутации в генах факторов перестройки хроматина (PBRM1 и EZH2), а также в генах CDKN2A, 
TP53, однако не установлено точно, какой вклад 
каждая из этих мутаций вносит в процесс метастазирования [25]. Ретроспективное изучение 
изменений в транскриптоме клеток меланомы 
с неблагоприятным прогнозом показало, что 
в метастазирующих опухолях существенно изменена экспрессия генов, связанных с процессами 
программируемой клеточной гибели – пироптозом и аутофагией. Нарушения в экспрессии 
пяти генов, связанных с пироптозом ‒ GSDMC, 
GSDMD, IL6, NLRP6 и PLCG1, положительно 
коррелировали с формированием неблагоприятного микроокружения опухоли, что позволяло 
меланоцитам пролиферировать, инвазировать 
и быстро мигрировать по мере развития опухоли [26]. В образцах УМ с высоким риском развития метастазов увеличена экспрессия генов, 
связанных с ангиогенезом, сигнальным путем 
IL6-JAK-STAT3, окислительным фосфорилированием и метаболизмом активных форм кислорода. Отмечена также высокая экспрессия гена 
DLC-1, кодирующего Rho-зависимую GTPазу 
(RhoGAP), связанную с инвазией и метастазированием меланомы кожи через активацию пути 
FOXK1/MMP9 [27]. 
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ том 58 № 2 2024

ЖИЛЬНИКОВА и др.
с крупным ядром и отчетливыми ядрышками, 
эпителиоидные полигональной формы с одним 
или несколькими ядрышками и клетки промежуточного типа, более мелкие, чем эпителиоидные. Опухоли с преобладанием эпителиоидных 
клеток обладают повышенной способностью 
к формированию метастазов по сравнению 
с опухолями, состоящими из веретенообразных 
клеток или имеющими смешанный клеточный 
состав [40]. На основании профиля экспрессии 
генов, способности к метастазированию, а также 
метаболических и иммунологических характеристик можно выделить молекулярные подтипы 
УМ. Robertson A. G. и соавт. впервые выделили 
четыре молекулярных подтипа УМ [13]. Молекулярные классификации УМ, предложенные 
Оrtega M. и соавт. [41] и Jager M. G. и соавт. [25], 
во многом схожи, поэтому далее будет рассмотрен их обобщенный вариант. 
УМ по благоприятности прогнозов можно 
разделить на два класса (табл. 1): прогностически благоприятный класс 1 и прогностически 
неблагоприятный класс 2. Между этими классами существуют цитогенетические различия, 
основное из которых – моносомия хромосомы 
3, характерная для опухолей класса 2.
зосомы содержат белки, нуклеиновые кислоты 
и метаболиты, которые доставляют в преметастатические ниши, подготавливая микроокружение к инвазии опухолевых клеток [34]. С целью ранней диагностики изучено присутствие 
клеток метастатической УМ (МУМ) с антигенами MCSP (протеохондроитинсульфат, ассоциированный с меланомой) и HMB45 в образцах 
костного мозга пациентов [35]. Показано, что 
на ранних стадиях развития МУМ опухолевые 
клетки присутствуют в костном мозге и представляют собой “дремлющую” опухолевую 
нишу. Спустя 8.5 лет у 43% пациентов с диагностированными опухолевым меланоцитами 
в костном мозге было зафиксировано развитие 
метастазов, что подтвердило концепцию опухолевой ниши из отдельных клеток меланомы, 
дремлющих в отдаленных органах на ранних 
этапах развития первичной опухоли [36]. Подобные дремлющие клетки меланомы детектированы и в печени на самых ранних стадиях 
УМ [37]. Традиционные методы терапии, направленные на быстро делящиеся клетки, будут 
неэффективны в отношении дремлющих клеток 
меланомы. Предполагается, что дремлющий режим диссеминированных опухолевых клеток является результатом баланса между анти- и протуморогенными иммунными и воспалительными 
реакциями, сбоя в активации ангиогенного переключателя, генетической модуляции метастазирования генами-супрессорами и связанными 
с ними сигнальными путями.
Кроме того, в каждом из классов выделяют 
по два подкласса: А и В в классе 1, C и D в классе 2. Подклассу А класса 1 в меньшей степени 
свойственны геномные мутации, он характеризуется низким риском метастазирования и имеет мутации в гене EIF1AX. В подклассе В увеличено число копий хромосомы 6р и иногда части 
хромосомы 8q, повышен риск метастазирования 
и представлены мутации в гене SF3B1. Наиболее 
высокий риск метастазирования характерен для 
подклассов C и D с потерей или инактивирующей мутацией в гене BAP1 и увеличением числа 
копий хромосомы 8q до трех и более. Мутации 
в генах EIF1AX, SF3B1 и BAP1 являются взаимоисключающими и служат ключевыми прогностическими маркерами в определении дальнейших преобразований каждого подкласса УМ.
В качестве метода предсказания метастазов 
опробован также поиск клеток меланомы, циркулирующих в крови пациентов [38, 39]. Как 
правило, циркулирующие клетки меланомы 
определяют методом ПЦР по экспрессии в них 
мРНК тирозиназы или иммуноокрашиванием 
антигена MCSP [39]. Тем не менее прогностическая значимость детекции циркулирующих 
опухолевых клеток для оценки риска развития 
МУМ до сих пор не подтверждена. Можно надеяться, что усовершенствование методов детекции циркулирующих клеток меланомы, позволяющее одновременно определять присутствие 
нескольких специфических маркеров клетки, 
позволит снизить неспецифические эффекты 
и повысить прогностическую значимость жидкостной биопсии при УМ. 
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ 
КЛАССИФИКАЦИЯ УВЕАЛЬНОЙ 
МЕЛАНОМЫ И ОЦЕНКА РИСКА 
МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ
Риск метастазирования УМ во многом зависит от гистологического типа клеток меланомы. 
Выделяют веретенообразные клетки с мелким 
ядром без видимых ядрышек, веретенообразные 
На основе работ Onken M.D. и соавт. [43] 
компанией “Castle Biosciences” (США) разработан тест DecisionDx-UM транскрипционного 
анализа 15 генов в образцах первичной УМ для 
предсказания риска метастазирования в течение 
5 лет [44, 45]. В образцах определяют уровень 
экспрессии генов CDH1, ECM1, EIF1B, FXR1, 
HTR2B, ID2, LMCD1, LTA4H, MTUS1, RAB31, 
ROBO1, SATB1 и трех контрольных генов. Показано, что DecisionDx-UM-тестирование обеспечивает значительное повышение прогностической точности у пациентов с УМ по сравнению 
с клинической классификацией TNM, учитывающей наличие метастазов в лимфоузлах и результаты анализа статуса хромосомы 3. Статус 
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ том 58 № 2 2024

УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА
Таблица 1. Молекулярная классификация увеальной меланомы* 
Класс 
УМ
Подкласс
Воспаление
Клиникопатологические 
факторы
Хромосома 3, 
число копий
Хромосома 8q
Хромосома 6р
Ключевая 
мутация 
в гене
Риск 
метастазирования
EIF1AX
< 2%
-
А
-
2 
Две копии
Увеличение числа копий части/
целой хромосомы
1
Увеличение 
числа копий
SF3B1
< 21%
-
B
Возраст < 50 лет
2 
Увеличение числа копий части 
хромосомы
1 
Три копии 
и более 
Две копии
BAP1
74%
-
2
C
Большой диаметр 
опухоли, хорошая 
васкуляризация, 
высокая митотическая активность
D
1 
Три копии 
и более; 
изохромосома 8q
Две копии
BAP1
74%
+
*Адаптировано по [25].
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ 
УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ
Терапия первичной опухоли
Выбор терапевтического подхода к лечению 
первичной УМ зависит от многих факторов, 
в числе которых размер и локализация опухоли, 
а также возраст и состояние здоровья пациента. Большие (> 8 мм) опухоли преимущественно удаляют путем энуклеации, при этом частота 
повторного развития опухоли достаточно низкая 
[51]. Однако в последнее время наблюдаются 
тенденции к выбору способов терапии первичной УМ, позволяющих сохранить глаз и зрение. Так, применяют два хирургических подхода – трансретинальную и транссклеральную 
эндорезекцию, которые обеспечивают высокие 
шансы сохранения зрения, однако повышают 
риск рецидива опухоли по сравнению с энуклеацией. Также распространена лучевая терапия, 
в частности, брахитерапия радиоизотопами 125I 
и 106Ru, при которой излучение воздействует непосредственно на глазную опухоль. Этот подход 
позволяет минимизировать возможные негативные воздействия на другие ткани, а частота рецидива остается низкой [52].
Терапия метастатической увеальной меланомы
хромосомы 3 не обеспечивает прогностической 
информации, которая не зависит от результатов 
DecisionDx-UM-теста (GEP-тест). Для более 
точного прогнозирования позже была разработана дополнительная панель DecisionDx-UMSeq, в которой методом секвенирования оценивают мутации в семи генах, значимых для 
метастазирования УМ (GNAQ, GNA11, CYSLTR2, 
PLCB4 и SF3B1), и определяют в них “горячие” 
точечные мутации. В гене EIF1AX выявляют мутации в первом и втором экзонах, в гене BAP1 
анализируют мутации во всех экзонах. В ретроспективных исследованиях показано, что мутации в генах EIF1AX и SF3B1 ассоциированы 
с лучшим прогнозом по сравнению с мутациями в гене BAP1 [22, 46]. УМ с мутацией в гене 
EIF1AX относятся к опухолям с наименьшим 
риском метастазов. К первому классу относятся 
УМ с низким риском метастазирования в течение 5 лет – в классе 1А риск развития метастазов 
составляет до 2%, в классе 1В до 21%; ко второму классу – УМ с высоким риском метастазирования – до 72% [44]. На основании данных классификации УМ принимают решение 
о выборе терапии и частоте наблюдений пациентов в течение года и далее [47]. Кроме того, 
опубликованы работы, ставящие под сомнение 
однозначность выводов на основании только 
DecisionDx-UM-теста. Показано, что прогностический риск может быть оценен более точно, 
если учитывать результаты дискриминационного теста DecisionDx-UM и размеры опухоли 
у пациентов с УМ хориоидеи или цилиарного 
тела. Учет размера опухоли улучшал прогнозирование на основе DecisionDx-UM-теста [48]. 
Тем не менее нужно учитывать и другие показатели, кроме размера, например, стадию заболевания и гистологический тип клеток УМ [49, 
50].
Применение таких химиопрепаратов, как 
дакарбазин, темозоломид, цисплатин, треосульфан, фотемустин, винкристин, а также их различных комбинаций оказалось неэффективным 
при МУМ [53]. УМ имеет ряд особенностей, 
которые делают ее менее восприимчивой к современным иммунотерапевтическим подходам, 
чем меланома кожи. Показано, что адоптивный 
перенос аутологичных опухоль-инфильтрируюМОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ том 58 № 2 2024