Хроническая нейрогенная боль как модификатор злокачественного процесса

ХРОНИЧЕСКАЯ НЕЙРОГЕННАЯ 

БОЛЬ КАК МОДИФИКАТОР 

ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПРОЦЕССА

И.М. КОТИЕВА

Москва 
ИНФРА-М 

2024

МОНОГРАФИЯ

УДК  616(075.4)
ББК  55.6
 
К73

Котиева И.М.

К73  
Хроническая нейрогенная боль как модификатор злокачественного 

процесса : монография / И.М. Котиева. — Москва : ИНФРА-М, 2024. — 
341 с. — (Научная мысль). — DOI 10.12737/2132122.

ISBN 978-5-16-019650-3 (print)
ISBN 978-5-16-112209-9 (online)
Монография посвящена изучению влияния хронической нейрогенной 

боли на течение злокачественного процесса. Исследование патогенетических метаболических аспектов развития болевого синдрома в онкологии 
в перспективе позволит разработать более эффективные стратерии фармакологической коррекции данной сочетанной патологии.

Предназначена для подготовки кадров высшей квалификации по на
правлениям подготовки 30.06.01 «Фундаментальная медицина» и 31.06.01 
«Клиническая медицина» по научным специальностям: 3.1.6. «Онкология, лучевая терапия», 3.1.12. «Анестезиология и реаниматология», 3.1.24. 
«Неврология», 3.3.3. «Патологическая физиология», 3.3.6. «Фармакология 
и клиническая фармакология».

УДК  616(075.4)

ББК  55.6

Р е ц е н з е н т ы:

Бойчук С.В., доктор медицинских наук, профессор, заведующий ка
федрой общей патологии Казанского государственного медицинского 
университета Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Покровский В.С., доктор медицинских наук, профессор, заведу
ющий кафедрой биохимии имени Т.Т. Березова Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы, заведующий лабораторией биохимических основ фармакологии и опухолевых моделей 
Национального медицинского исследовательского центра онкологии 
имени Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской 
Федерации

ISBN 978-5-16-019650-3 (print)
ISBN 978-5-16-112209-9 (online)
© Котиева И.М., 2024

Введение

Нейропатическая боль определяется как «боль, вызванная по
вреждением или заболеванием соматосенсорной нервной системы» 
(Merskey H.R. et al., 2014).

Большая часть онкологических пациентов испытывает боль, вто
ричную по отношению к своему заболеванию или его лечению, что 
обуславливает модификацию развития злокачественного новообразования и ухудшения прогноза. Боль присутствует у 30–50% больных 
при проведении противоопухолевой терапии, 33% пациентов страдают от боли после окончания противоракового лечения (Van den 
Beuken-van Everdingen M.H. et al., 2007; Leppert W. et al., 2016).

Патофизиологические механизмы боли у онкологических 

больных, как правило, сочетанные и включают как ноцицептивный 
(соматический и/или висцеральный), так и нейропатический (неврологический) компоненты (Leppert W. et al., 2016). Нейропатическая 
боль характеризуется спонтанностью возникновения, гипералгезией 
и аллодинией (Кукушкин М.Л., 2007). Как только периферический 
нерв поврежден, волокна становятся гиперчувствительными, вызывая 
спонтанную боль, которая усиливается в спинном мозге. Даже незначительный раздражитель, такой как прикосновение, может вызвать 
боль — аллодинию (YoonSo Young, Jeeyoung Oh, 2018).

Боль может сохраняться в течение нескольких месяцев или лет. 

В такой обстановке боль больше не отражает продолжающуюся 
травму, а скорее нарушенную нервную систему. Нейропатическая 
боль является частью более широкого спектра нейропатии, вызванной 
самим заболеванием, а также периферической невропатией, вызванной химиотерапией (Lema M.J. et al., 2010).

Доклинические исследования с использованием моделей ней
ропатической боли у грызунов показали вовлечение спинальной 
микроглии в качестве ключевого медиатора повреждения периферических нервов (Beggs S. et al., 2012). В тож е время данные литературы 
свидетельствуют о том, что роль микроглии при нейропатической 
боли зависит от пола (Sorge R.E. et al., 2015). Этот половой диморфизм обнаружен недавно, поскольку доклинические исследования 
боли обычно исключали особей женского пола, объясняя это тем, что 
эструс вызывал повышенную изменчивость, которая, как оказалось, 
не имеет места (Prendergast B.J. et al., 2014; Klein S.L. et al., 2015). 
Подавляющее большинство доклинических исследований боли проводилось с использованием только грызунов мужского пола. Такая 
сексуальная предвзятость представляет собой серьезные проблемы 
для трансляционной значимости доклинических исследований боли 
(Bouhassira D. et al., 2005; Beery A.K., Zucker I., 2011). Кроме того, 

самки животных, как оказалось, более чувствительны к экспериментально вызванной боли (Mogil J.S., 2012; Bartley E.J., Fillingim R.B., 
2013).

Было показано, что болевые воздействия разного характера вы
зывают изменения основных видов обмена веществ, мобилизацию 
адаптивных метаболических механизмов, повреждение тканей и, что 
особенно важно, дисфункцию сосудистой системы (Решетняк Д.В. 
и соавт., 2004; Кукушкин М.Л., 2007). В настоящее время принято 
мнение, что хроническая боль не является симптомом какого-либо 
заболевания, а представляет собой самостоятельную болезнь, требующую специального этиопатогенетического лечения (Яхно Н.Н., 
Кукушкин М.Л., 2012). Установлено, что длительная хроническая 
боль перестраивает течение биохимических процессов в организме, 
одни ферменты усиливают свою активность, другие ослабляют ее, 
страдает иммунитет. Актуальность изучения влияния хронической 
боли на организм заключается в том, что она сама является эндогенным патогенным фактором, запускающим механизмы нарушения 
гомеостаза. Боль вызывает усиление синтеза и высвобождение цитокинов, хемокинов, факторов роста и многих протеаз во внеклеточное 
пространство из глиальных клеток. Медиаторы мощно модулируют 
возбуждающую и тормозную синаптическую передачу на пресинаптических, постсинаптических и экстрасинаптических сайтах (Ru-Rong 
Ji et al., 2014).

В совокупности нейропатическая боль — это изнурительное и хро
ническое заболевание, которое требует дальнейшего изучения, чтобы 
понять его молекулярные и клеточные механизмы и разработать 
новые эффективные методы лечения (Coraggio et al., 2 018).

Учитывая, что в настоящее время методы лечения хронической 

нейропатической боли являются неудовлетворительными, исследование механизмов, с помощью которых повреждение нерва вызывает боль, остается в центре внимания исследований (Крыжановский Г.Н., 2003; Рачин А.П. и соавт., 2017; Machelska, Chelik, 2016). 
Нейропатическая боль, возникающая даже при кратковременном 
повреждении тканей или нервов, иницирует большое количество 
приспособительных реакций, которые сохраняются на клеточном 
и молекулярном уровнях в свою очередь могут пролонгировать патологический процесс с развитием симптомокомплекса хронической 
боли. Было показано, что ранние изменения экспрессии нейротрофического фактора и иннервации поджелудочной железы важны 
не только для последующего развития боли, связанной с панкреатической протоковой аденокарциномой, но и для продвижения 
прогрессирования заболевания от дозлокачественных стадий к раку 
с помощью сенсорной афферентной сенсибилизации и нейрогенного 
воспаления (Stopczynski R.E. et al., 2014). Учитывая, что заметные 

взаимодействия неоплазии и опухолевых нервов были описаны в ряде 
злокачественных новообразований, ранние вмешательства, направленные на периферическую нервную систему, представляют собой 
новую стратегию лечения опухолей для различных видов рака (Wang, 
L. et al., 2018).

Исследование патогенетических метаболических аспектов раз
вития болевого синдрома в онкологии в перспективе позволит разработать более эффективные стратерии фармакологической коррекции 
данной сочетанной патологии.

Глава 1. 

БОЛЕВОЙ СИНДРОМ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ 

НОВООБРАЗОВАНИЯ

В настоящее время в медицине сформировалось новое направ
ление — медицина боли. Наряду с этим приходится признать, что 
в нашей стране наблюдается значительное отставание как в активности научных исследований, так и в медицинской помощи больным 
с различными болевыми синдромами. Несмотря на значительный 
прогресс в понимании нейрофизиологии и психологии боли, фундаментальные и клинические аспекты проблемы хронической боли 
остаются во многом нерешенными (Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., 
2012).

Ноцицепция и острая боль служат важной защитной функцией 

для предотвращения повреждения тканей. Однако боль может стать 
хронической, когда неадекватные процессы, вызванные патофизиологическими факторами, усугубляются на раннем этапе рядом психосоциальных переменных. Действительно, хроническая боль является 
основной причиной человеческих страданий во всем мире, и связано 
это с отсутствием конкретных эффективных и безопасных методов 
лечения (Kuhner, Flor, 2017).

Хронические болевые пути включают стимулы, происходящие 

из кожи, скелетной мышцы, суставов или висцеральных органов. 
Эти пути и механизмы их сенсибилизации были квалифицированно 
описаны в нескольких замечательных обзорах (Wilder Smith, 2011; 
Woolf, 2011).

Хроническая нейропатическая боль определяется как «боль, 

возникающая как прямое следствие поражения или заболевания, 
влияющего на соматосенсорную систему» (Treede et al., 2008). Ее 
можно классифицировать как центральную или периферическую, 
в зависимости от места поражения (Baron et al., 2012). Среди причин 
хронической нейропатической боли выделяют метаболические заболевания, инфекции, травмы и аутоиммунные заболевания (Gilron 
et al., 2006; O’Donnell et al., 2013). Боль может быть спонтанной или 
вызванной в ответ на физические раздражители. Последнее может 
проявляться как повышенная чувствительность к боли — гипералгезия, или как болезненный ответ на стимул, который обычно 
не был бы болезненным — аллодиния (Attal et al., 2012). Несмотря 
на несколько общностей, хронические болевые синдромы различной 
этиологии могут быть механически отличными и проявлять разные 
клинические проявления. Хронические воспалительные и мышечные 
расстройства включают постоянный поток ноцицептивных входов 

от пораженных тканей в периферические и центральные ноцицептивные пути. Хроническая нейропатическая боль, с другой стороны, 
связана с дисбалансом активности в путях, которая возникает в результате потери или прерывания физиологических вмешательств 
вследствие поражения периферических или центральных нейронов 
(Kuhner, Flor, 2017). Боль, однажды возникнув вследствие какоголибо повреждения, приводит к серьезным нарушениям в системе 
регуляции болевой чувствительности, вызывает психологические расстройства, формирует у пациента особую форму болевого поведения, 
которое сохраняется даже при устранении первоначальной пусковой 
причины боли. К хронической боли, по определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли, относят боль, которая 
продолжается сверх нормального периода заживления и длится более 
трех месяцев. В зависимости от ведущего этиопатогенетического 
механизма болевые синдромы подразделяют:

 
• на ноцицептивные (соматогенные), связанные с повреждением 

тканей (соматических и висцеральных);

 
• невропатические (неврогенные), обусловленные первичной дис
функцией или повреждением структур нервной системы;

 
• психогенные, возникающие при расстройствах психики.

Как правило, клиническая структура хронического болевого син
дрома гетерогенна и часто представляет собой комбинацию ноцицептивной боли, невропатической боли и боли психологической 
природы (Кукушкин Л.М., 2007). Хроническая невропатическая 
боль распространена во всем мире, затрагивая от 7 до 10% населения 
в целом (van Hecke et al., 2012), тесно связана с депрессией, тревогой, 
нарушением здоровья, сна, а также с более низким качеством жизни 
(Doth et al., 2010; Attal et al., 2011; Langley et al., 2013).

Симптомами нейропатической боли являются сенсорная гипер
чувствительность, определяемая спонтанной болью, гипералгезией 
и аллодинией (Jensen et al., 2011, 2014; von Hehn et al., 2012), устойчивыми к стандартным анальгетикам. Нейропатическая боль является 
серьезным хроническим заболеванием, которое может быть вызвано 
не только физическими повреждениями (например, травматическим 
повреждением нерва и повреждением спинного мозга), но и другими 
причинами, такими как диабет, химиотерапия и вирусная инфекция 
(Baron et al., 2010; van Hecke et al., 2013). Учитывая, что в настоящее 
время методы лечения хронической нейропатической боли являются 
неудовлетворительными, исследование механизмов, с помощью которых повреждение нерва вызывает боль, остается в центре внимания 
исследований (Крыжановский Г.Н., 2003; Machelska, Chelik, 2016). 
Основные механизмы хронической нейропатической боли плохо 
изучены, что усложняет управление ею. Высокая распространенность хронических болевых синдромов, их тяжелое гуманитарное 

и социально-экономическое бремя вызвало значительную активизацию фундаментальных и клинических исследований (Яхно Н.Н., 
Кукушкин М.Л., 2012). Одним из результатов исследований механизмов боли и патогенетически обоснованных подходов к ее терапии 
стало понимание того, что болевое воздействие, сопровождающее 
патологические процессы в живом организме, способно вызывать 
значительные изменения показателей гомеостаза.

В настоящее время принято мнение, что хроническая боль не яв
ляется симптомом какого-либо заболевания, а представляет собой 
самостоятельную болезнь, требующую специального этиопатогенетического лечения (Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., 2012).

Многолетнее доклиническое исследование показало, что повреж
дение нервов вызывает сложные молекулярные и биохимические 
изменения в первичных афферентах, контурах дорзального рога (нейроны и особенно микроглия), а также на более высоких уровнях нейраксиса (Busbaum et al., 2009; Braz et al., 2014; Kuner, 2015). Многие 
из этих биохимических последствий травмы лежат в основе центрального процесса сенсибилизации, определяющего основы механической аллодинии и тепловой гипералгезии, которые являются 
признаками фенотипа нейропатической боли (Woolf, 2011). В какой 
степени эти изменения также вносят вклад в продолжающуюся, часто 
жгучую боль, которую обычно описывают пациенты, неясно, так как 
только достаточно недавно начаты исследования на животных (King, 
Porreca, 2014).

Несмотря на выявление удивительно большого числа молекул, ко
торые способствуют периферической и центральной сенсибилизации 
(Gangadharan, Kuner, 2013), в клиническую терапию, к сожалению, 
новые разработки по сенсибилизации не воплощены. На самом деле 
подавляющее большинство, если не все подходы к управлению, направлены на самого больного.

Боль — многогранный и разнообразный опыт, который можно 

разделить на несколько типов и модальности, в зависимости от представления и инициирующего стимула болевого события. Реакция 
организма на ноцицепцию и последующее антиноцицептивное лечение также различна и индивидуальна, что создает потребность 
в надежном способе оценки «болевых» уровней и предполагаемых 
методов лечения, несмотря на это изменение.

Одним из способов оценки ноцицепции у некоммуникативных 

субъектов является наблюдение за поведением. До сих пор ни один 
поведенческий анализ не мог охватить весь спектр ноцицепции 
у некоммуникативных субъектов. Соответственно, перевод исследований с использованием экспериментальных ноцицептивных анализов на лечение боли в клинике встретил некоторые трудности. 
Признание того, что опыт человеческой боли охватывает множе

ственные модальности стимула, различные молекулярные механизмы 
и сенсорные, двигательные, вегетативные, эмоциональные, мотивационные компоненты, должно подчеркнуть необходимость тщательно 
продуманных экспериментов, которые учитывают эту сложность. 
Хотя животные модели боли, несомненно, обеспечили ключевые 
успехи (Deius et al., 2017).

Исследования боли у людей трудно выполнять, поскольку бес
спорно присутствуют субъективные и этические ограничения, что 
приводит к широкому использованию животных в качестве моделей 
для изучения боли, причем наиболее часто используемыми видами 
являются мыши и крысы (Mogil, 2009). Однако с использованием 
моделей на животных возникают проблемы, связанные с соответствующей количественной оценкой поведенческих реакций, которые 
можно было бы считать эквивалентными боли у людей.

Несмотря на некоторую степень неопределенности в отношении 

достоверности антропоморфизации боли у животных, следует принимать во внимание способность испытывать боль и дистресс, особенно в результате процедур или состояний, которые могут вызвать боль и страдания у людей, если нет доказательств обратного. 
Несомненно, ноцицепция или способность обнаруживать потенциально вредный стимул является фундаментальной физиологической 
функцией у млекопитающих и даже многих других видов (Deius et 
al., 2017). Однако нельзя сказать, что животные сообщают о боли, 
любая реакция на такие стимулы не обязательно свидетельствует 
о боли (Sandkühler, 2009) .

Было высказано обоснованное утверждение о том, что отсутствие 

экспериментальных работ на грызунах, представляющих аналог 
модели человеческой боли, способствует плохому пониманию основных результатов исследования боли. Клинически хроническая 
боль препятствует мобильности пациента в физических и социальных 
действиях, а также усиливает симптомы тревоги, что отрицательно 
сказывается на качестве жизни. Для того чтобы определить, выявляется ли такое поведение при болевых манипуляциях у грызунов, 
Sheahan et al. (2017) систематически оценивали локомоции, походку, 
социальное взаимодействие и тревогу как оценку поведения в моделях воспаления и нервной травмы у взрослых C57BL6/J самцов 
мышей. Авторы продемонстрировали, что мыши являются гиперчувствительными к механическим раздражителям, в то время как 
воспаление и повреждение нервов дифференциально влияют на произвольное поведение. Двустороннее введение в мышцы полного адъюванта Фрейнда (CFA) индуцировало воспаление, временно подавляло 
локомоцию, а также вызывало дефицит походки. Напротив, травматическое повреждение нервов (SNI) длительно изменяло походку 
и ухудшало общую координацию движения животных. Ни CFA, 

ни SNI существенно не изменили социальное взаимодействие или 
не вызвали общее беспокойство. Результаты показали, что в отличие 
от людей, мобильность и физическая/социальная деятельность минимально изменяются у мышей после воспаления или повреждения 
нервов.

Следует отметить, что ни один тест не может измерять боль у жи
вотных, поэтому определять степень болевого синдрома у животных 
необходимо посредством комплексной оценки болевого поведения, 
которое может включать в себя отнятие части тела, уменьшение массы 
тела, увеличение ухода за пострадавшей частью тела и вокализацию 
при сенсорной стимуляции. Таким образом, различие между ноцицепцией и болью подчеркивает ключевое различие в терминологии, когда 
речь идет об общающихся и не связанных между собой предметах. 
Точно так же как нельзя сказать, что животное ощущает боль, обезболивание и обезболивающее вмешательство не могут иметь места — 
только антиноцицепция и антиноцицептивные вмешательства (Deius 
et al., 2017).

Соответственно, поскольку боль не может быть непосредственно 

измерена у грызунов, необходимо разработать косвенные методы для 
количественной оценки и критериев болевого поведения у неанестезированных животных, которые являются надежными, воспроизводимыми, чувствительными и специфическими (Mogil, 2009).

Животные модели ноцицепции (боли) относятся к концу XIX века 

и имеют решающее значение для всеобщего понимания процессов 
боли (von Frey, 1896). С тех пор было разработано большое количество моделей болезней животных, созданных для лучшего понимания боли в различных болезненных состояниях, как острых, так 
и хронических, и они оказались полезными для дальнейшего продвижения вопросов и процессов, связанных с болью (Gregory et al., 2013). 
Становится все более очевидным, что боль является гетерогенным 
явлением, которое значимо отличается в зависимости от пораженной 
ткани (кожи, мышц, суставов, внутренних органов и т.д.) и механизма 
травмы (тепловой, механический, воспалительный, нейропатический 
и др.).

1.1. НОЦИЦЕПЦИЯ У ЖИВОТНЫХ

Были разработаны международные стандарты и руководящие 

принципы, а также кодексы и законодательство для конкретной 
страны для создания гуманитарно-этических условий животным, 
используемым для исследований. Фактически это требование для 
публикации данных in vivo в журналах высокого качества, в которых 
строго соблюдаются соответствующие стандарты и руководящие 
принципы (McGrath et al., 2010). Согласно «Принципам гуманной