Фармацевтическая химия
Покупка
Новинка
Тематика:
Фармация
Издательство:
Лаборатория знаний
Под ред.:
Раменская Галина Владиславовна
Год издания: 2025
Кол-во страниц: 639
Дополнительно
Вид издания:
Учебник
Уровень образования:
ВО - Специалитет
ISBN: 978-5-93208-911-8
Артикул: 610193.06.99
Предлагаемый учебник «Фармацевтическая химия» относится к новому поколению учебной литературы. Содержание книги отражает самые последние изменения, связанные с появлением новых лекарственных средств и внедрением в практику современных методов фармацевтического анализа и контроля качества лекарственных препаратов. В книге подробно и всесторонне представлены классификация лекарственных средств, взаимосвязь между их структурой, химическими свойствами и фармакологическим действием. Рассмотрены основы молекулярного докинга и стратегии разработки лекарственных средств, в том числе вопросы компьютерного конструирования, стабильности, фармацевтической несовместимости. Представлены новые разделы: биологических препаратов (инсулин, вакцины, сыворотки, моноклональные антитела и др.) и медицинской
химии, посвященный опиоидным анальгетикам. Издание подготовлено сотрудниками кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А. П. Арзамасцева Института фармации им. А. П. Нелюбина Первого МГМУ
им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет) с учетом всех положений действующего ФГОС ВПО - специалитет по специальности 33.05.01 «Фармация».
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) Под редакцией Г. В. Раменской ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Учебник 2-Е ИЗДАНИЕ, ЭЛЕКТРОННОЕ Рекомендовано Координационным советом по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» в качестве учебника для использования в образовательных учреждениях, реализующих основные профессиональные образовательные программы высшего образования по направлению подготовки специалитета по специальности 33.05.01 «Фармация» Москва Лаборатория знаний 2025
УДК 615.1/4(075.8) ББК 52.8я73 Ф24 Ф24 Фармацевтическая химия : учебник / под ред. Г. В. Раменской. — 2-е изд., электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2025. — 640 с. — Систем. требования: Adobe Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул. экрана. — Текст : электронный. ISBN 978-5-93208-911-8 Предлагаемый учебник «Фармацевтическая химия» относится к новому поколению учебной литературы. Содержание книги отражает самые последние изменения, связанные с появлением новых лекарственных средств и внедрением в практику современных методов фармацевтического анализа и контроля качества лекарственных препаратов. В книге подробно и всесторонне представлены классификация лекарственных средств, взаимосвязь между их структурой, химическими свойствами и фармакологическим действием. Рассмотрены основы молекулярного докинга и стратегии разработки лекарственных средств, в том числе вопросы компьютерного конструирования, стабильности, фармацевтической несовместимости. Представлены новые разделы: биологических препаратов (инсулин, вакцины, сыворотки, моноклональные антитела и др.) и медицинской химии, посвященный опиоидным анальгетикам. Издание подготовлено сотрудниками кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А. П. Арзамасцева Института фармации им. А. П. Нелюбина Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет) с учетом всех положений действующего ФГОС ВПО — специалитет по специальности 33.05.01 «Фармация». УДК 615.1/4(075.8) ББК 52.8я73 Деривативное издание на основе печатного аналога: Фармацевтическая химия : учебник / под ред. Г. В. Раменской. — М. : Лаборатория знаний, 2021. — 637 с. : ил. ISBN 978-5-00101-343-3. В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требовать от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации © ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 2023 ISBN 978-5-93208-911-8 © Лаборатория знаний, 2023
ПРЕДИСЛОВИЕ В связи с развитием химии лекарственных средств, молекулярной био логии и фармацевтической науки в целом ассортимент лекарственных средств постоянно обновляется и пополняется, что требует использо вания современного арсенала химических, биологических, физических и физикохимических методов для обеспечения их качества, эффективно сти и безопасности применения. С этой целью в России издается и обновляется Государственная фар макопея — основной свод стандартов по контролю качества и стандарти зации лекарственных средств. Все вышеизложенное определило необходимость издания нового учеб ника по фармацевтической химии. Данное издание включает в себя как традиционные методы контро ля качества препаратов, так и новые современные методы исследования, включенные в ХIV издание Государственной фармакопеи и зарубежные фармакопеи. Дополнен раздел «Общие методы и приемы анализа лекар ственных средств», обновлены и дополнены главы, касающиеся контро ля качества различных групп лекарственных средств. При этом сохранен классический подход к изложению материала, основанный на взаимосвя зи строения, получения, свойств и лекарственной формы с показателями, нормами качества и методами анализа. Цель данного учебника — не охватить весь арсенал зарегистрирован ных на данный момент лекарственных средств (для этого существует фар макопея и нормативная документация), а сформировать у обучающих ся компетенции по контролю качества лекарственных средств на примере соединений различной природы и структуры. В учебнике впервые представлены разделы «Молекулярный докинг и стратегии разработки лекарственных средств», «Фармацевтическая не совместимость», «Стабильность лекарственных средств. Химические ос новы», «Стандартные образцы». Учебник предназначен для студентов, обучающихся по специальности 33.05.01 Фармация, и может быть полезен для ординаторов, аспирантов, провизоров и студентов смежных специальностей.
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Балыклова Ксения Сергеевна — канд. фарм. наук, доцент Власов Александр Михайлович — канд. фарм. наук Гегечкори Владимир Ираклиевич — канд. фарм. наук Горпинченко Наталия Васильевна — канд. фарм. наук Карташов Владислав Сергеевич — доктор фарм. наук, профессор Касумова Калерия Викторовна Кокорекин Владимир Александрович — канд. фарм. наук Кузина Вера Николаевна — канд. фарм. наук, доцент Медведев Юрий Владимирович — канд. фарм. наук Передеряев Олег Игоревич — канд. фарм. наук Печенников Валерий Михайлович — канд. фарм. наук, доцент Прокофьева Вера Ивановна — доктор фарм. наук, профессор Раменская Галина Владиславовна — доктор фарм. наук, профессор Родионова Галина Михайловна — канд. фарм. наук, доцент Рыженкова Александра Петровна — канд. фарм. наук, доцент Садчикова Наталья Петровна — доктор фарм. наук, профессор Смирнов Валерий Валерьевич — канд. фарм. наук, доцент Чернова Светлана Викторовна — канд. фарм. наук, доцент Чугаев Дмитрий Владиславович — канд. фарм. наук Чумакова Зинаида Васильевна — канд. фарм. наук Щепочкина Ольга Юрьевна — канд. фарм. наук, доцент
Г ЛАВА 1 Общие методы и приемы анализа качества лекарственных средств Все химические вещества, применяемые как лекарственные средства, должны отвечать требованиям Государственной фармакопеи (ГФ) по внешнему виду (раздел «Описание»), растворимости (раздел «Раствори мость»), химическому составу (раздел «Испытания на подлинность»), чи стоте (раздел «Испытания на чистоту»), а также по таким показателям качества, как величина pH, удельный показатель поглощения, удельное вращение, температура плавления и др. Количественное содержание дей ствующего вещества или нескольких веществ должно находиться в преде лах, указанных в разделе «Количественное определение». Молекулярный докинг и стратегии разработки лекарственных средств Общий путь создания нового лекарства включает семь основных этапов: 1) выбор болезни, для лечения которой создается лекарство; 2) выбор молекулярной мишени для действия лекарства; 3) нахождение базовой структуры нового лекарства; 4) оптимизация базовой структуры; 5) доклинические испытания; 6) производство препарата; 7) клинические испытания. При экспериментальном тестировании подавляющее большинство со единений отбрасывается как неперспективные прототипы лекарства из за низкой целевой активности или полного ее отсутствия, высокой ток сичности, канцерогенности, сложности синтеза и т. д. И только одно из 100 тыс. исследованных соединений может стать препаратом с выходом на фармацевтический рынок. Общие затраты на создание нового препа рата могут достигать 12– 15 лет и более миллиарда долларов. Сокраще ние времени и финансовых расходов на последних этапах (доклинические и клинические испытания, производство препарата) фактически невоз можно по причине строгих государственных стандартов и законов. В свя зи с этим усилия разработчиков лекарств, направленные на повышение эффективности процесса создания новых препаратов, должны быть со средоточены на более ранних стадиях.
Глава 1 Современные компьютерные технологии, биоинформатика и новые экспериментальные методы в области медицинской химии обеспечили ускорение и оптимизацию процесса нахождения новых биологически ак тивных соединений. Кроме того, благодаря расшифровке геномов различ ных организмов, включая человека, появилась возможность использовать методы биоинформатики для предсказания ряда новых потенциальных мишеней для действия лекарств. Современная фармацевтическая промышленность широко использу ет методы молекулярного моделирования для исследования взаимосвязи структуры и активности, а также в фармакодинамических и фармакоки нетических исследованиях. Прогресс в молекулярной и структурной био логии связан с развитием таких методов, как рентгеноструктурный анализ и ядерный магнитный резонанс. С помощью этих методов были созда ны более 100 тыс. трехмерных белковых структур. Наиболее часто исполь зуемыми методами структурного дизайна лекарств (structurebased drug design, SBDD) являются молекулярный докинг, структурный виртуальный скрининг (structurebased virtual screening, SBVS) и молекулярная динами ка (MD). Существует также группа методов создания новых лекарств, ос нованная на поиске соответствующих лигандов (ligandbased drug design, LBDD). К ним относятся лигандный виртуальный скрининг, поиск схо жих групп в молекулах, создание фармакофорных групп. Методы SBDD и LBDD используются и в науке, и в промышленности. Однако эти подходы не могут полностью заменить реальные экспери менты. Цель компьютерных методов — генерация высоковероятных гипо тез о новых мишенях для действия лекарств и лигандах, взаимодейству ющих с мишенью (основа для будущих лекарств), которые должны быть проверены позже в прямых экспериментах. Стратегия компьютерного конструирования лекарств (computer-aided drug design, CADD) Выбор метода реализации CADD зависит от типа начальных доступных данных. Но, только зная структуру мишени или набор известных лиган дов к ней, можно следовать стратегии CADD. В противном случае для конструирования используют только экспериментальные методы, напри мер высокоэффективный скрининг и комбинаторную химию. Магистральный путь конструирования биологически активных соеди нений состоит из нескольких этапов (рис. 1.1): 1) анализ структуры мишени и выбор места связывания лиганда; 2) предсказание структур базовых биологически активных соединений и их экспериментальное тестирование; 3) оптимизация базовой структуры с последующим тестированием на требуемую активность; 4) доклинические и клинические испытания выбранного биологиче ски активного вещества.
Общие методы и приемы анализа качества лекарственных средств de novo Рис. 1.1. Общая схема стратегии компьютерного конструирования лекарств (Иванов А. С. и др., 2006)
Глава 1 Методы компьютерного моделирования лекарств направлены на уско рение и оптимизацию поиска новых биологически активных соединений. Цель CADD — генерация гипотез о возможных новых лигандах и их вза имодействии с мишенью. Однако эти подходы ни в коей мере не могут заменить экспериментального тестирования. Каждый этап CADD должен заканчиваться экспериментальным тестированием отобранных соедине ний. Если предсказанные базовые соединения не проявля ют искомую активность, проводится повторный этап компьютерного моделирова ния, при этом принимаются во внимание полученные отрицательные ре зультаты (например, для поиска используется другая база низкомолеку лярных веществ, перестраивается фармакофорная или QSARмодели, выполняется дополнительный анализ структуры активного центра со единения с оценкой возможных конформационных изменений его структуры при связывании лигандов, учитывается участие в связыва нии молекул воды и т. д.). Если базовое соединение найдено, проводит ся по циклам оптимизация его структуры для повышения биологической активности. На этапе оптимизации синтезируются близкие по структуре соеди нения с последующим тестированием на биологическую (фармаколо гическую) активность. Когда требуемая активность оптимизированной структуры базового соединения достигнута, найденное соединение пе редается на доклинические испытания (активность in vivo, токсичность, канцерогенность и т. д.). По результатам этих тестов возможен повторный цикл компьютерного моделирования для оптимизации структуры с це лью улучшения фармакокинетических свойств (адсорбционных, в про цессах метаболизма, экскреции и т. п. — оптимизация admeсвойств). Считается, что CADD может уменьшить количество соединений, кото рые необходимо синтезировать и проверить на биологическую актив ность при разработке лекарственного препарата, примерно в 100 раз. Это позволяет резко сократить время и финансовые затраты на создание лекарств. Ключевым моментом в выборе метода CADD является наличие ин формации о пространственной структуре мишени. Если пространствен ная структура белкамишени известна, применяется группа методов кон струирования лекарств на основе структуры мишени (structurebased drug design, SBDD), часто называемых прямыми методами. По этим методам можно сконструировать или найти соединения, которые комплементар ны целевому участку на поверхности белкамишени с учетом структурных и физикохимических свойств поверхности. При отсутствии информации о трехмерной структуре мишени используется другая группа методов — конструирование лекарств на основе структур лигандов (ligаndbased drug design, LBDD), так называемые непрямые методы. В этом случае выполняется анализ известных лигандов к белку для выявления общих свойств лигандов, которые коррелируют с биологической активностью, и на основании полученных данных строится модель активного центра белкамишени.
Общие методы и приемы анализа качества лекарственных средств Проектирование молекул лекарственных средств, основанное на структуре мишени (SBDD) Методы SBDD основываются на использовании структурных фрагмен тов (например, макромолекулярных мишеней, называемых рецепторами), которые выделяются экспериментально или гомологическим моделирова нием. Целью является создание лигандов, обладающих специфическими электростатическими и стереохимическими свойствами для достижения высокого связывания с рецептором. Создание таких лигандов в конечном итоге ведет к получению желаемого фармакологического и терапевтиче ского эффектов. SBDD — циклический процесс. Начинается он in silico с идентифи кации потенциальных лигандов. Далее следует синтез соединений с по следующей оценкой их свойств (биологическая активность, аффинность и эффективность). После идентификации активных соединений строятся трехмерные модели «лиганд–рецептор». Когда установлен комплекс «ли ганд–рецептор», данные о биологической активности соотносятся с ин формацией о структуре. Молекулярный докинг Молекулярный докинг, или молекулярное связывание, — одно из наибо лее часто используемых направлений создания лекарств, поскольку позво ляет с высокой точностью предсказать конформацию низкомолекулярных лигандов в месте их связывания с рецептором. Этот подход предполага ет, что соединение с требуемой активностью уже существует, но не было проверено на наличие этой активности. Отметим, что в настоящее вре мя в различных базах данных химических соединений собрано несколько миллионов разнообразных низкомолекулярных структур. Идентификация наиболее вероятных конформаций для связывания включает две стадии: исследование всего конформационного пространства и точное установле ние взаимодействия с каждой из предполагаемых связывающих конфор маций. Процесс идет по кругу, пока не будет достигнуто значение с ми нимальной энергией. Для поиска соответствующих конформаций используются система тические и стохастические поисковые методы. Систематические ме тоды дают легкие вариации в структурных параметрах, постепенно изменяя конформацию лиганда. В случае стохастических методов кон формационный поиск проводится по случайно выбранным параметрам лигандов. Систематические и стохастические методы включены в различ ные докингпрограммы, например FRED, Surflex, DOCK. В этих про граммах лиганд постепенно встраивается в место связывания. Хими ческая структура изначально делится на несколько фрагментов. Затем одна из этих частей выбирается как якорный фрагмент и встраивается в комплементарную часть места связывания. Остальные фрагменты до бавляются последовательно. Процесс идет до тех пор, пока не получится целый лиганд.
Глава 1 Интересным приложением стохастического поиска являются генети ческие алгоритмы. На первой стадии алгоритм включает все структур ные параметры изначальной структуры хромосомы (вектора). Начиная от этой хромосомы, создается первая популяция хромосом. Из нее выбира ют наиболее адаптированные хромосомы (например с низшими энергети ческими уровнями), которые используются в качестве шаблона для созда ния следующей популяции. Оценка энергии связывания Молекулярные докингпрограммы позволяют оценить энергию связи при образовании комплекса лиганд–рецептор. Эта величина оценива ется с помощью константы связи Kd и свободной энергии Гиббса, ΔGL. При этом учитываются внутримолекулярные взаимодействия, десоль ватация и энтропические эффекты. Существуют различные програм мы для вычисления энергии образования химической связи лиганд–ре цептор. В качестве примера таких программ можно привести MultiScore, XCscore, GFscore, SCS, SeleXCS и CONSENSUSDOCK. Большинство докингпрограмм дают информацию о предполагаемой конформации ли ганда в месте связывания с мишенью, что подтверждается соответствую щими результатами кристаллографии. Но многие программы не способны предоставить воспроизводимые данные об энергии образования комплек са лиганд–рецептор. Ковалентные связи Ковалентные лиганды необратимо связываются с мишенями. Поэто му восстановление биологической функции включает ресинтез соответ ствующего белка. Образование ковалентных связей, в отличие от неко валентных взаимодействий, имеет некоторые особенности относительно термодинамики. В случае ковалентных связей весь механизм реакции мо жет быть описан квантовомеханическими методами. Для ковалентного докинга используются программы DOCK, AutoDock и Gold. Программа DOCKovalent также позволяет осуществлять крупномасштабный кова лентный виртуальный скрининг. Молекулярная динамика (MD) Молекулярнодинамические методы позволяют зарегистрировать изме нение вторичной и третичной структуры белка. MD применяется для создания набора структур, удобных для докинга, когда нет подходящих кристаллографических структур. MD также используется для оценки ста бильности комплекса «лиганд–рецептор». Наиболее часто используют ся программы AMBER, CHARMM и GROMOS. Несмотря на свою прак тичность, метод MD имеет ряд ограничений. К ним относятся высокая суммарная стоимость, обусловленная созданием сложных систем, обыч но состоящих из тысяч атомов. Некоторые конформационные изменения требуют больших затрат времени. Однако в сочетании с другими метода ми, такими как молекулярный докинг, метод дает хорошие результаты.