Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях
Покупка
Новинка
Тематика:
Органические соединения. Стереохимия
Издательство:
ПГНИУ
Автор:
Некрасов Денис Денисович
Год издания: 2018
Кол-во страниц: 112
Дополнительно
Вид издания:
Монография
Уровень образования:
Профессиональное образование
ISBN: 978-5-7944-3061-5
Артикул: 836543.01.99
Рассмотрены синтетические возможности цианамидов для получения биологически активных азолов и азинов на основе внутри- и межмолекулярных реакций с электрофилами, нуклеофилами и диенофилами.
Данное издание может представить интерес для научных работников, преподавателей, аспирантов, студентов химических, химико-фармацевтических и медико-биологических специальностей.
Тематика:
ББК:
УДК:
ОКСО:
- ВО - Бакалавриат
- 04.03.01: Химия
- 04.03.02: Химия, физика и механика материалов
- 18.03.01: Химическая технология
- ВО - Магистратура
- 04.04.01: Химия
- 04.04.02: Химия, физика и механика материалов
- 18.04.01: Химическая технология
- ВО - Специалитет
- 04.05.01: Фундаментальная и прикладная химия
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Д. Н. ПРЯНИШНИКОВА» Д. Д. Некрасов ЦИАНАМИДЫ В ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В МЕДИЦИНЕ И АГРОТЕХНОЛОГИЯХ МОНОГРАФИЯ Пермь 2018
УДК 547.491.6 ББК 24.23 Н48 Н48 Некрасов Д. Д. Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях: монография / Д. Д. Некрасов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – Пермь, 2018. – 112 с. ISBN 978-5-7944-3061-5 Рассмотрены синтетические возможности цианамидов для по лучения биологически активных азолов и азинов на основе внутри- и межмолекулярных реакций с электрофилами, нуклеофилами и диенофилами. Данное издание может представить интерес для научных работ ников, преподавателей, аспирантов, студентов химических, химикофармацевтических и медико-биологических специальностей. УДК 547.491.6 ББК 24.23 Печатается по решению ученого совета Пермского государственного национального исследовательского университета Рецензенты: профессор кафедры общей и органической химии Пермской го сударственной фармацевтической академии, д-р фарм. наук А. М. Михайловский); зав. кафедрой экологии Пермского государственного аграрно-технологического университета им. акад. Д. Н. Прянишникова, канд. хим. наук, доц. Е. В. Пименова Научное издание Некрасов Денис Денисович Редактор Н. И. Стрекаловская Компьютерная верстка: Л. С. Нечаева Макет обложки: Т. А. Басова Подписано в печать 21.02.2018 Формат 60×84/16. Усл. печ. л. 6,51 Тираж 50 экз. Заказ ___ Издательский центр ПГНИУ. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15 Типография ПГНИУ. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15 ISBN 978-5-7944-3061-5 © Некрасов Д. Д., 2018 © ПГНИУ, 2018
ВВЕДЕНИЕ В предыдущей монографии «Химия N-цианосоединений» (2004 г.) рассматривались химические свойства цианамидов, участвующих в реакциях гетероциклизации, лишь на единичных примерах [1]. Отдельные случаи внутримолекулярных циклизаций цианамидной и других групп обсуждались в монографиях [2, 3]. В данной работе показываются возможности цианамидов для построения различных гетероциклических систем на примере внутри- и межмолекулярных реакций с нуклеофилами, электрофилами и диенофиами. Приводятся данные по биологической активности азагетероциклических соединений, полученных на основе цианамидов. Издание представляет интерес для научных работников, преподавателей, аспирантов, студентов химических, химикофармацевтических и медико-биологических специальностей.
ГЛАВА 1. ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ЦИКЛИЗАЦИИ ЦИАНАМИДОВ Внутримолекулярное взаимодействие цианамидной груп пы с другими группами может происходить спонтанно или под действием катализаторов. В качестве катализаторов наиболее часто используются кислоты или основания. 1.1. Внутримолекулярная циклизация цианамидной и нитрильной групп Иллюстрацией циклизации цианамидной и нитрильной групп могут служить следующие примеры: При действии бромистого водорода на -цианалкил цианамиды получены c хорошими выходами соответствующие соли 5-аминоимидазолов [4]. RCH NR' CN CN HBr N N R R' H2N Br HBr Обработка 1-N-циано-2-цианаминобензимидазола разбав ленной соляной кислотой приводит не к циклизации, а гидролизу цианамидных групп и образованию гидрохлорида 2-аминобензимидазола [5]. N N NH CN CN HCl / H2O N N NH2 Cl H H Цианаминометиленмалононитрилы, полученные взаимо действием этоксиметиленмалононитрила с цианамидом и выделяемые в виде солей со щелочными металлами, циклизуются под действием галогеноводородов, аминов, алкоголятов и фенолятов щелочных металлов в производные 4-амино-5-цианопиримидинов с выходом 60–65 % [6].
C2H5O CH CN CN H2NCN C NC NH CN N C2H5ONa C NC NH CN N MX N N NC H2N X X=Cl, Br, OAlk, OAr, NR1R2. N-фенилпиперидин при реакции с бромцианом децикли зуется в соответствующий -бромцианамид, который при взаимодействии с цианидом калия образует -цианалкилцианамид, циклизующийся по Торпу-Циглеру в N-фенил-2-аминоазоазепин-3-карбонитрил [7]. N Ph BrCN N Br Ph CN KCN N CN Ph CN N Ph CN NH2 Циклизация более устойчивых β-цианоалкилиденциана мидов протекает с участием галогеноводородов следующим образом: N N NH2 R X R1 H N CN CN R1 R HX N N X R1 H2N R H Образование того или иного региоизомера пиримидина за висит от используемого растворителя и галогенгводорода [8–16].
Циклический N-цианоиминонитрил, показанный на сле дующей схеме, при нагревании с бромистоводородной кислотой циклизуется в 5-амино-7-бром-4-метил-3,4-дигидропиридо[2,3d]пири-мидин-2-(1Н)-он [17]. N O CH3 CN N-CN H HBr, 100 oC N N N CH3 NH2 O Br H Близкий по структуре 2-N-цианоимино-3-циано-4-метил 6-пиридинон в отличие от предыдущего под действием бромистоводородной кислоты превращается в гидробромид 4-имино2-бромпиридо[2,3-d]пиримидина [18]. N R R1 CN N-CN H HBr / AcOH N N N R Br NH H HBr Рециклизация азиридинового цикла в тиазолидиновый в холестано[2,3-b]азиридинкарбонитриле под действием тиоциановой кислоты происходит через промежуточное образование 2-тиоциано-3-цианаминохолестана [19]. Однако циклизация в этом случае происходит с участием не циано-, а аминогруппы цианамида. NCN HSCN NHCN SCN S N CN NH
1.2. Внутримолекулярная циклизация цианамидной и гидрокси- или меркаптогрупп При взаимодействии 2,3-диалкилэпоксидов с цианамидом в присутствии оснований или цианамидом натрия происходит раскрытие оксиранового кольца. Образующийся -гидроксиалкилцианамид за счет внутримолекулярного присоединения гидроксигруппы к связи С≡N циклизуется в соответствующий 2-аминооксазолин [20]. O R1 R2 + NH2 CN HOCHCHNH2 + BrCN R1 R2 OH C N R R2 H N O N R2 R1 NH2 Подобные 2-аминооксазолины образуются и при взаимо действии -аминоспиртов с бромцианом. В качестве промежуточных продуктов, как и в предыдущей реакции, выступают -гидроксиалкилцианамиды [21-27]. Среди синтезированных 4,5-дизамещенных 2-аминоокса золинов обнаружены соединения, подавляющие аппетит [22], стимулирующие центральную нервную систему [23] и обладающие антидепрессивным действием [24]. Раскрытие цикла в эпихлоргидрине монозамещенными цианамидами исключает иминоаминотаутомерию в образующемся конечном продукте, что приводит к 2-имино-5хлорметил-оксазолидину [28]. ArNHCN O CH2Cl N HO CHCH2Cl CH2 N C Ar N O HN Ar CH2Cl
Алициклические [29] и ароматические [30-34] 1,2-амино спирты реагируют с бромцианом аналогично замещенным аминоспиртам. N O NH2 N O NH2 OH NH CN OH NH CN BrCN OH NH2 OH NH2 2-Аминопергидробензоксазолины обладают слабым сим патомиметическим эффектом продолжительного действия [29]. Взаимодействие N-замещенных о-аминофенолов с бром цианом не меняет направление реакции, однако наличие заместителя у атома азота исключает прототропную таутомерию, что приводит к образованию соответствующих 2-иминобензоксазолидинов [32,33]. NHR OH BrCN OH C N R N O N NH R К ароматическим 2-оксикетиминам или -альдиминам бромциан присоединяется без отщепления бромистого водорода. В связи с этим во внутримолекулярной циклизации с гидроксилом принимает участие не цианамидная, а нитрильная группа, образуя в этой реакции 2-имино-3-(N-арил-N-бром)амино-2,3дигидробензо-[b]фуран [35]. OH NAr R BrCN OH N CN R Br Ar O NH R N Ar Br
о-Диметиламинофеол реагирует с бромцианом, давая 2 имино-3-метилбензооксазолин [33]. Выходы конечных продуктов составляют 60–80 %. N(CH3)2 OH BrCN OH C N N (CH3)2 O N NH CH3 Br - CH3Br Аналогично реагируют с бромцианом 2-амино-3-гид роксипиридины. В этом случае образуются конденсированные 2-аминооксазоло[4,5]пиридины [38]. Поведение 1,3-аминоспиртов в реакции с бромцианом отличается от 1,2-аминоспиртов. Циклизация промежуточных -гидроксицианамидов происходит при обработке их безводным НCl. C R CH2OH R CH2NH2 BrCN C R CH2OH R CH2NH CN H+ O N R R NH2 Самопроизвольная циклизация -гидроксицианамидов происходит только при наличии в них объемных заместителей (например, R=Ph), обеспечивающих пространственное сближение цианамидной и спиртовой групп [39]. Циклические 1,3-аминоспирты с бромцианом циклизуют ся значительно легче. Например, 2-аминобензил-1-инданол превращается в 2-амино-2,4а,5,9в-тетрагидро-4-арилиндено[2,1-e]1,3-оксазин при комнатной температуре или небольшом нагревании [40; 41]. OH NH2 Ar BrCN N O NH2 Ar При удалении амино- и гидроксигрупп на большее рас стояние образующийся соответствующий гидроксицианамид имеет меньшие благоприятные стерические возможности для
циклизации, поэтому для ускорения процесса в качестве катализатора используют галогеноводороды. Подтверждением сказанного является циклизация 1-(3-оксипропил)-2-цианиминоимидазолидина в присутствии хлористого водорода в 2-имино2,5,6,8,9,10-гексагидро-4Н-имидазо[2,1-d]-1,3,5-оксадиазин [42]. N N N CN (CH2)3OH n HCl N N O N NH R n Взаимодействие сis-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-1-цикло бутанола с бромцианом останавливается на стадии образования соответствующего гидроксициклобутилцианамида, не циклизующегося даже при действии кислот и оснований [43]. H3C CH3 HO NH2 H3C CH3 BrCN H3C CH3 HO NH H3C CH3 CN Реакция бромциана с trans-2-аминоментан-1-олом при водит к образованию trans-1-гидроксиментанцианамида, который при нагревании в метаноле в течение 2 ч превращается с 80 %-ным выходом в trans-2-амино-7а-метил-3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензокса-зол. После обработки остатка реакционной массы разбавленным раствором щелочи выделяют 10 % сis-2амино-7а-метил-3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензоксазола. OH NH2 BrCN OH NH CN N O NH2 O N NH2 HOH / NaOH to, 2 ч