Нейропротекция: модели, механизмы, терапия

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ
МОДЕЛИ,  МЕХАНИЗМЫ, ТЕРАПИЯ  

Edited by
Mathias Bahr

Neuroprotection

Models, Mechanisms and Therapies

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ
МОДЕЛИ, МЕХАНИЗМЫ, ТЕРАПИЯ

Под редакцией М. Бэра

Перевод с английского
Ю. В. Хоменко

под редакцией
д-ра мед. наук, профессора В. П. Зыкова,
д-ра мед. наук, профессора П. Р. Камчатнова

4-е издание, электронное

Москва
Лаборатория знаний
2021

УДК 616.8
ББК 56.1
Н45

Н45
Нейропротекция: модели, механизмы, терапия / под ред.
М. Бэра ; пер. с англ. под ред. В. П. Зыкова, П. Р. Камчатнова. —
4-е изд., электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2021. — 436 с. —
Систем. требования: Adobe Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул.
экрана. — Текст : электронный.
ISBN 978-5-93208-551-6
Представлена разнообразная информация о применении нейропротективных лечебных стратегий всех важнейших заболеваний нервной системы.
Дан обзор нейродегенеративных, травматических и ишемических поражений
нервной системы, рассматриваются in vivo и in vitro модельные системы, клеточные и молекулярные механизмы заболеваний. Особо полезен
проведенный анализ клинических исследований: он объясняет их успехи
и неудачи, позволяет получить целостную картину и способствует разработке
в будущем эффективных терапевтических стратегий.
Для
клиницистов
и
исследователей — неврологов,
нейрофизиологов,
нейрохимиков и нейротравматологов.
УДК 616.8
ББК 56.1

Деривативное издание на основе печатного аналога: Нейропротекция:
модели, механизмы, терапия / под ред. М. Бэра ; пер. с англ. под ред.
В. П. Зыкова, П. Р. Камчатнова. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. —
429 с. : ил., [4] с. цв. вкл. — ISBN 978-5-9963-0446-2.

Приведенные в книге показания к применению, противопоказания и дозировки препаратов
настоятельно рекомендуется сверять с информацией их производителей и соотносить
с клиническими процедурами.
Авторы, редакторы и издатель не несут никакой юридической ответственности за любые
содержащиеся в тексте и иллюстрациях ошибки или упущения.

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных
техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требовать
от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации

ISBN 978-5-93208-551-6

© 2004 by WILEY-VCH Verlag GmbH
& Co. KGaA, Weinheim
All Rights Reserved.
This EBook published under license with
the original publisher WILEY-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA.

© Лаборатория знаний, 2015

Предисловие

На протяжении последних десятилетий как научное сообщество, так и общественность в целом получили колоссальный объем новой информации 
о клеточных, молекулярных и физиологических механизмах клеточной пролиферации, дифференциации, созревания и дегенерации клеток. Было создано 
множество животных моделей различных неврологических заболеваний, применяемых для изучения механизмов гибели клеток и выявления потенциальных 
мишеней для проведения нейропротективной и нейрорепаративной терапии. 
Окончательная расшифровка генома человека и многих других видов живых 
существ явилась основанием для роста надежд на окончательную победу 
над многими фатальными заболеваниями человека. Открытия генетических 
и молекулярных механизмов были воспроизведены на животных и новые 
экспериментальные методы, продемонстрировавшие положительный эффект, 
были применены при лечении заболевших, а новые терапевтические разработки быстро внедрялись в клиническую практику, при этом процесс их распространения нередко ускорялся значительными ожиданиями общественности 
и менеджментом производителей лекарственных препаратов.
В то же время многие клинические исследования, инициированные вследствие положительных результатов, проведенных на животных экспериментов 
с применением новых лекарственных препаратов и лечебных технологий, 
не смогли подтвердить их положительный эффект у человека. Более того, 
некоторые исследования были досрочно прекращены вследствие возникновения побочных эффектов и ухудшения состояния пациентов.
Из огромного количества лекарственных субстанций, протестированных 
в основных экспериментальных моделях, лишь некоторые проверены в клинических условиях. Среди них – нейротрофические факторы, мембраностабилизирующие агенты, антиоксиданты, антитоксины, антибиотики, блокаторы кальциевых каналов и глутаматных рецепторов, а также ингибиторы 
каспаз (Kermer and Bähr, 2002). Однако ни одно из средств не привело 
к значительным успехам лечения неврологических и психиатрических заболеваний. В связи с этим возникает вопрос: почему хорошо зарекомендовавшие себя в условиях эксперимента препараты не смогли подтвердить 

своей  эффективности в клинических условиях? Понять это непросто, и однозначного ответа на такой вопрос не существует. Можно только отметить 
основные положения, которые будут расшифрованы в различных главах 
настоящего издания.
Во-первых, в условиях моделей на животных начало развития патологического состояния, время начала лечения и развития побочных эффектов 
значительно отличаются от реальных условий у пациента. Так, препарат 
может продемонстрировать значительный эффект при паренхиматозном или 
вентрикулярном введении через несколько минут непосредственно после 
развития у животного ишемии, однако его системное введение больному 
через несколько часов после развития инсульта не сможет обеспечить своевременную должную концентрацию препарата в области поражения или 
в клетках ЦНС.
Во-вторых, как было отмечено ранее, для создания экспериментальных 
моделей в основном используются молодые здоровые грызуны. Напротив, 
пациенты с неврологическими заболеваниями, например инсультом, характеризуются пожилым возрастом, коморбидностью, что способно вызвать 
возникновение побочных эффектов вследствие взаимодействия нового препарата с уже принимаемыми лекарственными средствами, тогда как оснований 
ожидать развития побочных эффектов у молодых здоровых животных нет. 
Наконец, время развития, течение и исходы каждого конкретного инсульта 
могут значительно различаться и, в зависимости от используемых в исследовании критериев, потенциально эффективный препарат может быть введен 
больному с тяжелым некурабельным поражением, критерии, используемые 
в моделях у животных для оценки эффективности лечения, могут оказаться 
неприемлемыми для оценки состояния пациентов (например, гистологическое 
изучение степени выживаемости клеток или сохранности тканей в животных 
моделях, не может быть использовано при исследованиях у людей).
В результате этого сама по себе концепция создания или внедрения нового 
лекарственного препарата на основании результатов изучения на животной 
модели может быть подвергнута критике, в связи с чем многие крупные 
фармацевтические компании прекратили или значительно ограничили усилия 
по разработке новых «нейропротективных» препаратов в своих исследовательских подразделениях.
Таким образом, кажется своевременным представить всесторонний обзор наших последних представлений в области возможностей и ограничений доступных модельных систем, в высокой степени соответствующих 
неврологическим заболеваниям человека, в частности инсульту, травме, 
нейродегенеративным и воспалительным поражениям ЦНС. Далее представляется необходимым более внимательно рассмотреть такие некоторые 
общие проблемы, как перенос результатов экспериментальных исследований, 
проведенных на молодых и здоровых животных, непосредственно в клинические условия, что позволит извлечь уроки из допущенных ошибок при 
дальнейшем планировании новых направлений нейропротективной и нейроресторативной терапии.

Наконец, для создания новых направлений и будущих концепций терапии 
необходима оценка результатов фундаментальных и прикладных исследований. 
С этой целью ведущие эксперты в различных научных областях из разных 
стран внесли свой вклад в создание настоящего издания (Нейропротекция. 
Модели, механизмы, терапия).
Мы выражаем надежду на то, что эта книга послужит читателю руководством для лучшего понимания сложных данных, полученных в результате 
экспериментальных исследований и трудностей перенесения экспериментальных данных в клинику, с одной стороны, и, с другой, представит подробный 
обзор и основу для обсуждения и дальнейших работ в области фундаментальных исследований, нейронаук и других областей.

Матиас Бэр 
Геттинген
январь 2004

Благодарность

Мы представляем новую книгу, решающую целый ряд задач, создать которую 
оказалось по силам только слаженной команде. Мне хотелось бы поблагодарить всех принимавших участие в работе над данной книгой, в особенности моих секретарей Heidi Gottfried и Barbara Nordman, Andreas Sedtko 
из Willey-VCH.
В данной книге в одном томе изложены сведения об экспериментальных 
моделях, молекулярных механизмах и клинических исследованиях. Здесь 
всемирно признанные исследователи и клиницисты представили разнообразные сведения о применении нейропротективных лечебных стратегий 
всех важнейших заболеваний нервной системы.
Следуя за обзором нейродегенеративных, травматических и ишемических 
поражений нервной системы, рассматриваются in vivo и in vitro модельные 
системы, клеточные и молекулярные механизмы заболеваний. Особо полезен анализ клинических исследований, объясняющий их успехи и неудачи, 
позволяющий получить целостную картину и вселяющий надежду на разработку в будущем эффективных терапевтических стратегий.

Часть I

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ – 
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКИЙ 
ОБЗОР И МОДЕЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ

1. 
Инсульт

Андреас Мейсел, Константин Прасс, 
Тило Вольф, Ульрих Дирнагл

Резюме

Современное понимание патофизиологии инсульта основано, главным образом, на экспериментальных моделях. Среди них модели in vitro, в основном 
с использованием культур клеток головного мозга, позволяют исследовать 
патофизиологию инсульта на молекулярном уровне, тогда как экспериментальные модели у животных (в основном мышей и крыс) используются для 
оценки эффективности медицинского вмешательства. Существует весьма 
сложная последовательность событий, способных привести к ишемическому повреждению головного мозга, характеризующаяся четко определенным 
пространственно-временным паттерном. Избыточная эксайтотоксичность ведет к ранней некротической гибели клеток в области, которая станет ядром 
инфаркта, тогда как повреждение тканей в окружающей области, называемой 
полутенью, развивается на протяжении более длительного периода времени. 
Механизмы эксайтотоксичности и воспаления менее губительны, им присущи характерные признаки апоптоза. После такой массированной атаки 
клетки головного мозга включают эндогенные защитные программы. Они 
были изучены в экспериментах с переносимостью индуцированной ишемии 
(т.е. ишемическим прекондиционированием). Важно, что ишемия головного 
мозга оказывает влияние не только на головной мозг, но и на другие системы 
организма. Например, инсульт вызывает значительную иммуносуппрессию 
вследствие избыточной активации симпатической нервной системы.  Вследствие 

Часть I. Неврологические заболевания – эпидемиология, клинический обзор…

этого  развиваются тяжелые бактериальные инфекции, в частности, воспаление 
легких. Сложные сигнальные каскады определяют не только выживаемость 
клеток головного мозга и тяжесть неврологического дефицита, но и летальность вследствие инсульта, обусловленную экстрацеребральными осложнениями. Их способность управлять не только формированием зоны потенциального 
инфаркта, но и иммунной системой, делает их перспективной мишенью для 
терапевтического вмешательства и разработки нейропротективных препаратов.

1.1. 
Введение

В США более 600 000 человек в год переносят инсульт, а среди экстренно 
госпитализированных пациентов с неврологическими заболеваниями пациенты 
с инсультом составляют наибольшую часть – около 50%. В настоящее время 
в США проживают около 4 млн человек, перенесших инсульт [1]. Смертность 
от инсульта составляет 25%, что делает ее одной из трех основных причин 
летальности в промышленно развитых странах. Вследствие высокого уровня 
возникающей стойкой нетрудоспособности инсульт является тяжелым бременем 
не только для пациентов и их семей, но и для национальной экономики: 
подсчитано, что в США ежегодные расходы, связанные с инсультом, 
составляют 30–40 млдр долларов [2, 3]. В Великобритании расходы на одного 
пациента составляют до £ 30 000 за 5 лет [4].
Термином «инсульт» характеризуется множество различных состояний. 
Около 85% инсультов вызваны ишемией головного мозга, обусловленной 
закупоркой сосуда. По сравнению с этим первичное кровоизлияние головного мозга развивается относительно редко – в 15%. До 75% ишемических 
инсультов обусловлены эмболиями артериального или кардиогенного происхождения, тогда как 20% инсультов вызваны закупоркой мелких артерий, 
т.е. гиалинозом или тромбозом in situ. Гемодинамически обусловленная 
ишемия, вызванная сужением артерий головного мозга, является причиной 
менее 5% ишемических инсультов [5, 6].
Потенциальный риск ишемического инсульта в определенной степени 
обусловлен рядом социальных и поведенческих факторов (питание, курение табака, стресс) и таких длительно воздействующих факторов, как 
повышенное кровяное давление, диабет, нарушение метаболизма холестерина и липидов и ожирение. Атеросклероз является ведущим фактором 
развития не только ишемического инсульта, но и ишемической болезни 
сердца и поражения периферических артерий. Более того, тщательное 
изучение имеющихся у больных генетических предпосылок развития инсульта позволило выявить семейные формы инсульта, такие как CADASIL 
(аутосомно-доминантная церебральная артериопатия с субкортикальными 
инфарктами и лейкоэнцефалопатией), характеризующаяся повторными 
эпизодами субкортикальной ишемии. Данное заболевание вызывается мутацией в notch3-гене на 19 хромосоме [7, 8]. MELAS (митохондриальная