Основы современного органического синтеза

У Ч Е Б Н И К   Д Л Я   В Ы С Ш Е Й   Ш К О Л Ы
В. А. Смит, А. Д. Дильман
ОСНОВЫ
СОВРЕМЕННОГО
ОРГАНИЧЕСКОГО
СИНТЕЗА
Учебное пособие
Допущено
УМО по классическому
университетскому образованию
в качестве учебного пособия
для студентов высших учебных заведений,
обучающихся по специальности
ВПО 020101.65 — химия
7-е издание, электронное
Москва
Лаборатория знаний
2024

УДК 547
ББК 24.2
С50
С е р и я
о с н о в а н а
в
2009 г.
Смит В. А.
С50
Основы современного органического синтеза : учебное
пособие
/
В. А. Смит,
А. Д. Дильман. — 7-е
изд.,
электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2024. — 753 с. — (Учебник для высшей школы). — Систем. требования: Adobe
Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул. экрана. — Текст :
электронный.
ISBN 978-5-93208-805-0
В
учебном
издании
дается
обобщение
и
анализ
современных
методов
синтеза
сложных
органических
соединений.
Рассмотрены основы стратегии органического синтеза, включая
как
классические,
так
и
перспективные
подходы,
которые
появились благодаря разработке принципиально новых реакций
и методов. Показаны возможности использования органического
синтеза
для
получения
природных
соединений
различных
классов. Обсуждается ключевая роль полного синтеза в дизайне
лекарственных препаратов. Приводится обширная библиография
по всем затрагиваемым вопросам.
Для
студентов
старших
курсов
и
аспирантов,
интересующихся современным органическим синтезом, а также химиковоргаников и научных сотрудников.
УДК 547
ББК 24.2
Деривативное издание на основе печатного аналога: Основы современного органического синтеза : учебное пособие /
В. А. Смит, А. Д. Дильман. — 7-е изд. — М. : Лаборатория знаний, 2024. — 750 с. : ил. — (Учебник для высшей школы).
ISBN 978-5-93208-434-2.
В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель
вправе требовать от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации
ISBN 978-5-93208-805-0
© Лаборатория знаний, 2015

Предисловие
Органический синтез – огромная часть пышной кроны мощного древа орга
нической химии. Вооруженный множеством стратегий и методов современ
ный органический синтез с успехом решает невероятное разнообразие прак
тических задач, увлекает фантастическими целями. Конечно, в одном
учебнике невозможно в полной мере охватить все аспекты столь обширной
дисциплины, поэтому мы предлагаем вниманию читателя обсуждение и ана
лиз лишь той части синтетической химии, которая связана с современной
методологией создания C–Cсвязи.
В нашей книге мы очень часто обращались к рассмотрению полного синте
за природных соединений. По нашему мнению, именно достижения в этой
области в значительной степени определяют общий уровень современной
органической химии. Непрерывно усложняющиеся синтетические задачи  по
буждают ученых разрабатывать оригинальные подходы к реализации уже из
вестных превращений, и, что особенно важно, создавать принципиально но
вые методы трансформации органических молекул. Эти исследования в
существенной мере задают общий вектор развития органической химии.
Наша книга содержит 25 глав. В гл. 1 рассмотрены тенденции историческо
го развития и современное состояние органического синтеза, обсуждены
принципы его планирования и даны общие представления о методах органи
ческого синтеза.
В материале последующих глав условно можно выделить две темы.
Вопервых (главы 2–15), рассмотрены пути образования С–Ссвязи при
менительно к задачам построения ациклических соединений, и вовторых
(главы 17–24), — специфические подходы к созданию циклических струк
тур. При этом особое внимание уделено синтетическим методам, которые
обеспечивают возможность полного контроля стереохимии превращений.
Для нас было также принципиально важно отразить вопросы, связанные с
развитием методов энантиоселективного окисления и восстановления, которые
во многом определяют эффективность современного органического синтеза.
Поэтому глава 16 целиком посвящена методам энантиоконтроля, разобранным
на примерах базовых реакций восстановления карбонильной группы, окисле
ния и восстановления двойной связи углерод–углерод.
Однако, следуя известному афоризму Козьмы Пруткова «Никто не может
объять необъятное», мы не стали затрагивать многие другие трансформации
функциональных групп. Это было обусловлено невозможностью еще более уве
личить объем данного издания, а также наличием множества хорошо системати
зированных монографий и обзоров, посвященных этой теме. Мы посчитали воз
можным не рассматривать такие важные области, как синтез ароматических и
гетероциклических соединений, а также биополимеры. Ведь стержнем нашей
книги является рассмотрение основных методов создания С–Ссвязи при реше
нии задач полного синтеза, а отсюда и общее построение книги, и наполнение ее
конкретным содержанием.
В главе 25 мы рассмотрели уникальные возможности полного синтеза природных со
единений для дизайна новых лекарственных препаратов. Нам представляется, что приво
димый в этой главе фактический материал поможет читателю составить представление о

o!,“%",
реальной практической значимости сугубо академических,  конечно же на первый
непосвященный взгляд, синтетических исследований.
 На протяжении всей книги мы старались следовать единому принципу изложе
ния фактического материала. Во всех случаях, где это было возможным, в начале
главы приводятся сведения об открытии реакции и/или разработке метода на ее
основе. Далее следует описание механизма реакции в тех пределах, которые необ
ходимы для понимания особенностей ее синтетического применения. В каждой
главе разобраны примеры конкретных синтезов. При выборе этих примеров мы ста
рались как можно более широко представить разнообразие структур целевых соеди
нений, другой важный критерий – наличие данных о перспективной биологичес
кой активности этих соединений.
В ряде случаев мы вынуждены были ограничиться конспективным изложени
ем, подчас оставляя без объяснения некоторые детали. В оправдание подчеркнем,
что в книге приведена практически полная библиография по всем затрагиваемым
проблемам, и при желании читатель может самостоятельно  изучить цитируемую
литературу.
В книге отсутствует отдельная глава, целиком посвященная стратегии органичес
кого синтеза. Это вызвано тем, что, по нашему мнению, обсуждение как общих, так и
частных проблем планирования синтеза целесообразнее давать применительно к конк
ретной синтетической задаче, и, как сможет убедиться читатель, такому обсуждению
мы уделяем достаточное внимание во всех главах книги.
При написании книги для нас очень существенной была возможность постоянного
контакта со студентами Высшего химического колледжа РАН, слушателями спецкурса
по органическому синтезу, который мы ведем на протяжении последних лет. Двое из
наших студентов М. О. Ратников и А. А. Кислухин взяли на себя труд прочтения полного
текста рукописи. Их критические замечания и советы оказались очень полезными для
нас и даже послужили немалой поддержкой в наших трудах. Мы искренне признатель
ны этим нашим первым читателям.
Нас очень порадовало, что наши коллеги научный сотрудник В. В. Туманов, про
фессор Ю. И. Смушкевич, профессор Ю. А. Устынюк и профессор В. Г. Ненайденко
сочли возможным подробнейшим образом проанализировать содержание книги. Их
замечания по рукописи, иногда остро критические, но всегда благожелательные, мы
приняли с благодарностью и постарались в максимальной степени учесть в оконча
тельном варианте рукописи.
Значительный вклад в подготовку рукописи к печати был внесен доктором хими
ческих наук Л. В. Бакиновским и научным сотрудником А. В. Гейдерихом. На их плечи
легла профессиональная работа по выправлению смысловых и технических ошибок в
тексте и схемах синтеза. Мы от души благодарим их за большую проделанную работу.
В заключение нам хотелось бы выразить надежду, что мы сможем услышать отзывы
наших читателей о предлагаемой книге и заранее благодарны всем тем, кто сочтет
возможным сообщить нам  свое мнение.
Мы надеемся, что наша книга окажется востребованной  всеми читателями,
освоившими основы органической химии и желающими узнать о целях, достиже
ниях и методологии современного органического синтеза. Особенно полезна эта
книга будет для студентов, аспирантов и преподавателей химических вузов как
пособие по курсу органического синтеза.
В. А. Смит
А. Д. Дильман
Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН
Москва

q%*!=?…, 
5
q%*!=?…, 
Ac
ацетил CH3C(=O)
DCC
N,N 'дициклогексилкарбо
диимид
acac
ацетилацетонато
DET
диэтилтартрат
AIBN
азобисизобутиронитрил
DHP
3,4дигидро2Hпиран
Alk
алкил
DHQ
дигидрохинин
Am
амил nC5H11
DHQD
дигидрохинидин
iAm
изоамил
(CH3)2CHCH2CH2
DIBALH
диизобутилалюминий
гидрид iBu2AlH
aq.
водный
DIPT
диизопропилтартрат
Ar
арил
DMAP
4диметиламинопиридин
ATPH
трис(2,6дифенилфен
оксид)алюминия
DME
1,2диметоксиэтан
base
основание
DMF, ДМФА
диметилформамид
9BBN
9борабицикло[3.3.1]нонан
DMPU
N,N'диметилпропилен
мочевина
BINAP
2,2'бис(дифенилфос
фино)1,1'бинафтил
DMSO, ДМСО диметилсульфоксид
BINOL,
1,1'би2нафтол
    БИНОЛ
dppb
1,4бис(дифенилфос
фино)бутан
Bn
бензил C6H5CH2
dppe
1,2бис(дифенилфос
фино)этан
Boc
третбутоксикарбонил
tBuOC(=O)
dppf
1,1'бис(дифенилфос
фино)ферроцен
Bu, nBu
бутил CH3CH2CH2CH2
dppp
1,3бис(дифенилфос
фино)пропан
iBu
изобутил
CH3(CH3)CHCH2
dr
соотношение диастерео
меров, A : B
sBu
вторбутил
CH3CH2(CH3)CH
E
электрофил
tBu
третбутил (CH3)3C
EDG
электронодонорная группа
Bz
бензоил C6H5C(=O)
ee
энантиомерный 
избыток,
[(A)–(B)]/[(A)+(B)]
CBS
восстановление по Кори–
Бакши–Шибата
Et
этил C2H5
CM
кроссметатезис
Cp
циклопентадиенил
EWG
электроноакцепторная
группа
DABCO
1,4диазабицикло[2.2.2]
октан
HMDS
гексаметилдисилазан
(Me3Si)2NH
dba
дибензилиденацетон
PhCH=CHC(O)CH=CHPh
HMPA,
гексаметилфосфотриамид
   ГМФТА
(Me2N)3P=O
DBB
4,4'ди(третбутил)би
фенил
HWE
реакция Хорнера–
Уодсворта–Эммонса
in situ
без выделения
DBU
1,8диазабицикло[5.4.0]ун
дец7ен
in vitro
в лабораторных условиях

q%*!=?…, 
in vivo
в живом организме
TBS
третбутилдиметилсилил
tBuMe2Si
LA
кислота Льюиса
TES
триэтилсилил Et3Si
LDA
диизопропиламид лития
iPr2NLi
Tf
трифторметилсульфонил
CF3S(O)2
MABR
бис(4бром2,6ди(трет
бутил)фенокси)метил
алюминий
TfO
трифлат, т.е. трифтор
метилсульфонат
CF3S(O)2O
liq.
жидкий
THF, ТГФ
тетрагидрофуран (target
                              molecule)
MAD
бис(2,6ди(третбутил)4
метилфенокси)метил
алюминий
THP
2тетрагидропиранил
mCPBA
мхлорпербензойная
кислота
TIPS
три(изопропил)силил
iPr3Si
TM
целевая молекула (от англ. –
Me
метил CH3
target molecule)
Mes
мезитил, 2,4,6триметил
фенил
TMEDA
N,N,N',N'тетраметил
этилендиамин
MOM
метоксиметил CH3OCH2
TMP
2,2,6,6тетраметилпи
перидин
MS 4A
молекулярные сита
с размером пор 4 Е
TMS
триметилсилил Me3Si
Ms
мезил, метилсуль
фонил MeS(O)2
Tol
птолил 4MeC6H4
oTol
отолил 2MeC6H4
NMO
NметилморфолинN
оксид
Nu
нуклеофил
Ts
тозил, птолуолсуль
фонил 4MeC6H4S(O)2
onepot
без выделения промежу
точных продуктов
ВЗМО
высшая занятая моле
кулярная орбиталь
PCC
хлорхромат пиридиния
C5H5NH+· ClCrO3–
ВМДА
внутримолекулярная
реакция Дильса–Альдера
Ph
фенил C6H5
ИК
инфракрасный
PMB
пметоксибензил
4MeOC6H4CH2
кат.
катализатор, 
каталити
ческий
PPTS
птолуолсульфонат 
пири
диния C5H5NH+· TsO–
НСМО
низшая свободная
молекулярная орбиталь
Pr
пропил CH3CH2CH2
iPr
изопропил (CH3)2CH
Lселектрид
три(вторбутил)боргидрид
лития sBu3BHLi
Py
пиридин C5H5N
ТАДА
трансаннулярная 
реакция
Дильса–Альдера
r.t.
комнатная температура
ТАДДОЛ
,,','тетраарил1,3
диоксолан4,5диметанол
RCM
метатезис с образованием
цикла
УФ
ультрафиолетовый
ROM
метатезис с раскрытием
цикла
экв.
эквивалент
ЯМР
ядерный магнитный
резонанс
TBAF
фторид 
тетрабутилааммо
ния Bu4NF

нагревание при темпера
туре кипения
TBDPS
третбутилдифенилсилил
tBuPh2Si

Глава 1. Общие принципы
органического синтеза
1.1 Основные тенденции развития органического синтеза.
7
Практическая направленность и фундаментальное значение
1.2 Стратегия синтеза
22
1.2.1 Линейный и конвергентный подходы
22
1.2.2 Каскадные последовательности реакций в коротких
25
схемах полного синтеза
1.3 Органические реакции и синтетические методы
29
1.4 Оптимизация классических и разработка новых
30
синтетических методов
1.5 Ретросинтетический анализ
37
1.6 Органический синтез второй половины ХХ века. Некоторые итоги
42
1.7 Литература                                                                                 46
1.1
Основные тенденции развития органического
синтеза. Практическая направленность и
фундаментальное значение
На заре развития органической химии, в начале XIX в., господствовало
мнение, что неорганические и органические вещества — это два непе
ресекающихся множества. Это убеждение было основано на многочис
ленных фактах, свидетельствовавших о том, что самые различные неор
ганические вещества могли быть легко получены в лаборатории, в то
время как единственным источником органических веществ служили
живые организмы. Еще более важным было то обстоятельство, что по
своему составу органические вещества принципиально отличались от
неорганических — в них не соблюдалось правило кратных соотноше
ний элементов, что и заставляло предполагать, что образование орга
нических веществ в живом организме происходит при участии специ
фической жизненной силы, spiritus vitae. Как отмечают историки
науки, в те времена «считалось чуть ли не унизительным и даже непри
стойным для образованного человека предполагать, что в теле живого
существа играют какуюлибо роль грубые и обычные силы неоргани
ческой природы».1  Отсюда, в частности, заключалось, что синтетичес
кие процедуры, пригодные для лабораторного получения неоргани
ческих веществ, в принципе не могут быть применены для синтеза
органических соединений.
Эти взгляды, которых придерживалось большинство химиков того вре
мени, потребовали пересмотра после того, как в 1828 г. немецкий химик
Фридрих Вёлер показал, что органическое соединение мочевина, типич
ный продукт животного происхождения, может быть получена из не
органического соединения, цианата аммония (cхема 1.1, уравнение 1).
В  течение довольно длительного времени открытие Вёлера оставалось еди
ничным наблюдением, тем более, что мочевина, по выражению Якоба

c="= 1
q.=
 
1.1
..
1828, 

O
t
NH4NCO
(1)
H2N
NH2
	
1845, 

O
O
Cl

t
Cl
h
OH
OH
H3C
H2O
Cl3C
(2)
C
FeS2
Cl2
CS2
CCl4
Cl
Cl
	 	
Берцелиуса, самого авторитетного химика начала XIX в., «находилась на грани
це между органическими и неорганическими составами». Однако уже в 1845 г.
Герман Кольбе смог получить бесспорно органическое соединение уксусную
кислоту по схеме пятистадийного полного синтеза из чисто неорганических ре
агентов (уравнение 2). Тем самым было окончательно доказано, что не существу
ет никакой границы между органическими и неорганическими веществами, а
представления о некой специфической жизненной силе следует отнести к раз
ряду метафизических предрассудков. С этого момента и начался отсчет времени
для органического синтеза как важнейшей составляющей органической химии.
На протяжении всего XIX в. одной из первых задач органического синтеза
являлось получение многих сотен ранее неизвестных соединений, без изучения
свойств которых не могла состояться органическая химия как наука. Иными сло
вами, на этом этапе синтез был необходим для химиковоргаников в первую
очередь как инструмент для создания самого предмета исследования.
Однако довольно рано было также осознано, что синтез может служить инст
рументом для получения практически полезных веществ. Можно даже сказать,
что в 50х годах XIX в. создалось некоторое, сильно преувеличенное, представле
ние о могуществе органического синтеза.
Чем иным, если не подобного рода эйфорией, может быть объяснен тот
поражающий наше воображение факт, что в 1849 г. Август Гофман, один из
выдающихся химиков того времени, вскоре после назначения его президен
том Королевского химического колледжа (Великобритания), всерьез заявил
о синтезе хинина как о ближайшей задаче химиков? Поскольку в те времена
не существовало структурной теории и единственной характеристикой ве
щества являлась его бруттоформула, то в качестве обоснования для подоб
ного рода «смелой» заявки приводилось формальное сходство бруттофор
мул нафтиламина и хинина и столь же формальный путь получения
последнего путем сдваивания нафтиламина с добавлением двух молекул
воды (схема 1.2, уравнение 1). Справедливости ради следует добавить, что
Г
офман вовсе не предполагал, что это превращение возможно провести про
стым смешением этих компонентов, но он считал, что цель может быть дос
тигнута, «… если удастся открыть методику для достижения требуемого пре
вращения» («… a happy experiment may attain this end by the discovery of an
appropriate metamorphic process.»).2 Стоит также отметить, что не последним
стимулом для постановки столь амбициозного проекта были назревающие

Общие принципы органического синтеза
9
Схема 1.2
NH2
N
2
+
2 H2O
C20H22N2O2
H
OH
N
хинин
(1)
первоначальная формула
C10H9N
OMe
хинин
(2)
C20H24N2O2
H2O
+
N
H
хинин
Me
2
+   3 [O]  (K2Cr2O7)
Me
N
Me
(3)
C10H13N
N
H2N
N
H
мовеин
+ изомеры
финансовые проблемы в колледже: у его попечителей появились сомнения в
способности органической химии сделать хоть чтонибудь действительно
полезное, и, конечно, не было лучшего способа развеять эти сомнения, чем
синтез такого чудолекарства как хинин.
Не отставали от англичан и французские коллеги. В 1850 г. Французское
фармацевтическое общество объявило премию в 4000 франков тому, кто к
1 января 1851 г. получит полфунта синтетического хинина. Понятно, что
эта премия так и осталась невостребованной, ибо задачу получения синте
тического хинина удалось решить только почти через 100 лет. Отметим, что
результатом первого синтеза хинина, выполненного Вудвордом и Дерингом
в 1944 г., было получение этого вещества в количестве всего лишь (!) 30 мг,
что не мешает нам считать этот синтез одним из выдающихся достижений
химии XX в.
Однако совершенно безумная (с нашей точки зрения!) синтетическая фанта
зия Гофмана вскоре получила вполне здравое, хотя и неожиданное, приложе
ние. Так случилось, что в 1856 г. один из учеников Гофмана, 18летний Вильям
Перкин, решил во время пасхальных каникул получить хинин в своей домашней
лаборатории путем окислительной димеризации смеси аллилтолуидинов бих
роматом калия (уравнение 2). Хотя выбор этого варианта синтеза основывался
на уточненной бруттоформуле хинина, совершенно очевидно (нам!), что и этот
замысел был изначально обречен на провал. Зато вместо «журавля в небе» Пер
кин получил «синицу в руки» и очень весомую. Действительно, им было замече
но, что продукт окисления толуидинов, хотя и был абсолютно не похож на хи
нин, зато обладал способностью окрашивать ткани и не выцветать на свету
(уравнение 3). Природу этого вещества тогда установить не удалось (это было
сделано почти через 100 лет), но уже в 1857 г. Перкин наладил его промыш
ленное производство в качестве красителя, ставшего известным под назва
нием «мовеин», на первом в мире заводе крупномасштабного органи

Глава 1
ческого синтеза (подробнее об истории исследований по синтезу хинина
см.3).
Если в первой половине XIX в. было явно преждевременно ставить вопрос о
направленном синтезе сложных природных соединений, то с появлением струк
турной теории (1858–1865 гг.) и разработкой ряда методов взаимопревращений
разнообразных органических производных органический синтез все в большей
степени утверждается в роли и как источника открытий фундаментального мас
штаба, и как пути к достижениям чрезвычайной практической значимости. К
числу последних прежде всего следует отнести синтез природных красителей
ализарина (1868 г.) и индиго (1878 г.) (cхема 1.3). Оба этих лабораторных синтеза
были вскоре воспроизведены в промышленных масштабах, чем раз и навсегда
была не только устранена зависимость европейской текстильной промышлен
ности от поставок экзотических красителей из колониальных стран, но и проч
но утвердилось понимание важности развития органического синтеза как одно
го из определяющих факторов технического прогресса.
 Схема  1.3
Во второй половине XIX в. были также получены первые результаты, свиде
тельствующие о важности использования органического синтеза для получения
лекарственных препаратов.
В этом отношении поучительна история создания аспирина — одного из
наиболее популярных лекарств, полученных в лаборатории. Еще во времена
Г
иппократа было известно, что экстракт коры ивы может использоваться в каче
стве обезболивающего и жаропонижающего средства. В 1838 г. итальянский хи
мик Рафаэль Пириа установил, что действующим началом этого средства являет
ся салициловая кислота, а в 1860 г. Кольбе показал, что эта кислота может быть
легко получена из фенолята натрия и диоксида углерода (cхема 1.4). Этот метод
был вскоре воспроизведен в промышленном масштабе, и до сих пор он не пре
терпел существенных изменений.
Однако широкому применению салицилата натрия в медицинской прак
тике мешал досадный побочный эффект — этот препарат вызывал раздра
 Схема  1.4
O
Me
ONa
OH
CO2H
O
CO2H
1. CO2
AcCl
2. H2O
салициловая кислота
аспирин
Гофман, 1898
Кольбе, 1860