Плацентарные макрофаги

ÐÎÑÑÈÉÑÊÀß ÀÊÀÄÅÌÈß ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈÕ ÍÀÓÊ
ÍÀÓ×ÍÎ-ÈÑÑËÅÄÎÂÀÒÅËÜÑÊÈÉ ÈÍÑÒÈÒÓÒ
ÀÊÓØÅÐÑÒÂÀ È ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈÈ ÈÌ. Ä.Î. ÎÒÒÀ
Ñ.À. Ñåëüêîâ, Î.Â. Ïàâëîâ
ÏËÀÖÅÍÒÀÐÍÛÅ
ÌÀÊÐÎÔÀÃÈ
Òîâàðèùåñòâî íàó÷íûõ èçäàíèé KMK
Ìîñêâà v 2007

УДК [618.36+618.46]-07:611.018.1
С.А. Сельков, О.В. Павлов. Плацентарные макрофаги. — М.: Товарищество
научных изданий КМК, 2007. — 186 с. + 8 с. цв. вклейка.
Монография является первым в мировой литературе обобщением уже известных фактов о морфологии, локализации, функциях и регуляции маточно-плацентарных макрофагов и тех направлениях, в которых, по мнению авторов, в обозримом будущем будет развиваться учение о резидентных макрофагах плаценты,
в том числе на основе их собственных исследований. В ней систематизированы основные современные сведения о макрофагах плаценты, дана краткая справка об
истории изучения этих клеток. Описаны особенности макрофагов материнской и
плодовой частей плаценты, их фенотипические характеристики. Изложены важнейшие этапы цитокиновой регуляции гестационных процессов и участие в них макрофагов. Последовательно и подробно изложено их функциональное предназначение, указаны факторы, модулирующие функции плацентарных макрофагов.
Обсуждаются основные проблемы в изучении маточно-плацентарных макрофагов. Особый интерес представляет часть монографии, основанная на полученных
авторами собственных данных, трактующая роль плацентарных макрофагов в
патогенезе наиболее серьезных и частых осложнений беременности.
Для акушеров-гинекологов, перинатологов, иммунологов, патологов.
А в т о р ы :
Сельков Сергей Алексеевич — руководитель лаборатории иммунологии
НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, доктор мед. наук, профессор
Павлов Олег Владимирович — старший научный сотрудник лаборатории
иммунологии НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, кандидат биол. наук.
Н а у ч н ы й  р е д а к т о р :
доктор медицинских наук профессор Т.Ф. Беляева
Р е ц е н з е н т :
доктор биологических наук профессор А.В. Арутюнян
Авторы выражают искреннюю благодарность:
заведующей музеем истории Томского государственного университета
И.Б. Делич за предоставленные биографические материалы и фотографии Н.Ф. Кащенко; руководителю отдела морфологии НИИЭМ РАМН, члену-корреспонденту РАМН, профессору В.А. Отеллину и ведущему научному сотруднику отдела морфологии НИИЭМ РАМН доктору медицинских наук Д.Э. Коржевскому
за предоставленные материалы научных исследований, использованные в данном
издании.
© С.А. Сельков, О.В. Павлов, 2007
© Товарищество научных изданий КМК,
издание, 2007
ISBN 978-5-87317-363-1

Ââåäåíèå
Плацента человека представляет собой уникальное образование,
которое формируется и выполняет свои функции в течение строго определенного и относительно небольшого промежутка времени. Скоординированное функционирование клеток и тканей, составляющих
плаценту, обеспечивает физиологическое течение беременности, а значит и воспроизводство вида.
Главное своеобразие плаценты состоит в том, что она является
единственным естественным органом, состоящим из тканей генетически разнородных организмов. Этот факт делает плаценту весьма привлекательным объектом с точки зрения иммунологии, поскольку именно
здесь происходит контакт и взаимодействие тканей матери и плода на
клеточно-молекулярном уровне. Изучение и объяснение феномена
сохранения аллогенного плода в организме матери является центральной задачей иммунологии репродукции. Современный этап развития
этой науки можно охарактеризовать как этап смены концепций: наблюдается отход от длительно господствовавшей «конфронтационной»
парадигмы, рассматривавшей взаимоотношения матери и плода как
отношения потенциально «враждебных» организмов (плод как аллотрансплантат, избегающий, в силу различных ухищрений прямого конфликта — иммунного отторжения) к более «миролюбивой» теории
«партнерства» материнских и плодовых тканей, выработанного в процессе эволюции. В рамках этой теории молекулы и клетки иммунной
системы рассматриваются как неотъемлемые элементы и посредники
репродуктивных процессов, действующие не агрессивно, а конструктивно (Moffett, Loke, 2004; Parham, 2004).

∠−↵− ∠〈+ ⊆−ℑ− ∈⇓〈〈− ∈⇓⌡〉⇓ ⇓⌠⇓
Локализация клеток в гестационных тканях неизбежно накладывает отпечаток и на их свойства. К основной биологической роли,
которую выполняют иммунокомпетеные клетки других органов и тканей — сохранение целостности отдельного организма, — добавляется еще более важная — сохранение вида.
Нельзя сказать, что ткани и клетки, составляющие плаценту обойдены вниманием исследователей. Более того, научным сообществом
признается все возрастающая значимость исследований плаценты на
клеточно-молекулярном уровне, поскольку именно в настоящее время, по словам Джеймса Кросса из университета Калгари, «наши знания о развитии плаценты углубляются до уровня отдельных клеток»
(Huppertz et al., 2006). Конечно, главное внимание — и это понятно
и вполне оправданно, — уделяется изучению свойств и функций трофобласта, который является важнейшим структурным и функциональным элементом плаценты. Очевиден прогресс в исследованиях иммунокомпетентных клеток, объектами которых являются основные
популяции плацентарных лимфоцитов — Т-клеток и NK-клеток. При
этом практически полное отсутствие В-лимфоцитов и относительная
немногочисленность Т-лимфоцитов в тканях маточно-плацентарного
комплекса привели исследователей к выводу о том, что компоненты
приобретенного (адаптивного) иммунитета не играют столь важной
роли, как клетки, относящиеся к врожденному (неспецифическому)
звену иммунной системы (Moffett, Loke, 2004). Среди последних наиболее многочисленными являются популяции маточно-плацентарных
макрофагов и NK-клеток.
Несмотря на то, что макрофаги составляют достаточно значимую
клеточную популяцию как в плодовой, так и в материнской части
плаценты, а история их изучения насчитывает более 100 лет, свойства
и функции этих клеток во многом остаются загадкой.
Исторически сложилось так, что даже при изучении компонентов
иммунной системы в плаценте внимание исследователей было сфокусировано на других клеточных популяциях, тогда как макрофаги
либо вообще выпадали из поля зрения, либо рассматривались как
второстепенные, малозначимые для основных функций плаценты клетки. Так незнание порождало отсутствие интереса, а отсутствие интереса, в свою очередь, не способствовало изучению этих клеток. Отчасти такая ситуация сохраняется и по сей день. По-прежнему
невелико количество работ, в которых плацентарный макрофаг являлся
бы центральным объектом исследования, в отличие от тех же
NK-клеток, которым уделяется гораздо больше внимания. В связи с
этим приходится констатировать наличие множества пробелов в наших

ℑ〈
4
знаниях о макрофагах маточно-плацентарного комплекса; представления о роли плацентарных макрофагов человека нередко строятся на
догадках и предположениях. В то же время уже известные факты говорят о перспективности изучения этих плюрипотентных клеток, обладающих весьма интересными свойствами и, по всей видимости,
широким спектром биологических функций. По образному выражению Р. Альбрехта и Р. Хонга, макрофаг, долгое время считавщийся
только клеткой-мусорщиком (scavenger cell), «проел себе путь в общество иммунологически респектабельных клеток» (Albrecht, Hong,
1976). Это выражение, пущенное в оборот 30 лет назад, сегодня может и должно быть применено к плацентарным макрофагам, которые
остаются для многих исследователей второстепенными, вспомогательными клетками.
Актуальность исследований плацентарных макрофагов становится
все более очевидной и в связи с эволюцией взглядов на роль иммунных клеток в репродуктивных процессах. Если ранее центральная роль
традиционно отводилась клеткам адаптивного звена иммунной системы (лимфоцитам) и их взаимодействиям со специфическим антигеном, то к настоящему времени сформировалось представление о значимости сигналов, продуцируемых клетками врожденного (неспецифического) звена иммунной системы, модулирующих функции
лимфоцитов и в значительной степени детерминирующих развитие
иммунных реакций (Mellor, Munn, 2000). Согласно этой концепции,
возрастает физиологическая и патогенетическая роль плацентарных
компонентов врожденного иммунитета, в первую очередь — макрофагов.
В данной монографии мы попытались систематизировать, проанализировать и обобщить в свете современных представлений имеющиеся на сегодняшний день сведения о свойствах и функциях плацентарных макрофагов. Поскольку рассматриваемая тема имеет свои
особенности, нам кажется нелишним предварить ее изложение некоторыми комментариями.
Несмотря на гетерогенность популяции мононуклеарных фагоцитов плаценты и принадлежность к разным организмам, их присутствие
в таком четко обособленном и структурированном органе, как плацента, и выполнение ими единой задачи — обеспечение сохранения и
развития плода, — по нашему мнению, дает право рассматривать их
как единую группу плацентарных макрофагов, ни на секунду не забывая при этом о всех морфологических и функциональных различиях между клетками внутри этой группы. С другой стороны, во время физиологической беременности плацента составляет единое целое

∠−↵− ∠〈+ ⊆−ℑ− ∈⇓〈〈− ∈⇓⌡〉⇓ ⇓⌠⇓
с эндометрием матки. Поэтому было бы неправильно, да и практически невозможно до отделения плаценты, проводить строгое разграничение между клетками эндометрия (децидуа), удаляемыми при родах
в составе плаценты, с одной стороны, и клетками плацентарного ложа
матки, остающимися за пределами базальной пластинки, с другой
стороны. В этой связи, наверное, правильнее всего было бы говорить
о гетерогенной популяции маточно-плацентарных макрофагов, различных по происхождению и, вероятно, по функциональному назначению. В дальнейшем, для удобства изложения, мы будем пользоваться понятием «плацентарные макрофаги», подразумевая под этим всю
совокупность макрофагов плаценты, как материнского, так и плодового происхождения.
Обсуждаемые ниже свойства плацентарных макрофагов неравноценны по своей доказательной базе. Одни имеют под собой строгое
экспериментальное обоснование, другие выведены в значительной
степени «по аналогии» с близкими по происхождению и функциям
клетками, третьи носят скорее умозрительный, спекулятивный характер. Тем не менее, мы сочли возможным не пренебрегать никакой
информацией, которая так или иначе может способствовать дальнейшему прогрессу в понимании роли плацентарных макрофагов.
Можно выделить три составные части современных представлений о функциях этих клеток.
Во-первых, это данные, полученные из экспериментов с макрофагами других тканей организма, и сформированные на сегодняшний день
знания о клетках моноцитарно-макрофагального ряда, многие из которых изучены достаточно хорошо. Большинство характеристик, общих
для этих клеток, автоматически приписывают и макрофагам плаценты.
Это представляется вполне оправданным в силу общего происхождения всех моноцитов/макрофагов, и такие аналогии часто в дальнейшем
получают экспериментальное подтверждение. Например, такие свойства мононуклеарных фагоцитов, как презентация антигена, антибактериальная активность, фагоцитоз и др. присущи и макрофагам маточноплацентарного комплекса. Такой подход дает возможность установить
основные, фундаментальные характеристики клеток и выработать понимание о макрофагах плаценты как части единой системы мононуклеарных фагоцитов организма, однако он не позволяет выявить специфические свойства данной клеточной популяции.
Во-вторых, часть экспериментальных данных, особенно полученных в экспериментах in vivo, является результатом экспериментов с
животными, в первую очередь, грызунами, имеющими, как и человек, плаценту гемохориального типа. Эти факты частично восполня

ℑ〈
6
ют пробел, который в силу понятных ограничений на исследования
человеческого материала или по методологическим причинам на данный момент не может быть заполнен иным способом, и дают материал для построения гипотез о специфических функциях плацентарных макрофагов. Несмотря на очевидную ценность этих данных, такой
подход должен применяться с большой осторожностью. В силу существенных различий в физиологии, экстраполяция данных, полученных в опытах с животными имеет ограниченное применение, что подтверждается имеющимися экспериментальными данными.
Наконец, третья составная часть — это результаты, полученные при
исследованиях клеток и тканей маточно-плацентарного комплекса человека. Такие данные, несомненно, имеют наибольшую ценность для
понимания биологической и патофизиологической роли макрофагов
плаценты. В отличие от других органов плацента является временным
образованием, и срок ее развития и существования достаточно короток. Есть все основания ожидать, что в таком особом органе, возникающем для выполнения строго определенных функций и объединяющем к тому же ткани двух организмов, клетки, входящие в его
состав, обладают рядом специфических характеристик.
Функции и свойства, приписываемые плацентарным макрофагам,
часто подразделяют на иммунные и неиммунные. К первым относятся, в основном, те характеристики, которые свойственны всем клеткам моноцитарно-макрофагальной природы. Ко вторым — функции,
связанные с участием в гестационных процессах. Это деление достаточно условно, поскольку далеко не всегда можно провести четкое
разграничение между иммунными и неиммунными свойствами, особенно, в свете новой парадигмы репродуктивной иммунологии (см.
выше). По этой причине при описании свойств и функций плацентарных макрофагов мы не будем проводить эту искусственную границу,
рассматривая их совокупность как целостную характеристику описываемых клеток.
 Многие функции макрофагов опосредованы цитокинами. По этой
причине в данной монографии много внимания уделяется цитокинпродуцирующей активности плацентарных макрофагов и гестационным
эффектам отдельных цитокинов. Мы сочли оправданным включить в
текст главу, посвященную роли цитокинов в гестационных процессах.
По нашему мнению, это позволит лучше понять место и роль плацентарных макрофагов и продуцируемых ими факторов как элементов
так называемой «цитокиновой сети» плаценты.
И последнее. Так совпало, что работа над монографией шла в год
150-летия со дня рождения Николая Феофановича Кащенко и 120-ле

∠−↵− ∠〈+ ⊆−ℑ− ∈⇓〈〈− ∈⇓⌡〉⇓ ⇓⌠⇓
Николай Феофанович Кащенко
тия с момента опубликования работы, в которой он впервые описал
макрофаги плацентарных ворсин. Н.Ф. Кащенко принадлежал к той
легендарной генерации ученых конца XIX – начала XX века, которые
прославили российскую биологическую науку и чьи таланты сочетались с удивительной разносторонностью научных интересов. Н.Ф.
Кащенко оставил труды по медицине, зоологии, анатомии, эмбриологии человека и животных, гистологии, микроскопической технике,
акклиматизации и селекции растений, работал над проблемой долголетия, был одним из основателей Зоологического музея в Киеве и
основателем акклиматизационных садов в Киеве и Томске.
Мы рассматриваем эту монографию как продолжение одного из
направлений научной работы Н.Ф. Кащенко и как дань памяти этому
выдающемуся ученому.

ÑÏÈÑÎÊ ÑÎÊÐÀÙÅÍÈÉ
АПК
—
антигенпрезентирующая клетка
ККГ
—
клетки Кащенко-Гофбауэра
мРНК
—
матричная РНК
ЭК
—
эндогенный каннабиноид
2-AG
—
2-арахидонилглицерин (2-arachidonoylglycerol)
Ang
—
ангиопоэтин (angiopoietin)
AP-1
—
активирующий протеин-1 (activator protein-1)
hCG
—
хорионический гонадотропин человека (human chorionic gonadotropin)
COX
—
циклооксигеназа (cyclooxygenase)
DC-SING —
dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule (ICAM)-grabbing
non-integrin
FAAH
—
гидролаза амида жирных кислот (fatty acid amide hydrolase)
FcgR
—
рецептор Fc-фрагмента IgG
FGF
—
фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor)
G-CSF
—
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (granulocyte
colony-stimulating factor)
GM-CSF —
гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
(granulocyte macrophage colony-stimulating factor)
HCMV
—
цитомегаловирус человека (human cytomegalovirus)
HIF
—
фактор, индуцируемый гипоксией (hypoxia-inducible factor)
HIV
—
вирус иммунодефицита человека (human immunodeficiency virus)
HLA
—
лейкоцитарный антиген человека (human leukocyte antigen)
IDO
—
индоламин-2,3-диоксигеназа (indolamine 2,3-dioxygenase)
IL
—
интерлейкин (interleukin)
IFN
—
интерферон (interferon)
LIF
—
фактор ингибирования лейкемии (leukemia inhibitory factor)
LPS
—
липополисахарид (lipopolysaccharide)
LT
—
лимфотоксин (lymphotoxin)
MCP
—
белок хемотаксиса моноцитов (monocyte chemoattractant protein)
M-CSF
—
макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage
colony-stimulating factor)
MHC
—
главный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility
complex)
MIF
—
фактор ингибирования миграции макрофагов (macrophage migration inhibitory factor)
MIP
—
воспалительный белок макрофагов (macrophage inflammatory protein)
MMP
—
матриксная металлопротеиназа (matrix metalloproteinase)
NF-кB
—
ядерный фактор кB (nuclear factor-кB)
NK
—
лимфоциты — естественные киллеры (natural killer cells)
uNK клетки
—
маточные (децидуальные) NK клетки

0/
∠−↵− ∠〈+ ⊆−ℑ− ∈⇓〈〈− ∈⇓⌡〉⇓ ⇓⌠⇓
PAI
—
ингибитор активатора плазминогена (plasminogen activator inhibitor)
tPA
—
тканевой активатор плазминогена (tissue plasminogen activator)
uPA
—
активатор плазминогена урокиназного типа (urokinase-type plasminogen activator)
PG
—
простагландин (prostaglandin)
PDGF
—
тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor)
PlGF
—
плацентарный фактор роста (placental growth factor)
hPL
—
плацентарный лактоген человека (human placental lactogen)
RT-PCR
—
полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (reverse
transcription-polymerase chain reaction)
SOCS
—
супрессор цитокиновой сигнализации (supressor of cytokine signalling)
SP
—
субстанция P (substance P)
TGF
—
трансформирующий фактор роста (transforming growth factor)
TNF
—
фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor)
TRAIL
—
TNF-ассоциированный лиганд, индуцирующий апоптоз (TNF-related
apoptosis-inducing ligand)
TWEAK —
TNF-подобный слабый индуктор апоптоза (TNF-like weak inducer
of apoptosis)
VEGF
—
фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor)