Молекулярные аспекты вирусного канцерогенеза печени

УДК 616.36-006.6-076
Кузнецов, О. Е. Молекулярные аспекты вирусного канцерогенеза печени / О. Е. Кузнецов ; Национальная академия наук Беларуси, Институт биохимии биологически активных соединений. – 
Минск : Беларуская навука, 2024. – 202 с. – ISВN 978-985-08-3092-0.
В монографии представлены и обобщены современные данные об этиологии, патогенезе, классификации гепатоцеллюлярной карциномы. Прогностические модели диагностики опухолевых процессов печени пациентов 
и риска их развития, построенные на основе молекулярно-генетических 
показателей и экспрессии ряда иммунологических маркеров, позволяют 
объективизировать анализ биологического потенциала новообразований 
печени. Алгоритмы диагностических моделей с учетом возрастной категории лиц рекомендуются для использования в медицинских и научных 
лабораториях при оценке гепатоцеллюлярной карциномы. 
Предназначена для инфекционистов, онкологов, врачей клинической 
лабораторной диагностики и специалистов других специальностей, научных работников, а также студентов медицинских факультетов. 
Табл. 12. Ил. 30. Библиогр.: 477 назв. 
Рекомендовано Ученым советом Института биохимии биологически 
активных соединений НАН Беларуси (протокол № 4 от 29 мая 2023 г.)
Р е ц е н з е н т ы:
доктор биологических наук, доцент В. В. Хрусталев,
академик НАН Беларуси, доктор медицинских наук, 
профессор В. А. Кульчицкий
ISBN 978-985-08-3092-0
© Институт биохимии биологически
    активных соединений НАН Беларуси,
    2024
© Оформление. РУП «Издательский дом
    «Беларуская навука», 2024

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АФП – альфафетопротеин, α-фетопротеин
БК – болезнь Крона
ВАО – вирус-ассоциированные опухоли
ВГ – вирусный гепатит
ВГD, HDV – вирус гепатита Д
ВГВ, HBV – вирус гепатита В
ВГС, HCV – вирус гепатита С
ВЗК – воспалительные заболевания кишечника
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВПГ 1–2, HSV 1/2 – вирус простого герпеса 1–2 типов
ВПЧ, HPV – вирус папилломы человека
ВЭБ, HHV4 – вирус Эпштейна – Барр
ГВ – вирусный гепатит В
ГС – вирусный гепатит С
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома
ГЦР – гепатоцеллюлярный рак
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЛПС – липополисахарид
МУЦ, MUC – муцин
НАСГ – неалкогольный стеатогепатит
НТ – нативная ткань
ПСА – простатический специфический антиген
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РП – рак печени
РЭА – раково-эмбриональный антиген
УФ – ультрафиолет
ФНО – фактор некроза опухолей
ФС – фактор созревания
ХГВ – хронический гепатит В
ХГС – хронический гепатит С
3

ХЦР – холангиоцеллюлярный рак
ЦМВ, CMV – цитомегаловирус
ЦП – цирроз печени
ЯК – язвенный колит
CA-125 – углеводный антиген 125, муцин-16
ER, ЭР – эндоплазматический ретикулум
HHV6 – вируса герпеса 6-го типа
HV I–VIII – вирусы герпеса I–VIII типов
LTA – lipoteichoic acids, липотейхоевые кислоты
p53 – белок p53, продукт гена-супрессора опухоли 
RB – ген ретинобластомы 
RSV – вирус саркомы Рауса

ВВЕДЕНИЕ
Трудности диагностики, распространенность онкологических 
заболеваний, их медицинская, социальная и экономическая значимость и высокий уровень летальности определяют актуальность борьбы с ними и делают проблему изучения механизмов 
их ранней диагностики одной из ключевых [242]. 
В 2020 г. в мире среди 19,3 млн новых случаев онкозаболеваний 
отмечены изменения в их структуре, локализациях и частоте: рак 
молочной железы (11,7 %), который превзошел по выявлению рак 
легких (11,4 %), колоректальный рак (10 %), рак простаты (7,3 %), 
рак желудка (5,6 %) и рак печени (РП; 4,7 %) [27, 43, 84, 103, 106, 
245, 282, 316, 394]. 
РП в мире в 2020 г. заболели 905 677 человек, умерли 830 180 пациентов. Частота его увеличивается по мере старения населения, 
достигая пика в возрасте около 70 лет. Серьезность проблемы 
заключается в быстром прогрессировании РП и крайне неблагоприятном прогнозе: без лечения пациент живет 2–6 месяцев с момента установления диагноза, а после хирургического лечения 
лишь единицы переживают 5-летний рубеж (GLOBOCAN, 2021). 
Высокая смертность обусловлена резистентностью опухоли к химиотерапии, развитием серьезных осложнений, связанных с циррозом печени, а также поздней диагностикой, когда терапевтические методы лечения становятся недоступными [181, 294, 276, 347]. 
Республика Беларусь входит в группу стран с относительно 
невысоким уровнем заболеваемости РП. Около 35 % случаев РП 
диагностируются на III и IV стадиях. Пятилетняя выживаемость 
5

пациентов, в зависимости от стадии заболевания, составляет
от 60,6 до 14,5 % [43, 294]. 
В изучении патогенеза РП роль сыграло открытие генов с наличием герминальных мутаций (ген VHL, APC). Мутации в высокопенетрантных генах повышают риск развития рака в десятки раз [66, 338]. Сегодня уже известно несколько наследственных синдромов с предрасположенностью к опухолям печени 
[112, 197, 334, 377, 421]. 
Из всех новых случаев рака около 15,7 % связаны с различными видами хронических инфекций (GLOBOCAN, 2020). При этом 
главенствующая роль в инфекционном канцерогенезе печени 
принадлежит различным ДНК/РНК-вирусам (51,2–64,2 %) [106]. 
Международным агентством по изучению рака (IARC) к разряду высококанцерогенных для человека вирусов отнесены 8 семейств [4, 307]. 
РП может развиваться в течение многих лет, что свидетельствует о множественных этапах его развития. Вирусы могут увеличивать риск развития рака за счет альтернативных механизмов, включая инсерционный мутагенез и иммуносупрессию [449]. 
Кроме того, вирус может ускользать от иммунного обнаружения 
и активировать сигнальные каскады, связанные с усиленной пролиферацией и ангиогенезом [156, 163–165]. Фактически вирусы 
через прямые и косвенные механизмы влияют на специфические 
механизмы канцерогенеза и, как следствие, на прогноз рака [75, 
298, 339, 452, 455]. 
Таким образом, всесторонний геномный анализ при РП за последние годы выявил различные комбинации замен нуклеотидных оснований, называемых мутационными сигнатурами. Можно 
утверждать, что каждая мутационная сигнатура возникает в результате определенных процессов повреждения и восстановления ДНК, включая влияние канцерогенов – вирусов [156, 191]. 
Для диагностики РП применяются специальные диагностические и терапевтические подходы: в основном диагностика строится 
на определении в группах риска (вирусные гепатиты, циррозы) зародышевого белка – АФП, при уровне которого выше 15 нг/мл требуется более детальное обследование [381]. Международные уси6

лия клиницистов и ученых направлены на выявление различных 
молекулярно-генетических факторов прогрессирования опухолей 
печени, что позволит ускорить раннюю диагностику и назначение индивидуальной терапии [272, 334, 386, 408, 467]. 
Предметом исследований в настоящее время стало описание 
множества биологических маркеров, определение которых позволяет оценить риски развития злокачественных новообразований печени, диагностировать опухоль и служить биологическим 
индикатором опухолевого процесса [45, 386, 408, 416]. 
Значительный интерес с точки зрения изучения этиопатогенеза РП представляют протеины клеточного цикла [248, 429, 
431], высокомолекулярные гликопротеины муцины (MUC) [260], 
гены с наличием герминальных и спорадических мутаций [272, 
330, 451], вирусы [333, 345, 354, 359]. 
Протеины клеточного цикла (р53, Bcl-2, NF1, рRb), являясь 
продуктами генов и локализуясь в клетке, препятствуют возникновению злокачественных новообразований. Установленная супрессорная роль протеина р53 в регуляции генов [364, 379, 393], 
сверхэкспрессия Bcl-2 [11, 117, 118, 141, 161, 165], активность NF1 
с белками генов RAS [355] и сбой в регуляции деления клетки
в случае дефицита ретинобластомного протеина рRb [76, 116, 
139, 273, 389] приводят к опухолевой трансформации. 
В последние годы обратили на себя внимание ролью в онкогенезе печени муцины (MUC) [324, 337]. При РП можно обнаружить повышенную их экспрессию по сравнению с нормальным 
эпителием [272, 299, 305, 337]. Проводимые в мире исследования 
показывают [272, 457], что MUC могут продуцироваться клетками ГЦК, которые не проявляют или еще не подверглись морфологической дифференцировке [103, 336, 457, 461]. Многие считают, что экспрессия и локализация белков MUC в первичных 
карциномах печени могут выступать в качестве прогностических маркеров и быть полезными в дифференциальной диагностике [316, 319]. 
Аспекты потенциальной роли протеинов клеточного цикла, 
муцинов, генов с наличием мутаций и ДНК/РНК вирусной природы в возникновении и прогрессировании злокачественных 
7

опухолей печени, а также возможность практического приложения накопленных экспериментальных и клинических данных 

в наши дни остаются изученными недостаточно. 
Наиболее актуальным разделом исследования новообразований печени, с нашей точки зрения, является прогнозирование
их развития и диагностика на самых ранних стадиях развития 
за счет разработки и внедрения новых высокоинформативных 
лабораторных критериев. Безусловно, это потребует расширения 
исследовательского поиска в отношении изучения структурных 
особенностей печени с учетом дифференциации различных форм 
рака, что, с одной стороны, затрагивает теоретические аспекты 
развития опухолевого процесса, с другой – имеет практическое 
значение при выработке тактики лечения и определении индивидуального прогноза.

Глава 1
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
1.1. Генетический компонент в этиологии
онкологических заболеваний
В настоящее время не оспаривается ведущая роль генетических нарушений в развитии канцерогенеза [31, 335]. Многие 
факторы окружающей среды оказывают дополнительное воздействие на этот процесс, однако подобное влияние чаще осуществляется через накопление мутаций в генах [5]. 
Около 1 % генов человека ассоциированы с канцерогенезом: 
гены делятся на два класса, как по характеру своего действия, 
так и по типам кодируемых белков [33]. Первый класс – это протоонкогены или доминантные онкогены. Их продукты, как правило, участвуют в позитивном контроле клеточного роста. Второй класс – супрессоры опухолей или рецессивные онкогены, 
называемые также антионкогенами [72]. Кодируемые этими генами белки часто являются негативными регуляторами клеточного роста и в норме обладают противоопухолевым эффектом [19]. 
В основе развития опухолевых заболеваний лежит накопление мутаций в генах, причем это происходит в тех клетках, которые затем вовлекаются в процесс трансформации [8, 162]. 
На скорость возникновения мутаций оказывают влияние как 
экзогенные, так и эндогенные факторы. Воздействия, усиливающие мутагенез (облучение, действие мутагенов), обладают канцерогенным эффектом и приводят к развитию индуцированных 
форм рака [56, 458]. С другой стороны, наследование мутаций, 
участвующих в поддержании целостности генома, может приводить к увеличению частоты возникновения мутаций в других 
онкогенах и антионкогенах и к ускорению злокачественной трансформации клетки [177]. Для подобной ситуации характерен семейный характер опухолей [18]. 
9

Некоторые полиморфные аллели, в частности, в протоонкогенах или в генах ферментов метаболизма канцерогенов, выступают генетическими факторами риска, предрасполагающими
к развитию опухолей [102]. Онкологические заболевания, ассоциированные с подобными полиморфизмами, относятся к классу 
заболеваний с наследственной предрасположенностью [32]. 
Несмотря на причастность к проблеме канцерогенеза противоположно-направленных процессов, молекулярные основы негативной регуляции количества клеток почти не обсуждались 
вплоть до открытия антионкогенов [100]. Канцерогенный эффект 
антионкогенов проявляется только при наличии гомозиготных 
мутаций, инактивирующих их функцию [453]. 
В начале 2000-х гг. было установлено, что опухоль, наряду
с мутациями в онкогенах, содержит множественные мутации
в антионкогенах, выражающиеся как в виде делеций, так и в форме микромутаций [101]. 
Исследования в области молекулярной онкологии в ХХI веке 
показали, что для возникновения анормального клеточного клона необходимо как минимум 5–9 мутаций в разных онкогенах
и антионкогенах. На одном из этапов трансформации опухолевый клон приобретает способность к ускоренному мутагенезу – 
«геномной нестабильности», что продолжает изучаться в настоящее время [201]. 
Молекулярно-генетические изменения в опухолях сводятся 
к трем компонентам: инактивирующие мутации в антионкогенах, активирующие мутации в онкогенах и геномная нестабильность. При этом спектр генетических повреждений в опухолевых клетках характеризуется разнообразием [233]. 
Доминантные онкогены. Продукты доминантных онкогенов 
относятся к классу позитивных регуляторов роста, способных 
индуцировать деление клетки [37]. Возможные классы доминантных онкогенов приведены в табл. 1.1. 
Регуляторные белки, способные координированно запускать 
или подавлять работу генов, составляющих «генные сети», – это 
факторы роста, их рецепторы, промежуточные молекулы, передающие сигналы от мембраны к ядру и ядерные транскрипционные 
10