Липосомальные формы ноотропных лекарственных средств

ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ 

ФОРМЫ НООТРОПНЫХ 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ 

СРЕДСТВ

Ю.А. ПОЛКОВНИКОВА

Москва 
ИНФРА-М 

2023

МОНОГРАФИЯ

УДК 615.014.2(075.4)
ББК 52.8
 
П51

Полковникова Ю.А.

П51  
Липосомальные формы ноотропных лекарственных средств : мо
нография / Ю.А. Полковникова. — Москва : ИНФРА-М, 2023. — 
193 с. — (Научная мысль). — DOI 10.12737/1959243.

ISBN 978-5-16-018288-9 (print)
ISBN 978-5-16-111303-5 (online)
В монографии обобщены результаты собственных исследований 

в сравнении с литературными данными по разработке состава и технологии липосомальных лекарственных форм ноотропного действия.

Предназначена для научных работников в области фармации, биоло
гии и медицины, а также для провизоров, преподавателей, аспирантов, 
ординаторов и студентов, занимающихся научными исследованиями.

УДК 615.014.2(075.4) 

ББК 52.8

Р е ц е н з е н т:

Кариева Ё.С., доктор фармацевтических наук, профессор, заве
дующий кафедрой технологии лекарственных форм Ташкентского 
фармацевтического института

ISBN 978-5-16-018288-9 (print)
ISBN 978-5-16-111303-5 (online)
© Полковникова Ю.А., 2023

Данная книга доступна в цветном  исполнении  
в электронно-библиотечной системе Znanium

Введение

Липосомы — одни из наиболее исследованных наночастиц, 

которые рассматриваются как современные и эффективные средства доставки различных лекарственных средств, широко применяющиеся в клинической практике. Учитывая особенности транспорта, транслокацию через гистогематические барьеры, клеточные 
мембраны и метаболические трансформации, липосомальные фармакологические препараты обладают уникальными свойствами, 
связанными, прежде всего, с особенностями их фармакокинетики. 
Применение липосом как средств доставки позволяет в некоторых 
случаях существенно увеличить биодоступность, в других случаях — напротив, позволяет предотвратить чрезмерное увеличение 
концентрации препарата в крови, тем самым снижая опасность 
передозировки и уменьшая побочные эффекты. Более того, липосомы — это высокоприбыльный коммерческий продукт.

Липосомы являются столь сложными молекулярными образова
ниями, что для их теоретического изучения и разработки требуется 
привлечение современных методов компьютерного моделирования 
и значительных вычислительных ресурсов. 

В монографии обобщены результаты собственных исследова
ний в сравнении с литературными данными по разработке состава 
и технологии липосомальных лекарственных форм ноотропного 
действия.

Глава 1 

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ  
ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ  

РАЗРАБОТКИ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ 

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

1.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА  

НООТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

1.1.1. Характеристика и применение ноотропных  

лекарственных препаратов в медицинской  

и фармацевтической практике

Ноотропные препараты — сравнительно новый класс лекар
ственных средств. По определению экспертов Всемирной организации здравоохранения, это средства, оказывающие прямое 
активирующее действие на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, т.е. когнитивные функции, а также повышающие устойчивость мозга к гипоксии и токсическим воздействиям.

Термин «ноотропы» (от греческих слов «ноос» — мышление 

и «тропос» — стремление) впервые был использован в 1972 году 
Cornelia Giurgea. Однако в дальнейшем этот термин стал использоваться для обозначения иных по химической структуре лекарственных средств, способных улучшать познавательные функции, 
воздействующих на метаболические процессы в нейронах.

Группа ноотропных препаратов определилась после успешного 

внедрения в лечебную практику нового лекарственного препарата 
этого класса пирацетам. Открытие и исследование пирацетама 
не только обогатило клинику новым эффективным средством, 
но и дало толчок к поиску и созданию иных высокоактивных психотропных соединений с подобным типом действия как среди производных пирролидона, так и среди других химических структур. 
В процессе поиска ноотропных препаратов было синтезировано 
более 1600 соединений, из которых более 600 изучено подробно. 

В основе терапевтического действия ноотропных препаратов 

лежит несколько механизмов:

 
• ускорение проникновения глюкозы через гематоэнцефаличе
ский барьер и повышение усваивания ее клетками головного 
мозга, особенно это касается коры больших полушарий;

• усиление проведения холинергических импульсов в централь
ной нервной системе;

 
• стабилизация клеточных мембран (увеличение синтеза фосфо
липидов и белков в нейронах и эритроцитах);

 
• активация церебральной микроциркуляции за счет улучшения 

деформируемости эритроцитов и предупреждения агрегации 
тромбоцитов;

 
• улучшение кортикально-субкортикального взаимодействия;

 
• нормализация нейротрансмиттерных нарушений;

 
• активизирующее воздействие на высшие психические функции 

(память, способность к обучению и т.д.);

 
• улучшение репаративных процессов при повреждениях го
ловного мозга различного генеза.
Спектр показаний для клинического применения ноотроп
ных препаратов достаточно широк. Это острые нарушения мозгового кровообращения, церебральная ишемия, в том числе перинатальная, черепно-мозговая травма, расстройства интеллектуальной деятельности у детей, детский церебральный паралич, 
трудности обучения детей с синдромом дефицита внимания, синдромом минимальной мозговой дисфункции, астенические состояния после нейроинфекций, тяжелых соматических заболеваний, синдром хронической усталости, энцефалопатии различного 
генеза. 

Следует отметить, что ноотропные препараты способны улуч
шать когнитивные функции как у людей, страдающих различными 
заболеваниями головного мозга, так и у здорового населения. 
При этом они не вызывают психомоторного возбуждения, истощения функциональных возможностей организма, привыкания. 
Основная область применения ноотропов у здоровых людей — профилактика стрессогенных состояний и поддержание работоспособности в критических ситуациях. 

Широко применяют ноотропы в педиатрии при лечении цере
броастенических, энцефалопатических нарушений, расстройства 
памяти, интеллектуальной недостаточности, для устранения нарушений, возникающих у недоношенных детей вследствие внутриутробной гипоксии плода, при травмах мозга и так далее. 

К настоящему времени накопилось большое число публикаций, 

свидетельствующих о сложном мультикомпонентном механизме 
действия ноотропов. В связи с существенной ролью нейромедиаторов в механизмах обучения и памяти большой интерес представляют исследования, касающиеся влияния ноотропов на основные 
нейромедиаторные процессы.

Согласно регистру лекарственных средств РФ (URL: http://
www.rlsnet.ru) общий ассортимент российского фармацевтического 
рынка ноотропных лекарственных препаратов составляет 25 действующих веществ по МНН. Структура ассортиментного портфеля 
ноотропных лекарственных препаратов, зарегистрированных в РФ 
(в процентном выражении), представлена на рис. 1.1.

Рис. 1.1. Структура ассортиментного портфеля ноотропных 
лекарственных препаратов, зарегистрированных в РФ:

1 — корректоры нарушений мозгового кровообращения; 2 — активаторы метаболизма мозга; 3 — ноотропы, действующие через нейромедиаторные системы мозга; 
4 — антиоксиданты; 5 — вещества растительного происхождения; 6 — комбинированные препараты; 7 — нейропептиды и их аналоги

Общее количество торговых наименований составляет 114. 
Общее количество ЛП с учетом различных форм, дозировок и фасовок — 1814. Среди них 19,5% (339) составляют зарубежные лекарственные препараты, а 80,5% (1398) — это отечественные лекарственные препараты.
Самыми широкими группами зарегистрированных ноотропных 
лекарственных препаратов являются корректоры нарушений мозгового кровообращения (29,27% — на российском фармацевтическом рынке); активаторы метаболизма мозга (23,9%); ноотропные 
лекарственные препараты, действующие через нейромедиаторные 
системы мозга (20,5%).
Ассортимент ноотропных лекарственных препаратов разнообразен по форме выпуска (рис. 1.2) и включает все зарегистрированные в РФ ЛФ, в которых выпускаются ЛП данной группы, 
а именно таблетки (82% ЛП), капсулы (10%), растворы для инъекций (5%), сиропы (1%), назальные капли (1%), растворы для приема внутрь (1%).

Рис. 1.2. Долевое соотношение лекарственных форм 
зарегистрированных лекарственных препаратов

На сегодняшний день можно сделать вывод, что группа лекарственных средств, которую составляют ноотропные препараты, 
весьма динамично развивается как за рубежом, так и в России. Отечественные производители имеют огромный потенциал в сегменте 
ноотропных препаратов.

1.1.2. Общая характеристика корректоров нарушений 
мозгового кровообращения и циннаризина
Для терапии цереброваскулярных заболеваний применяют различные группы лекарственных препаратов, в том числе блокаторы 
кальциевых каналов.
Одними из наиболее ранних клинических проявлений хронических нарушений мозгового кровообращения являются когнитивные нарушения. 
Препаратом, длительное время применяющимся для лечения 
пациентов с цереброваскулярными расстройствами, является 
циннаризин, оказывающий положительное воздействие как на состояние артериального кровообращения, так и на микроциркуляцию. Циннаризин относится к селективным блокаторам кальциевых каналов и оказывает яркое воздействие на тонус сосудов 
головного мозга. За счет блокирования работы кальциевых каналов в мембранах клеток уменьшается поступление крови в стенки 
сосудов, это, в свою очередь, дает эффект снижения тонуса гладких мышц и расслабляет кровеносные сосуды. Препарат приводит 
к улучшению кровоснабжения головного мозга, почек и конечностей, уменьшению вязкости крови и повышению эластичности 
мембран эритроцитов, что также способствует улучшению крово

снабжения периферических тканей, в которых проходят многочисленные мелкие сосуды. 

Научными исследованиями подтверждено выраженное поло
жительное влияние на обменные процессы, а именно: снижение 
уровня общего холестерина и остаточного азота при атеросклерозе 
с артериальным и системным давлением. 

Циннаризин — это лекарственное средство, которое положи
тельно влияет на систему обращения крови мозговой, коронарной, периферической зон, улучшающее процессы микроциркуляции. Нормализует питание клеточной ткани кислородом, повышает гипоксийную устойчивость. Увеличивает показатели 
пластичности эритроцитов, оказывает на кровь разжижающий 
эффект. Активно уменьшает спазматические эффекты сосудов, 
снижает результаты их реагирования на препараты сужающего 
действия. 

Также стоит отметить, что снижаются спазмы гладкой мускула
туры сосудов и уменьшается их восприимчивость к лекарственным 
препаратам, а также другим веществам, которые обладают сосудосуживающими эффектами. Помимо этого, находящиеся в центральной нервной системе рецепторы гистамина незначительно 
блокируются. 

Подтвержден эффект применения циннаризина в лечении не
достаточности мозгового кровообращения, атеросклероза сосудов 
мозга, очаговых постинсультных изменений, а также для улучшения периферического кровообращения при различных заболеваниях, в том числе эндартериитах, диабетической ангиопатии, 
синдроме Рейно.

Известны многочисленные исследования лекарственных форм 

циннаризина, которые были проведены как в России, так и за рубежом. 

Сегодня ведутся научные разработки по улучшению свойств 

циннаризина различными методами. Считается, что для устранения побочных эффектов следует искать ректальные формы введения препарата. В то же время следует учитывать, что заболевания 
атеросклероз, нарушение мозгового кровообращения возникают 
у людей в пожилом возрасте, у которых развиты заболевания ЖКТ, 
поэтому в качестве носителя используют льняное масло, обладающее антисклеротическим действием. 

Из заявки 2007137435/15 (МПК A61K 31/522 A61K 31/495 

A61K 9/52, опубл. 10.10.2010) известна твердая лекарственная 
форма циннаризина в виде пеллет, включающая циннаризин и ди

менгидринат, отличающаяся тем, что высвобождение активных 
ингредиентов замедлено. Композиция дополнительно содержит 
связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнитель, а также дополнительный вспомогательный агент, при этом 
весовое соотношение связующий агент : наполнитель в ядре пеллет 
находится между 50 : 1 и 5 : 1, а весовое соотношение замедляющее 
высвобождение средство : дополнительный вспомогательный агент 
в лаке находится между 4 : 1 и 1,5 : 1.

В целях минимизации побочных эффектов лекарственного 

препарата и значительного повышения его биoдoступнoсти было 
предложено получить инновационную лекарственную форму циннаризина на основе поли-D,L-лaктид-ко-гликолидa, в которой 
высвобождение активной субстанции будет контролируемым. Для 
получения новой формы лекарственного вещества возможно использовать способ совместного растворения циннаризинa и полиD,L-лактид-ко-гликолидa в хлороформе с последующим введением 
в раствор поверхностно-активного вещества.

Изучено влияние нескольких факторов на степень извлечения 

циннаризина из раствора: природа органических растворителей, 
рН, наличие электролитов, частота и время экстракции. 

Сегодня известны результаты исследований в области возмож
ного совместного применения экстракта гинкго билоба и циннаризина, а также кислоты янтарной и циннаризина. 

1.1.3. Общая характеристика ноотропных препаратов 

и винпоцетина

Термин «ноотропы» (от греческих слов «ноос» — мышление 

и «тропос» — стремление) впервые был использован в 1972 году 
Cornelia Giurgea. Однако в дальнейшем этот термин стал использоваться для обозначения иных по химической структуре лекарственных средств, способных улучшать познавательные функции, 
воздействующих на метаболические процессы в нейронах.

Спектр показаний для клинического применения ноотропных 

препаратов достаточно широк. Это острые нарушения мозгового 
кровообращения, церебральная ишемия, в том числе перинатальная, черепно-мозговая травма, расстройства интеллектуальной 
деятельности у детей, детский церебральный паралич, трудности 
обучения детей с синдромом дефицита внимания, синдромом минимальной мозговой дисфункции, астенические состояния после 
нейроинфекций, тяжелых соматических заболеваний, синдром хронической усталости, энцефалопатии различного генеза. 

Следует отметить, что ноотропные препараты способны улуч
шать когнитивные функции как у людей, страдающих различными 
заболеваниями головного мозга, так и у здорового населения. 
При этом они не вызывают психомоторного возбуждения, истощения функциональных возможностей организма, привыкания. 
Основная область применения ноотропов у здоровых людей — 
профилактика стрессогенных состояний и поддержание работоспособности в критических ситуациях. 

Широко применяют ноотропы в педиатрии при лечении це
реброастенических, энцефалопатических нарушений, расстройства памяти, интеллектуальной недостаточности, для устранения нарушений, возникающих у недоношенных детей вследствие внутриутробной гипоксии плода, при травмах мозга и так 
далее. 

Ноотропы сегодня являются единственной группой фармако
логических средств с направленным нейрометаболическим действием. В его основе лежат два принципиальных эффекта — влияние 
на интеллектуально-мнестические функции и нейро протекторное 
действие за счет реализации многостороннего (мембраностабилизирующего, антиоксидантного, нейропластического, антигипоксического, нейромедиаторного) нейротропного эффекта.

Ноотропы оказывают влияние на основные нейромедиаторные 

синаптические системы — адренергическую, холинергическую, дофаминергическую, ГАМК- и глутаматергическую. 

Следует отметить, что препараты с ноотропным действием 

в комбинации с антигипоксантами и адаптогенами рекомендуются 
для ранней активации адаптивных механизмов и повышения резистентности, поскольку их действие способствует восстановлению 
межклеточных связей и высокодифференцированных особенностей 
тканей, метаболического и информационного обмена, селективных 
функций клеточных барьеров и т.д. 

В механизме действия ноотропных средств можно выделить 

два основных звена: нейромедиаторное и метаболическое. Каждый 
из механизмов имеет место в обеих группах препаратов, но один 
из механизмов — доминирующий. 

Нейромедиаторные механизмы включают в себя влияние пре 
па рата на ГАМК-, холин-, глутамат-, дофамин или глицинергическую системы. В этом отношении наиболее перспективными 
являются препараты — агонисты NMDA- и АМРА-подтипов глутаминовых рецепторов и агонисты ГАМК-рецепторов (нооглютил, мемантин, модафинил), которые по силе действия превосхо