Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 

Федеральное государственное бюджетное 

образовательное учреждение высшего образования 

«ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» 

Федеральное государственное бюджетное 

образовательное учреждение высшего образования 

«ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ 

АГРАРНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ 
ИМЕНИ АКАДЕМИКА Д. Н. ПРЯНИШНИКОВА» 

 
 
 
 

Д. Д. Некрасов 

 
 
 

ЦИАНАМИДЫ В ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОМ 

СИНТЕЗЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 

В МЕДИЦИНЕ И АГРОТЕХНОЛОГИЯХ 

 
 

МОНОГРАФИЯ 

 
 
 
 
 
 
 
 

 

Пермь 2018 

 

 

УДК 547.491.6 
ББК 24.23 

Н48  

 
 
Н48 

Некрасов Д. Д.  

Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для 
использования в медицине и агротехнологиях: монография / Д. Д. Некрасов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – 
Пермь, 2018. – 112 с. 

ISBN 978-5-7944-3061-5 

 

Рассмотрены синтетические возможности цианамидов для по
лучения биологически активных азолов и азинов на основе внутри- и 
межмолекулярных реакций с электрофилами, нуклеофилами и диенофилами. 

Данное издание может представить интерес для научных работ
ников, преподавателей, аспирантов, студентов химических, химикофармацевтических и медико-биологических специальностей. 

 

УДК 547.491.6 

ББК 24.23 

 

Печатается по решению ученого совета 

Пермского государственного национального исследовательского университета 
 
Рецензенты: профессор кафедры общей и органической химии Пермской го
сударственной фармацевтической академии, д-р фарм. наук 
А. М. Михайловский); зав. кафедрой экологии Пермского государственного аграрно-технологического университета им. акад. 
Д. Н. Прянишникова, канд. хим. наук, доц. Е. В. Пименова 

 
 

Научное издание 

Некрасов Денис Денисович 

Редактор Н. И. Стрекаловская 

Компьютерная верстка: Л. С. Нечаева 

Макет обложки: Т. А. Басова 

Подписано в печать 21.02.2018 

Формат 60×84/16. Усл. печ. л. 6,51 

Тираж 50 экз. Заказ ___ 

 

Издательский центр ПГНИУ. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15 

Типография ПГНИУ. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15 

 

 
ISBN 978-5-7944-3061-5 

© Некрасов Д. Д., 2018 
© ПГНИУ, 2018 

 

ВВЕДЕНИЕ 

В предыдущей монографии «Химия N-цианосоединений» 

(2004 г.) рассматривались химические свойства цианамидов, 
участвующих в реакциях гетероциклизации, лишь на единичных 
примерах [1]. Отдельные случаи внутримолекулярных циклизаций цианамидной и других групп обсуждались в монографиях 
[2, 3]. В данной работе показываются возможности цианамидов 
для построения различных гетероциклических систем на примере внутри- и межмолекулярных реакций с нуклеофилами, электрофилами и диенофиами. Приводятся данные по биологической активности азагетероциклических соединений, полученных 
на основе цианамидов.  

Издание представляет интерес для научных работников, 

преподавателей, аспирантов, студентов химических, химикофармацевтических и медико-биологических специальностей. 

ГЛАВА 1. ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ 

ЦИКЛИЗАЦИИ ЦИАНАМИДОВ 

Внутримолекулярное взаимодействие цианамидной груп
пы с другими группами может происходить спонтанно или под 
действием катализаторов. В качестве катализаторов наиболее 
часто используются кислоты или основания. 

 

1.1. Внутримолекулярная циклизация цианамидной 
и нитрильной групп 

Иллюстрацией циклизации цианамидной и нитрильной 

групп могут служить следующие примеры: 

При действии бромистого водорода на -цианалкил
цианамиды получены c хорошими выходами соответствующие 
соли 5-аминоимидазолов [4]. 

RCH
NR'

CN
CN

HBr
N

N

R
R'

H2N
Br

HBr

 

Обработка 1-N-циано-2-цианаминобензимидазола разбав
ленной соляной кислотой приводит не к циклизации, а гидролизу цианамидных групп и образованию гидрохлорида 2-аминобензимидазола [5]. 

N

N

NH
CN

CN

HCl / H2O

N

N

NH2   Cl

H

H

 

Цианаминометиленмалононитрилы, полученные взаимо
действием этоксиметиленмалононитрила с цианамидом и выделяемые в виде солей со щелочными металлами, циклизуются 
под действием галогеноводородов, аминов, алкоголятов и фенолятов щелочных металлов в производные 4-амино-5-цианопиримидинов с выходом 60–65 % [6]. 
 

C2H5O CH

CN

CN

H2NCN

C

NC

NH

CN
N

C2H5ONa

C

NC

NH

CN
N

MX

N

N

NC

H2N
X

X=Cl, Br, OAlk, OAr, NR1R2.
 

N-фенилпиперидин при реакции с бромцианом децикли
зуется в соответствующий -бромцианамид, который при взаимодействии с цианидом калия образует -цианалкилцианамид, 
циклизующийся по Торпу-Циглеру в N-фенил-2-аминоазоазепин-3-карбонитрил [7]. 

N

Ph

BrCN

N

Br

Ph
CN

KCN

N

CN

Ph
CN
N

Ph

CN

NH2
 

Циклизация более устойчивых β-цианоалкилиденциана
мидов протекает с участием галогеноводородов следующим образом: 

N

N

NH2

R

X

R1
H

N

CN

CN
R1

R

HX

N

N

X

R1

H2N

R

H
 

Образование того или иного региоизомера пиримидина за
висит от используемого растворителя и галогенгводорода [8–16]. 

Циклический N-цианоиминонитрил, показанный на сле
дующей схеме, при нагревании с бромистоводородной кислотой 
циклизуется в 5-амино-7-бром-4-метил-3,4-дигидропиридо[2,3d]пири-мидин-2-(1Н)-он [17]. 

N
O

CH3

CN

N-CN

H

HBr, 100 oC

N
N

N

CH3
NH2

O
Br

H
 

Близкий по структуре 2-N-цианоимино-3-циано-4-метил
6-пиридинон в отличие от предыдущего под действием бромистоводородной кислоты превращается в гидробромид 4-имино2-бромпиридо[2,3-d]пиримидина [18]. 

N
R

R1

CN

N-CN

H

HBr / AcOH

N
N

N

R
Br

NH

H

HBr

 

Рециклизация азиридинового цикла в тиазолидиновый в 

холестано[2,3-b]азиридинкарбонитриле под действием тиоциановой кислоты происходит через промежуточное образование 
2-тиоциано-3-цианаминохолестана [19]. Однако циклизация в 
этом случае происходит с участием не циано-, а аминогруппы 
цианамида. 

NCN

HSCN
NHCN

SCN
S

N

CN

NH

 

1.2. Внутримолекулярная циклизация цианамидной 
и гидрокси- или меркаптогрупп 

При взаимодействии 2,3-диалкилэпоксидов с цианамидом 

в присутствии оснований или цианамидом натрия происходит 
раскрытие оксиранового кольца. Образующийся -гидроксиалкилцианамид за счет внутримолекулярного присоединения 
гидроксигруппы к связи С≡N циклизуется в соответствующий 
2-аминооксазолин [20]. 

O

R1
R2

+   NH2 CN

HOCHCHNH2  +  BrCN

R1 R2

OH

C

N

R

R2

H

N

O

N

R2

R1
NH2

 

Подобные 2-аминооксазолины образуются и при взаимо
действии -аминоспиртов с бромцианом. В качестве промежуточных продуктов, как и в предыдущей реакции, выступают 
-гидроксиалкилцианамиды [21-27]. 

Среди синтезированных 4,5-дизамещенных 2-аминоокса
золинов обнаружены соединения, подавляющие аппетит [22], 
стимулирующие центральную нервную систему [23] и обладающие антидепрессивным действием [24]. 

Раскрытие цикла в эпихлоргидрине монозамещенными 

цианамидами исключает иминоаминотаутомерию в образующемся конечном продукте, что приводит к 2-имино-5хлорметил-оксазолидину [28]. 

ArNHCN

O

CH2Cl

N HO

CHCH2Cl

CH2
N

C

Ar

N

O
HN

Ar

CH2Cl
 

 

Алициклические [29] и ароматические [30-34] 1,2-амино
спирты реагируют с бромцианом аналогично замещенным аминоспиртам. 

N

O

NH2

N

O

NH2

OH

NH
CN

OH

NH
CN

BrCN

OH

NH2

OH

NH2

 

2-Аминопергидробензоксазолины обладают слабым сим
патомиметическим эффектом продолжительного действия [29]. 

Взаимодействие N-замещенных о-аминофенолов с бром
цианом не меняет направление реакции, однако наличие заместителя у атома азота исключает прототропную таутомерию, что 
приводит к образованию соответствующих 2-иминобензоксазолидинов [32,33]. 

NHR

OH

BrCN

OH

C

N

R

N

O

N

NH

R

 

К ароматическим 2-оксикетиминам или -альдиминам 

бромциан присоединяется без отщепления бромистого водорода. В связи с этим во внутримолекулярной циклизации с гидроксилом принимает участие не цианамидная, а нитрильная группа, 
образуя в этой реакции 2-имино-3-(N-арил-N-бром)амино-2,3дигидробензо-[b]фуран [35]. 

OH

NAr

R

BrCN

OH

N

CN

R

Br

Ar

O

NH

R

N
Ar

Br

 

о-Диметиламинофеол реагирует с бромцианом, давая 2
имино-3-метилбензооксазолин [33]. Выходы конечных продуктов составляют 60–80 %. 

N(CH3)2

OH

BrCN

OH

C

N

N

(CH3)2

O

N

NH

CH3

Br

- CH3Br

 

Аналогично реагируют с бромцианом 2-амино-3-гид
роксипиридины. В этом случае образуются конденсированные 
2-аминооксазоло[4,5]пиридины [38]. 

Поведение 1,3-аминоспиртов в реакции с бромцианом 

отличается от 1,2-аминоспиртов. Циклизация промежуточных 
-гидроксицианамидов происходит при обработке их безводным НCl. 

C

R
CH2OH

R
CH2NH2

BrCN
C

R
CH2OH

R
CH2NH
CN

H+

O

N

R

R

NH2  

Самопроизвольная 
циклизация 
-гидроксицианамидов 

происходит только при наличии в них объемных заместителей 
(например, R=Ph), обеспечивающих пространственное сближение цианамидной и спиртовой групп [39]. 

Циклические 1,3-аминоспирты с бромцианом циклизуют
ся значительно легче. Например, 2-аминобензил-1-инданол превращается в 2-амино-2,4а,5,9в-тетрагидро-4-арилиндено[2,1-e]1,3-оксазин при комнатной температуре или небольшом нагревании [40; 41]. 

OH

NH2

Ar

BrCN
N

O
NH2

Ar
 

При удалении амино- и гидроксигрупп на большее рас
стояние образующийся соответствующий гидроксицианамид 
имеет меньшие благоприятные стерические возможности для 

циклизации, поэтому для ускорения процесса в качестве катализатора используют галогеноводороды. Подтверждением сказанного является циклизация 1-(3-оксипропил)-2-цианиминоимидазолидина в присутствии хлористого водорода в 2-имино2,5,6,8,9,10-гексагидро-4Н-имидазо[2,1-d]-1,3,5-оксадиазин [42]. 

N

N
N
CN

(CH2)3OH

n
HCl

N

N

O
N

NH
R

n

 

Взаимодействие сis-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-1-цикло
бутанола с бромцианом останавливается на стадии образования 
соответствующего гидроксициклобутилцианамида, не циклизующегося даже при действии кислот и оснований [43]. 

H3C
CH3

HO
NH2

H3C
CH3

BrCN

H3C
CH3

HO
NH

H3C
CH3

CN

 

Реакция бромциана с trans-2-аминоментан-1-олом при
водит к образованию trans-1-гидроксиментанцианамида, который при нагревании в метаноле в течение 2 ч превращается с 
80 %-ным выходом в trans-2-амино-7а-метил-3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензокса-зол. После обработки остатка реакционной массы разбавленным раствором щелочи выделяют 10 % сis-2амино-7а-метил-3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензоксазола. 

OH

NH2

BrCN
OH

NH
CN

N

O

NH2

O

N
NH2

HOH / NaOH

to, 2 ч