Активные противомикробные молекулы

И. С. Степаненко, С. А. Ямашкин 

АКТИВНЫЕ 
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ 
МОЛЕКУЛЫ

Москва
Лаборатория  знаний
2023

Электронное издание

УДК 615
ББК 52.64
С79

Р е ц е н з е н т ы:
С. М. Напалкова, доктор биологических наук, профессор кафедры фармакологии
и клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Н. В. Пчелинцева, доктор химических наук, профессор кафедры органической
и
биоорганической
химии
Федерального
государственного
бюджетного
образовательного
учреждения
высшего
образования
«Саратовский
национальный
исследовательский университет им. Н. Г. Чернышевского»
Н. В. Зык,
доктор
химических
наук,
профессор,
лаборатория
Биологически
активных органических соединений (БАОС) химического факультета Федерального
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования
«Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова», заслуженный
деятель науки Российской Федерации

Степаненко И. С.
С79
Активные противомикробные молекулы : монография / И. С. Степаненко, С. А. Ямашкин. — Электрон. изд. — М. : Лаборатория знаний, 2023. — 288 с. —
Систем. требования: Adobe Reader XI ; экран 10". —
Загл. с титул. экрана. — Текст : электронный.
ISBN 978-5-93208-602-5

В монографии представлен обширный материал по химической структуре и микробиологическим свойствам основных
противомикробных соединений — дезинфектантов, антисептиков,
консервантов. Современные стратегии поиска противомикробных
соединений и исследования их активности показаны на примере
замещенных 1𝐻-индолиламинов.
Особое внимание уделено классификации, структуре и антибактериальному действию природных антибиотиков. Детально
обсуждена актуальная проблема возникновения резистентности
микроорганизмов во взаимосвязи с механизмом действия антибиотиков.
Монография рассчитана на исследователей в области микробиологии
и
фармакологии,
преподавателей
медицинских
вузов,
а
также
может
быть
полезна
практическим
врачаминфекционистам,
аспирантам
и
студентам,
интересующимся
противомикробными препаратами.
УДК 615
ББК 52.64

Деривативное издание на основе печатного аналога: Активные
противомикробные молекулы : монография / И. С. Степаненко,
С. А. Ямашкин. — М. : Лаборатория знаний, 2023. — 285 с. : ил. —
ISBN 978-5-93208-246-1.

В
соответствии
со
ст. 1299
и
1301
ГК
РФ
при
устранении
ограничений,
установленных
техническими
средствами
защиты
авторских
прав,
правообладатель вправе требовать от нарушителя возмещения убытков или
выплаты компенсации

ISBN 978-5-93208-602-5
© Лаборатория знаний, 2023

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 
И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 

EPA 
—  Агентство по защите окружающей среды США
IF 
—  фактор индукции
MRSA —  метициллинрезистентный S. aureus
MRSE —  метициллинрезистентный S. epidermidis
NaДХЦ —  дихлоризоцианурат натрия
VRE 
—  ванкомицинрезистентный энтерококк
АОАС 
—  Ассоциация официальных аналитических химиков
АПАВ 
—  анионные поверхностноактивные вещества
АТСС 
—  Американская коллекция типовых культур
БИТ 
—  1,2бензизотиазолин3он
БХДМГ —  NбромNхлордиметилгидантоин
ВЖК 
—  высшие жирные кислоты
ВИЧ 
—  вирус иммунодефицита человека
ВИЧ1 —  вирус иммунодефицита человека первого типа
ГДТК 
—  NгидроксиэтилэтилендиаминN,N   ′,N   ′триуксусная кислота
ДАУК 
—  дегидроацетоуксусная кислота
ДДМ 
—  дискодиффузионный метод
ДМГ 
—  диметилгидантоин
ДМСО —  диметилсульфоксид
ДМФА —  N,Nдиметилформамид
ДНК 
—  дезоксирибонуклеиновая кислота
ДХМК —  дихлормксилол
ДЦTК —  транс1,2диаминоциклогексанN,N,N  ′,N  ′тетрауксусная 
кислота
ИДК 
—  иминодиуксусная кислота
ИК 
—  инфракрасная спектроскопия
ККМ 
—  критическая концентрация мицеллообразования
КОЕ 
—  колониеобразующая единица
КПАВ —  катионное поверхностноактивное вещество
ЛПС 
—  липополисахарид
МИК 
—  минимальная ингибирующая концентрация
МИТ 
—  2метил4изотиазолин3он
МПК 
—  минимальная подавляющая концентрация
МТТ 
—  3(4,5диметилтиазол2ил)2,5дифенил2Нтетразолий 
бромид
МХА 
—  Мюллер —Хинтон агар
МХБ 
—  Мюллер—Хинтон бульон

Список сокращений и условных обозначений 

НПАВ —  неионогенное поверхностноактивное вещество
НТК 
—  нитрилотриуксусная кислота
НТСФ —  низкотемпературная паровая стерилизация с парами формальдегида
ОБПХФ —  обензилпхлорфенол
ОФА 
—  офталевый альдегид
ПАВ 
—  поверхностноактивное вещество
ПГМБ —  полигексаметилен бигуанид
ПЛЛ 
—  полиLлизин
ПМС 
—  промышленные метилированные спирты
ПХМК —  пхлормксилол
РНК 
—  рибонуклеиновая кислота
ТКID50 —  тканевая культура в инфицирующей дозе 50%
УФ 
—  ультрафиолетовая электронная спектроскопия
ФРА 
—  ацетат фенилртути
ФРН 
—  нитрат фенилртути
ФЭК 
—  фотоэлектроколориметр
ХМИТ —  хлор2метил4изотиазолин3он
ЧАС 
—  четвертичное аммониевое соединение
ЭГФГ 
—  N,N  ′этиленбис[2(2гидроксифенил)глицин]
ЭДИК —  этилендиоксибис (этилиминоди(уксусная кислота)
ЭДТА 
—  этилендиаминтетрауксусная кислота
ЯМР 
—  ядерный магнитный резонанс

ПРЕДИСЛОВИЕ

Исследования по целенаправленному поиску новых соединений 
с эффективным противомикробным действием в настоящее время 
весьма актуальны. Необходимость поиска новых противомикробных 
соединений подтверждена в Российской Федерации на государственном уровне по Распоряжению Правительства РФ от 25 сентября 2017 г. 
№ 2045р «О Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.».
В предлагаемой читателю монографии «Активные противомикробные молекулы» представлен материал по химической структуре и противомикробным свойствам известных на сегодняшний день 
природных, химически модифицированных и синтетических противомикробных соединений, многие из которых используются в качестве лекарственных препаратов, дезинфектантов и консервантов. 
Современные подходы к поиску, синтезу и испытаниям противомикробной активности проиллюстрированы на примере новой группы 
соединений с противомикробным действием анилидного типа на основе замещенных 1Ниндол4, 5, 6, 7иламинов. Приведен обширный экспериментальный материал in vitro и in vivo, показывающий 
возможность создания новых эффективных антимикробных препаратов на основе этих соединений.
Проведен анализ зависимости биологической активности полученных новых соединений от их химической структуры. Новая группа 
включает соединения как с широким, так и с узким спектром антимикробного действия, и может занять свое место в резерве противомикробных средств.
Исследование базируется на одном из фундаментальных принципов 
преодоления резистентности микроорганизмов —  поиске новых соединений с антимикробной активностью и, может быть, с иным механизмом действия.
Данная монография представляет интерес не только для исследователей в области медицинской микробиологии, но и для более широкого круга специалистов, имеющих отношение к вопросам химии, 
биологии, фармакологии. Монография принесет пользу научным сотрудникам, аспирантам и студентам, поскольку содержит много сведений о чувствительности микроорганизмов к традиционно приме

Предисловие

няемым антимикробным препаратам, а также об этапах исследования 
противомикробной активности новых соединений.
Нумерация соединений в гл. 1–3 автономная.
Ввиду большого количества исследованных бактериальных штаммов 
для удобства восприятия в монографии используются их общепринятые сокращенные названия. В приложениях даны полные названия. 
Латинские названия грибов приведены без сокращений.
 
Степаненко И. С., 
 
Ямашкин С. А.

ВВЕДЕНИЕ 

В 1969 г. У. Стюарт, который был в то время министром здравоохранения США, произнес перед Конгрессом США речь, в которой призвал не снижать темпы борьбы с инфекционными заболеваниями, в то 
время как в медицинском сообществе существовало мнение, что с открытием ряда антибиотиков «книга инфекционных заболеваний может быть закрыта». Эта фраза также приписывалась У. Стюарту, и он 
до сих пор подвергается критике за это оптимистичное заявление.
Эйфория 70х г. XX столетия может быть нам вполне понятна. 
Были открыты и изучены почти все группы антимикробных средств. 
Значимо снизились показатели смертности от инфекционных заболеваний, набирала скорость прививочная кампания. Но несоблюдение фундаментальных принципов рациональной антибиотикотерапии 
и колоссальная адаптационная способность микроорганизмов привели к тому, что «панацея Флеминга» —  этиотропная терапия инфекционных заболеваний —  теряет свои позиции.
Проблема резистентности к антимикробным препаратам становится все более актуальной и тревожной в XXI в. В большинстве регионов мира, в том числе и в России, получают распространение 
антибиотикорезистентные штаммы как грамположительных (стафилококки, энтерококки), так и грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, псевдомонады и др.). Перспективы разработки и внедрения новых антимикробных препаратов выглядят, прямо сказать, удручающе. 
В России разработана на государственном уровне «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности на период до 2030 г.» (Распоряжение Правительства РФ от 25 сентября 2017 г. 
№ 2045р).
В течение последних десятилетий неизменно актуальными остаются работы в области химии индола и его производных. Это обусловлено тем, что индольная группа входит в структуру многих природных и синтетических физиологически активных веществ. Особое 
место в химии индола занимают соединения с аминогруппой в молекуле. Так, индольный фрагмент содержится в молекулах незаменимой 
белковой аминокислоты триптофана, биогенного амина серотонина. 
Особый интерес представляют аминоиндолы с аминогруппой в бензольном кольце. Эти соединения, как любые ароматические амины, 

Введение 

могут давать различного рода производные с участием аминогруппы. 
Авторами изучено взаимодействие βдиоксосоединений с замещенными аминоиндолами с различным положением аминогруппы в бензольном кольце, т. е. с 1Ниндол4, 5, 6, 7иламинами. Полученные 
амиды и енамины представляют интерес как билогически активные 
вещества, а также как исходные соединения для получения трициклических гетеросистем —  пирролохинолинов. Эти соединения являются 
структурными фрагментами некоторых алкалоидов (например, алкалоида вомипирина) и коферментов бактериальных и животных дегидрогеназ (например, метоксатина —  кофермента PQQ).
Несомненно, большой интерес представляют фторсодержащие производные азотистых гетероциклов. Многие из них обладают широким спектром антибактериального действия. На основе различных по 
структуре 1Ниндолиламинов и βкетоэфиров авторами были получены и исследованы фторсодержащие амиды и пирролохинолины.

Глава 1  

 ПРИРОДНЫЕ, ХИМИЧЕСКИ 
МОДИФИЦИРОВАННЫЕ, 
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ 
И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ 
НА ОСНОВЕ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ 
СОЕДИНЕНИЙ

Микроорганизмы миллионы лет благополучно сосуществуют с другими живыми организмами и проявляют наибольшую генетическую 
и метаболическую активность. Микробы разработали различные механизмы, чтобы выживать в неблагоприятных условиях, создаваемых 
конкурентными экологическими проблемами. Инфекция —  это вторжение в организм хозяина вредоносных микроорганизмов, или микробных патогенов, которые затем размножаются в тесной взаимосвязи с тканями хозяина. Инфекции могут различаться по степени 
тяжести и могут варьироваться от латентных до молниеносных [57, 231, 
366, 468, 469, 494].
В течение долгого времени происходило непрерывное сражение 
человека с множеством микробных патогенов. Противомикробные 
препараты относятся к числу немногих средств, которые вылечивают путем устранения патогенных микроорганизмов. Разработка противомикробных препаратов для клинического применения была несомненно успешной в медицине [389]. Противомикробные препараты 
активны в отношении важных компонентов основных областей обмена 
веществ в микробной клетке, а именно синтеза клеточной стенки, белка, рибонуклеиновой кислоты (РНК), дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и в промежуточном метаболизме [151, 161, 470].
Использование противомикробных средств для ингибирования 
и ликвидации инфекционных организмов сталкивается с определенными трудностями, поскольку микробные патогены развивают различные формы резистентности к лекарственным средствам. Применение 
антимикробных препаратов становится все более масштабным, и, соответственно, увеличивается уровень и сложность резистентности. 
Возникновение у микробных патогенов резистентности к нескольким 
противомикробным агентам стало ведущей проблемой общественного здравоохранения, поскольку существенно снижается количество доступных и эффективных противомикробных средств для лечения инфекций, вызванных этими патогенами, а иногда их просто нет. 

Глава 1

Микробные патогены могут проявлять устойчивость к противомикробным агентам с помощью различных механизмов, таких как возникновение мутаций, селекция или получение резистентных генов от других 
микробиологических патогенов. Пациенты, инфицированные резистентными патогенами, часто страдают от неэффективного лечения, 
которое обычно имеет неблагоприятный исход, особенно в случае инфекционных процессов с тяжелым течением [261, 276].
В настоящее время наиболее широко используемые противомикробные агенты подвержены резистентности, и даже некоторые новые 
агенты сталкиваются с этой же проблемой. Преодоление резистентности обычно достигалось путем обнаружения новых противомикробных 
агентов или использованием производных, полученных полусинтетическими методами, которые не подвержены существующим механизмам 
устойчивости. Поэтому поиск новых соединений, понимание механизма действия препаратов и того, как работают механизмы сопротивления микроорганизмов, проблем, с которыми сталкивается химиотерапия инфекционных заболеваний, и способов решения этих проблем не 
теряют актуальность и в XXI в. [227, 280, 359, 470].
Все противомикробные средства, используемые в настоящее время, 
можно разделить на две группы: препараты, применяемые для устранения микроорганизмов вне организма человека, в окружающей среде (дезинфектанты и консерванты) и химиотерапевтические препараты, используемые для устранения микроорганизмов на поверхностях 
и в организме человека (антисептики и антибиотики) [232, 348, 471].
В настоящее время доступно множество различных видов противомикробных препаратов (синтетических, полусинтетических, природных), которые служат различным целям в медицине, ветеринарии, 
фармации и других областях. Их роль в качестве дезинфицирующих 
средств, консервантов для широкого спектра продуктов и материалов 
достаточно велика [395, 396, 410, 424, 434, 436, 466, 499, 508, 509, 511, 
512, 515].
Основными типами противомикробных и противогрибковых препаратов, применяемых в качестве дезинфицирующих средств, антисептиков и консервантов, являются следующие органические и неорганические соединения [47, 269, 385, 399, 404]:
 фенолы;
 органические и неорганические кислоты, сложные эфиры и соли;
 ароматические диамидины;
 поверхностноактивные вещества;
 антимикробные красители;
 галогены;
 соединения хлора;
 производные хинолина и изохинолина;
 спирты;
 окислители;
 хелатирующие агенты;