Нейробиология и нейрофармакология материнского поведения

	
	



	

	

	






		
	




 !"

	

		

	
 !"#$%$$&#$'&( )*!&(
 +$ ,$")*!,$-& ."*/#&0&!1."#$%#$ 2&.-#$
3450$(1	6
,* $+ $..,$- #$7-.!..-#&&)-& $- &0$&4$ $"-& 5
72&&( $$-,3&."&&( ,&0$- &.#,$-& ."*/#&0&!
,$-& ."(,-#$89.&#,$&0&)!&-.!#")$00+$,& *3&."(
/0(..-&,,5*$#- $$)5 7- $5)3&:"./& ,&-$);#5
#$&$ <&!,$-& ."*/#&0&!#-,3.)& $5#-&..-!!/.)&
 0#(0&/ &..=$..,$- #$7-.!+$ ,$")*3&."&/.-$-$);&,0&)
/.)& 0#(0&/ &..,0&);/ &$-$);*&( -".3&."*#50&(.-#!#$);
/ $-$$-$">&*&&-3&."$!,0&);?" .)@ABCDEFGH.##$7-.!
.>0$7-.!#5,>.-"" &-&/-$/ $#)&(+$ ,$")*3&."(
"  &"8..-!!/.)& 0#(0&/ &..
*$$0 &.#$$#/& #73& &0;./&8$).-$,
+5)*$,+$ ,$")*$,$
-$">&#.&,)*$,,&0"$,/.4)*$,-& &.72,.!+5)*3&.",
.#$,,&4$5,$,,$-& ."*/#&0&!

	
	


	



		




 	

!
"
#$!%
	 

&""
' ()*+*,*
!
	
"
" 
-".
	 	
     
		
	 


		
 	"
  ""
 	

	 	
 
 

	/
""
	
 
	 
 

	


	
	



"" "
	 
	 
"	0


".
	 
	
" 

	"
 	


	
	 

	 
 "  

"  ""

	&
" 	 





" 
 ""

	

	 	
 
.
 "

 "#"	 


12345
6 "7
	"
8
 	
 
"	"

#"
 





 

	

"  ""

	6" 

	
"""



"#
  	
	 
" 
"



" "	


" ""#"




" ""

	""


" "
	 " 
	 "




	
"	
	
""
 	


I !"#$
%$$&#$
IJH <$."$! ."$)>"&
I%
#$3450$(150$&
KLMN	


	


Введение
Несмотря на огромную биологическую и социальную значимость, 
особенности материнского поведения изучаются существенно меньше, чем тревожность, депрессивность, способность к обучению. Между 
тем, информация о характеристиках материнской (родительской) мотивации важна как для понимания общей структуры поведения человека и животных, так и для решения ряда прикладных задач, прежде всего, поиска путей коррекции послеродовой депрессии и других нарушений материнско-детского взаимодействия. Таким образом, необходимость дальнейшего изучения физиологической основы материнской мотивации, причин ее нарушений, а также разработка специфичных методов коррекции не вызывает сомнений. 
Самым распространенным способом изучения материнской мотивации у грызунов является постоянное или периодическое наблюдение в 
условиях домашней клетки (Rosenblatt, 1967; Bosch et al., 2008; Afonso 
et al., 2009). Регистрируемый при этом комплекс родительских реакций 
обычно разделяют на активные и пассивные проявления (Lonstein et al., 
2002). К первой группе относят строительство гнезда, переносы и вылизывания детенышей, а ко второй — кормление или нахождение в тесном контакте с новорожденными. Другой вариант тестирования подразумевает помещение самки с детенышами в новую обстановку, чаще всего эти методы включают элементы обучения и позволяют выяснить подкрепляющую ценность потомства и выраженность материнской мотивации (Lee et al., 2000; Lavi-Avnon et al., 2008; Wansaw et al, 2008). В нашей лаборатории используется оригинальный метод оценки материнского поведения крыс с использованием арены открытого поля, что позволяет проводить экспресс-тестирование его особенностей.
С одной стороны, необходимо разрабатывать общие модели нейробиологических нарушений, имеющие высокую ассоциацию с клиническими состояниями. А с точки зрения фундаментального интереса полезными будут более узкие изменения мозговой деятельности, не приводящие 
к проявлению всего комплекса симптомов заболевания, а селективно вызывающие угнетение материнского поведения. 

Введение
4 
Работ, описывающих способы активации родительских реакций, совсем немного. В целом же остается большое количество препаратов, влияющих на поведение животных, потенциально способных модулировать 
и материнскую мотивацию. Препараты пептидной природы представляются нам особенно перспективными в этом отношении, поскольку в 
этом случае эффективные дозы и побочные эффекты терапии минимальны.
Основной целью наших многолетних исследований стала разработка и анализ различных по механизмам и проявлениям моделей нарушений материнской мотивации у крыс. Для этого на предварительном этапе проведено детальное описание и интерпретация показателей материнского поведения в «открытом поле». Кроме того, продолжен поиск 
пептидных и непептидных соединений, потенциально активирующих 
родительские реакции. В нашей работе последовательно решались следующие задачи:
• изучить динамику и взаимосвязь параметров материнского поведения в ходе повторного тестирования в «открытом поле»;
• оценить специфику нарушений материнских реакций при введении 
кормящим самкам антагонистов рецепторов дофамина с разной рецепторной селективностью (фармакологические модели послеродовой депрессии);
• описать особенности проявлений материнской мотивации у крыс 
линии WAG/Rij (генетическая модель послеродовой депрессии);
• выяснить выраженность и направленность отставленных изменений родительских реакций потомства после введения беременным 
самкам высокой дозы вальпроевой кислоты (модель пренатальной 
патологии);
• оценить способность опиоидного антагониста налоксона регулировать родительские реакции, а также корректировать отклонения 
материнской мотивации, вызванные введением дофаминовых антагонистов;
• определить влияние на уровень материнской мотивации препаратов разной природы: β-казоморфина, бромокриптина, L-ДОФА, 
АВП и его синтетического аналога, N-концевого фрагмента ноцицептина и его аналога.
Успешное решение этих задач позволило нам создать экспериментальные модели послеродовой депрессии и открыло возможности для 

Введение
5
отработки потенциальных способов коррекции этого заболевания. Кроме того, проведенные исследования вносят существенный вклад в развитие представлений о механизмах формирования и реализации материнской мотивации.
Монография состоит из 10 основных глав, первая из которых представляет собой исчерпывающий обзор современных литературных данных о проблеме послеродовой депрессии, а также нейробиологии материнской мотивации. Затем мы обсуждаем различные подходы к моделированию материнской депрессии и подробно разбираем особенности 
реакций самок при использовании разработанного нами методологического подхода. Две главы посвящены роли опиоидной системы и особенно нашим исследованиям эффектов опиоидного антагониста налокосна. Главы 5–7 описывают дофаминергические механизмы формирования материнского поведения, важный вклад в понимание которых внесли наши эксперименты. Кроме этого, в отдельных разделах работы обсуждаются созданные нами модели послеродовой депрессии с использованием самок линии WAG/Rij и с пренатальным воздействием вальпроевой кислоты. Наконец, в заключительной главе авторы анализируют 
подходы к терапии материнской депрессии и делятся результатами собственных работ в этом направлении.
Мы надеемся, что наши исследования смогут как вдохновить ученых 
на изучение этой важной и интересной области нейрофизиологии, так 
и привлечь внимание общества и медиков к проблеме послеродовой депрессии.
Авторы искренне благодарят всех коллег, помогавшим советом и делом в реализации исследований материнского поведения. Это, в первую очередь, научные сотрудники кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова Н.Г. Левицкая, О.Г. Воскресенская, Н.Ю. Сарычева; заведующий кафедрой, профессор А.А. Каменский; бывшая аспирантка кафедры Ю.А. Ивлева, в значительной части реализовавшая экспериментальные серии по оценке 
эффектов опиоидной системы. Мы искренне признательны академику 
Н.Ф. Мясоедову (Институт молекулярной генетики РАН), И.Ю. Шамакиной (ННЦ наркологии Минздрава РФ), К.Ю. Саркисовой (Институт 
ВНД и нейрофизиологии РАН), О.Ю. Соколову (НЦ психического здоровья РАМН), Н.А. Крупиной (НИИ общей патологии и патологической 
физиологии РАМН), И.И. Полетаевой и А.Н. Иноземцеву (кафедра ВНД 
биологического факультета МГУ).

Введение
6 
В течение многих лет работы по изучению материнско-детского взаимодействия экспериментальных животных поддерживаются Российским фондом фундаментальных исследований (гранты №№ 02-0448561, 05-04-49761, 08-04-01386, 12-07-00756), за что авторы выражают РФФИ глубокую благодарность.

Список основных сокращений
АВП — аргинин-вазопрессин
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота
ЛП — латентный период
МПО — медиальная преоптическая область
ОСВ — околоводопроводное серое вещество
ЦНС — центральная нервная система
BNST — bed nucleus of stria terminalis
CPP — conditioned place preference
EPDS — Edinburg postpartum depression scale
FSL — Flinders sensitive line
L-ДОФА — L-дигидроксифенилаланин
NAcc — nucleus accumbens
PDSS — postpartum depression skrinning scale
PPD — Postpartun depression
PVN — paraventricular nucleus
SHR — spontaneously hypertensive rats
VP — ventral pallidum
VTA — ventral tegmental area

1. Послеродовая депрессия: клинические 
проявления и нейроанатомия
Материнскую или послеродовую депрессию (postpartum depression, 
PPD) выделяют из группы депрессивных нарушений психики как отдельное заболевание в основном по критерию времени — эта патология развивается в период до одного года после рождения ребенка. По данным, 
полученным в разных исследованиях, подобное состояние регистрируется 
у 10–15% женщин (LaCoursiere et al., 2010; Horowitz et al., 2011; Miyake 
et al., 2011), а иногда указываются и более широкие границы встречаемости. Во многих случаях PPD является продолжением расстройств, исходно имевшихся у женщины, а также возникших во время беременности 
(Wisner et al., 2010), однако далее мы будем рассматривать особенности 
материнской депрессии, возникающей именно после родов. 
Высокая частота PPD в обществе противоречит расхожему мнению 
о деторождении как панацее от расстройств настроения и нарушений 
психики. Кроме того, депрессивно-подобные симптомы в околородовой период нередко воспринимаются молодой матерью и ее окружением как не значимое явление, которое впоследствии пройдет само собой. 
С этими и некоторыми другими причинами связана слабая степень изученности материнской депрессии, особенно в странах с более низким 
уровнем жизни. Люди часто не отдают себе отчет о необходимости врачебной помощи в подобной ситуации.
Молодая мать, затрачивающая огромные силы на уход за ребенком, 
нередко практически не заботится о собственном психическом состоянии. При развитии депрессии это чревато нарушениями питания, невниманием к медицинским предписаниям по уходу за собой и новорожденным. Показано, что женщины, страдающие послеродовой депрессией, часто неадекватно оценивают эмоциональные реакции собственного 
ребенка, особенно негативные (Stein et al., 2010). 
Кроме этого, к основным симптомам PPD относят
• постоянную усталость, нарушения сна и аппетита; 

Послеродовая депрессия: клинические проявления и нейроанатомия
9
• состояние глубокой печали и опустошенности, «эмоциональной тупости»;
• частый плач;
• отстранение от семьи, друзей, ранее приятных занятий;
• сильную озабоченность и беспокойство о ребенке, страх навредить 
ему, либо, наоборот, отсутствие интереса к новорожденному;
• мысли о самоубийстве (Stevens, 2010). 
Подобное состояние нередко сопровождается ростом потребления 
табака, алкоголя и наркотиков, а также крайне отрицательно сказывается на атмосфере в семье (Fishnell, 2010).
Помимо нарушения психического здоровья женщины послеродовая 
депрессия может привести и к некоторым физическим расстройствам, 
например к частым головным болям, сбоям менструального цикла. Заболеванию могут сопутствовать и другие соматические проявления — головокружение, тошнота, озноб и т.п. Вместе с нарушением настроения 
и общего морального благополучия эти симптомы оказывают значительное влияние на качество жизни женщины и повышают риск появления 
более серьезных проблем со здоровьем в дальнейшем.
Чрезвычайно важным следствием материнской депрессии является 
то, что нарушение взаимодействия между матерью и ребенком может 
привести к отставленным отклонениям в его физическом, умственном и 
эмоциональном развитии. Обнаружено, что материнская депрессия является фактором риска в отношении психопатологий потомства, в частности, депрессивности, расстройств внимания, повышенной возбудимости (Ayissi et al., 2007; Calvarino et al., 2010; Tompson et al., 2010). Авторы 
исследований, проведенных на экспериментальных животных, связывают подобный эффект с нарушением развития гипоталамо-гипофизарноадреналовой оси путем тканеспецифичного влияния на экспрессию генов (Weaver et al., 2006; Kurata et al., 2009). 
Имеются данные по связи PPD со снижением количества баллов по 
шкале Апгара и нарушением сна у детей в возрасте 12 месяцев (Pinheiro 
et al., 2011), а также c более низкими значениями IQ в возрасте 14–15 
лет (Fishnell, 2010). Однако результатов долгосрочных исследований диады «мать в депрессивном состоянии ↔ ребенок» не так много, и итоги их 
разнятся. Например, Grote с соавт. (2010), изучая связь депрессии у матери и развития ребенка до двух лет по данным европейских клиник, не 
выявили достоверного влияния PPD на массу тела и прочие антропоме

Послеродовая депрессия: клинические проявления и нейроанатомия
10 
трические показатели. Авторы предполагают, что корреляция этих признаков в работах других авторов связана с проведением исследований в 
странах с низким уровнем жизни, когда наличие у матери депрессии является компонентом более широкого комплекса неблагоприятных воздействий. Однако в любом случае очевидно, что грамотная терапия заболевания матери будет оказывать благоприятное влияние на развитие ребенка.
Кроме наличия эпизодов депрессии или иных психиатрических расстройств в анамнезе, исследования выявили группы риска с более высокой встречаемостью PPD. К ним относятся роженицы подросткового возраста, матери-одиночки, безработные женщины, случаи незапланированной беременности или тяжелого ее протекания, нарушения питания (Lanzi et al., 2009; Micali et al., 2011). Повышенный уровень стресса во время беременности, жестокость в семье также негативно сказывается на психологическом состоянии молодой матери. 
Кроме того, свою роль играет количество детей в семье, уровень социальной поддержки и взаимоотношения с друзьями и родственниками, особенно характер отношений с отцом ребенка (Akincigil et al., 
2010); значимое влияние оказывает наличие никотиновой или иной зависимости (Ryan et al., 2005). Даже в развитых странах послеродовая 
депрессия чаще диагностируется у иммигрировавших женщин (Канада) (Miszkurka et al., 2010). Обнаруживается связь выраженности PPD 
и с условиями работы матери — обеспеченностью декретным отпуском, 
возможностью варьировать график занятости в зависимости от режима ухода за ребенком и т.д. (Cooklin et al., 2011). Кроме того, к факторам, 
провоцирующим PPD, можно отнести физическое состояние женщины 
после родов — наличие швов, усталость, трудности с туалетом, принятием пищи, отсутствие комфорта в палате. Молодые матери, которые боятся потерять тонкость талии, переживают за состояние фигуры, болезненно воспринимают появление обвисшего живота, волнуются, что им не 
удастся восстановить прежние формы. Показано, что на формирование 
послеродовой депрессии может влиять наличие лишнего веса во время 
беременности (LaCoursiere et al., 2010). Кроме того, происходит смена 
социальной роли, прежние интересы и занятия отходят на второй план, 
уступая место роли хранительницы домашнего очага и реализации родительской мотивации. Часто в послеродовой период женщина находится 
в состоянии своего рода социальной и информационной изоляции, поскольку основную массу усилий и времени нужно посвятить новорож