Реакции нуклеофильного замещения водорода в аренах и гетероаренах

Екатеринбург
Издательство Уральского университета
2020

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМЕНИ ПЕРВОГО ПРЕЗИДЕНТА РОССИИ Б. Н. ЕЛЬЦИНА

РЕАКЦИИ
НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
ВОДОРОДА
В АРЕНАХ И ГЕТЕРОАРЕНАХ

Учебное пособие

Рекомендовано методическим советом
Уральского федерального университета
в качестве учебного пособия для студентов вуза,
обучающихся по направлениям подготовки
18.03.01, 18.04.01 «Химическая технология», 04.04.01 «Химия»

УДК 547(075.8)
ББК 24.2я73
         Р31

В учебном пособии представлены теоретические основы методологии создания новых ароматических и гетероциклических соединений путем нуклеофильного замещения водорода (SN
H   ),
являющегося разновидностью некатализируемой металлами С—Н функционализации. Рассмотрены основные механизмы протекания реакций SN
H , проанализированы главные пути превращения
интермедиатов (H-аддуктов) в соответствующие продукты нуклеофильного замещения водорода
в нитроаренах и электронодефицитных гетероциклических системах.
Для студентов бакалавриата и магистратуры Химико-технологического института, Физикотехнологического института, Института новых материалов и технологий УрФУ, а также аспирантов.

Реакции нуклеофильного замещения водорода в аренах и гетероаренах : учеб.
пособие / О. Н. Чупахин, В. Н. Чарушин, Э. В. Носова [и др.]; под общ.
ред. И. А. Утеповой ; Министерство науки и высшего образования Российской Федерации, Уральский федеральный университет. – Екатеринбург :
Изд-во Урал. ун-та, 2020. – 92 с. : ил. – Библиогр.: с. 90. – 100 экз. – ISBN 978-57996-3095-9. – Текст : непосредственный.
ISBN 978-5-7996-3095-9

Р31

ISBN 978-5-7996-3095-9

А в т о р ы:
О. Н. Чупахин, В. Н. Чарушин, Э. В. Носова,
И. А. Утепова, А. А. Мусихина, М. В. Вараксин

П о д  о б щ е й  р е д а к ц и е й
И. А. Утеповой

Р е ц е н з е н т ы:
кафедра органической химии Московского государственного университета
(заведующий кафедрой доктор химических наук, профессор,
профессор РАН В. Г. Ненайденко);
Я. В. Бургарт, доктор химических наук, старший научный сотрудник
(Институт органического синтеза УрО РАН)

© Уральский федеральный университет, 2020

УДК 547(075.8)
ББК 24.2я73

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение .............................................................................................................. 4

1. Концепция нуклеофильного замещения водорода (развернутая) ................ 6
1.1. Окислительная версия реакций SN
H  ............................................................. 18
1.2. Элиминационная версия реакций SN
H  .......................................................... 22

2. Субстраты .................................................................................................... 24
2.1. Неактивированные арены .......................................................................... 24
2.2. Арены и гетероарены, активированные нитрогруппой .................................. 25
2.3. Металлокомплексы ..................................................................................... 26
2.4. Металлобензолы ....................................................................................... 27
2.5. Азины, четвертичные азиниевые соли и N-оксиды азинов ........................... 27
2.6. Азолы ...................................................................................................... 28

3. Нуклеофильные реагенты ........................................................................... 30
3.1. Построение связи С—О (гидроксилирование) ............................................ 30
3.2. Построение связи C—N (аминирование) .................................................... 35
3.3. Построение связи С—С ............................................................................. 46
3.4. Построение других связей (C—S, C—P, C—Hal, C—Si) .............................. 68
3.5. Другие случаи реакций нуклеофильного замещения водорода .................... 71
3.6. Оригинальные нуклеофилы ....................................................................... 74
3.7. Электрохимическая версия реакций SN
H   ...................................................... 76

4. Аспекты механизмов реакций SN
H   ................................................................ 78
4.1. Комплексы с переносом электронов между реактантами ............................. 78
4.2. Образование промежуточных H-аддуктов ................................................. 79
4.3. Викариозное нуклеофильное замещение водорода (VNS) ........................... 84

Заключение ......................................................................................................... 89

Библиографический список ................................................................................. 90

ВВЕДЕНИЕ

С—Н функционализация стала в современном органическом синтезе
сферой повышенного интереса. Развитие методологий, позволяющих целенаправленно и селективно модифицировать С—Н связь, коренным образом
меняет логику органического синтеза, в особенности синтеза сложных молекул. Связь C—H становится своего рода функциональной группой, открывающей путь для структурных модификаций, и появляется заманчивая перспектива точно контролировать селективность процессов, протекающих в молекулах, содержащих функциональные группы и многочисленные связи С—Н.
Новые реагенты и катализаторы на основе переходных металлов продемонстрировали возможность достижения высокоселективных методов С—Н функционализации. Необходимость четкого понимания механизмов протекающих
процессов и достойного применения новых реакций в прикладной области невероятным образом объединяет химиков-синтетиков для достижения общей
цели. В 2009 г. в США был создан международный центр С—Н функционализации, который усилиями 23 исследовательских групп из 15 университетов
решает проблемы дизайна новых катализаторов, развития синтетических методов С—Н функционализации, а также совершенствования логики синтеза
сложных молекул.
В настоящее время одной из важнейших тенденций как в академической науке, так и в промышленном органическом синтезе является использование «бесхлорных» (экологически более приемлемых) технологий, основанных на методах С—Н функционализации ароматических соединений, протекающих в отсутствие галогенпроизводных. Синтез и структурные модификации
ароматических систем всегда представляли собой объект повышенного интереса многих химиков. Электрофильное ароматическое замещение водорода SEAr и нуклеофильное ароматическое замещение водорода и других легко уходящих анионных групп SNAripso стали главными синтетическими методологиями и основными промышленными процессами последнего столетия.
В течение многих десятилетий они эксплуатировались химиками для получения огромного количества производных органических соединений. Множество эффективных катализируемых металлами реакций кросс-сочетания
(реакции Хека, Стилле, Сузуки – Мияура, Соногашира, Кумада, Негиши, Бучвальда – Хартвига, Хияма и др.) разработано за последние 30 лет, однако
большинство этих каталитических методов также основано на использовании в качестве исходных реагентов арилгалогенидов или их синтетических эквивалентов. Ситуация далека от идеальной и с позиции атомной экономии (пример – бромирование ароматического субстрата с последующим

дебромированием), и с позиции соответствия принципам «зеленой» химии.
Кроме того, катализируемые металлами реакции кросс-сочетания часто требуют присутствия палладийсодержащих катализаторов и дополнительных лигандов, наличия следов которых нельзя допустить в фармацевтических продуктах. Вот почему круглый стол по продвижению глобальных фармацевтических компаний, устроенный Американским химическим обществом
и Институтом «зеленой» химии, поместил активацию C—H ароматических
соединений в список особо перспективных реакций.
Мы полагаем, что существует необходимость в привлечении внимания
современных химиков к относительно новой синтетической методологии,
которая основана на прямом нуклеофильном замещении водорода (SN
H  ) в ароматических системах, не катализируемом металлами.
Первое упоминание об этих превращениях содержится в обзоре, опубликованном сотрудниками кафедры органической химии УПИ (ныне – УрФУ)
в 1976 г.1 В этом же обзоре впервые в химической литературе была сформулирована теоретическая концепция реакций SN
H  . В 1994 г. в США вышла
в свет книга, в которой изложены механизмы процессов SN
H   и проанализированы реакции в аренах и азинах2.
В книге Topics in Heterocyclic Chemistry3 (2014 г.), состоящей из шести
глав, подготовленных рядом отечественных и зарубежных авторов, дается
обзор публикаций о реакциях SN
H  , протекающих без элементоорганических
интермедиатов. Эта книга позволяет оценить результаты, полученные российскими и международными исследовательскими группами, и отражает
тот огромный массив данных о реакциях SN
H  , что был опубликован в химических журналах после 1994 г.
В настоящем учебном пособии излагаются общие характеристики реакций SN
H   как фундаментального свойства ароматических и гетероароматических соединений и показаны практическое значение и синтетический потенциал некатализируемой металлами C—H функционализации в (гетеро)ароматических системах.

1 См.: Чупахин О. Н., Постовский И. Я. Нуклеофильное замещение водорода в ароматических системах // Успехи химии. 1976. Т. 45, № 5. С. 908–937.
2 См.: Chupakhin O. N., Charushin V. N., Plas H. C. van der. Nucleophilic Aromatic
Substitution of Hydrogen. USA : Academic Press, 1994. 367 p.
3 См.: Topics in Heterocyclic Chemistry. Vol. 37. Metal Free C—H Functionalization of
Aromatics. Nucleophylic Displacement of Hydrogen / V. Charushin, O. Chupakhin (еds.).
Heidelberg [et al.] : Springer, 2014. 283 p.

1. КОНЦЕПЦИЯ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
ВОДОРОДА (РАЗВЕРНУТАЯ)

Ароматические и гетероароматические соединения принадлежат к одному из наиболее важных классов органических соединений. Независимо от своего происхождения (природного или синтетического) многочисленные производные аренов и гетероаренов оказались исключительно важными для промышленности, медицины и сельского хозяйства. Именно поэтому огромное
количество методов введения различных заместителей в ароматические
и гетероароматические кольца в настоящее время подробно освещается в литературе, в том числе в отличных учебниках и монографиях. Нуклеофильное ароматическое замещение водорода (SN
H   ) – относительно новая синтетическая методология, позволяющая напрямую функционализировать связь
C—H в -дефицитных ароматических и гетероароматических соединениях
под действием многообразных С- и гетероатом-центрированных нуклеофильных реагентов (рис. 1).

Рис. 1. Нуклеофильное ароматическое замещение водорода
(EWG – электроноакцепторная группа, electron withdrawing group)

Нуклеофильное замещение водорода в электронодефицитных аренах –
уже хорошо изученный процесс, реализующийся несколькими способами.
Но хотя эти реакции носят общий характер и имеют практическую ценность
для органического синтеза, особенно синтеза гетероциклических систем, их
не всегда должным образом распознают. Ключевая стадия данных реакций –
быстрое и обратимое присоединение нуклеофилов к электронодефицитным
ароматическим соединениям по положениям, занятым водородом, с образованием так называемых H-аддуктов. Следует подчеркнуть, что когда электронодефицитные молекулы содержат галогены или другие нуклеофугные группы Х
в подобно активированных положениях, присоединение нуклеофильных реагентов в эти положения с образованием X-аддуктов происходит медленнее,
чем образование H-аддуктов. Соотношение скоростей показано на рис. 2.
Первоначально образовавшийся H-аддукт может превращаться в продукт нуклеофильного замещения водорода различными путями, такими как
окисление внешними окислителями, превращение в нитрозоарены в соот
+  Nu–
H

EWG

Nu

EWG

Cl

NO2

Nu

NO2

Cl

NO2

Nu

+  Nu–

Cl

H

Nu
NO2

_

Nu
Cl

NO2
_

– Cl–

ветствии с внутримолекулярной окислительно-восстановительной стехиометрией, при помощи викариозного замещения, кине- и теле- элиминирования, по механизму ANRORC и др. Наиболее важное явление, раскрытое
в этих химических превращениях, состоит в том, что нуклеофильное замещение водорода в его различных вариантах – главный, первичный процесс,
в то время как обычное нуклеофильное замещение галогенов, галогенов Х,
процесс SNAr, является лишь вторичной ипсо-реакцией. В данном учебном
пособии мы намерены представить детальное обсуждение трех главных путей превращения H-аддуктов в соответствующие продукты нуклеофильного замещения водорода в нитроаренах, в электронодефицитных гетероциклических системах (в частности, викариозное нуклеофильное замещение – VNS,
окислительное нуклеофильное замещение – ONSH и превращение в нитрозоарены в соответствии с внутримолекулярной окислительно-восстановительной стехиометрией). Наша главная цель – показать, что эти реакции открывают широкие возможности для синтеза и модификации гетероциклов.
Cегодня уже ясно, что реакции SN
H  , несомненно, принадлежат к ключевым химическим процессам, и классическая концепция нуклеофильного ароматического замещения (
N
SipsoAr) должна быть дополнена новой синтетической
методологией (SN
H  ), что делает возможным построение многообразных новых связей «углерод – углерод» C(sp2)—C(sp3), C(sp2)—C(sp2) и C(sp2)—C(sp)
или связи «углерод – гетероатом» C(sp2)—X (X = O, N, P, S, Hal и др.) путем нуклеофильного замещения водорода в ароматических и гетероароматических соединениях. Большое количество данных по нуклеофильным С—Н
функционализациям аренов и гетероаренов накоплено в литературе в течение последних 2–3 десятилетий, и внушительный список обзорных статей
демонстрирует общий характер реакций SN
H   как фундаментального свойства
ароматических и гетероароматических соединений.

Рис. 2. Конкурентные процессы: нуклеофильное замещение водорода
и нуклеофильное замещение галогена

Cl
1k

Cl
2k

H
2k

H
1k

H
Cl

1
1
k
k


H
–1
k

Известно, что у ароматических соединений есть важная тенденция подвергаться различным реакциям замещения, инициированным либо электрофильной, либо нуклеофильной атакой на С(sp2) – углеродный атом ароматического кольца.
Электрофильное ароматическое замещение водорода (для которого обычно используют символ SEAr, в то время как Н опускают) – хорошо развитая
синтетическая процедура, широко использующаяся для структурной модификации ароматических соединений. В реакциях SEAr катионный характер
промежуточных H-аддуктов требует элиминирования протона, и разрыв
связи С(sp3)—Н происходит легко, позволяя системе вернуть утраченную ароматичность (рис. 3).

Рис. 3. Реакции электрофильного
и нуклеофильного замещения водорода

Катионный
аддукт

Анионный
аддукт

 
_
E+
E

E
+
+
R
R
H +
H

R

Иначе протекает процесс в случае анионных H-аддуктов, образовавшихся
при нуклеофильной атаке на незамещенный углерод ароматического кольца.
Из-за сложностей, связанных с элиминированием водорода с парой электронов от анионных H-аддуктов (в целом – гидрид-иона), развитие методологии SN
H  Ar на протяжении долгого времени уступало развитию методологий
SEAr, 
E
SipsoAr и 
N
SipsoAr (SN
H  Ar или SN
H  ) (где X – группа, способная легко отщепляться в виде аниона). Заметный прогресс в изучении как окислительной версии реакций SN
H  , так и варианта с элиминированием был достигнут только
в последние 2–3 десятилетия.
Хотя в настоящее время в литературе представлено большое количество
методов модификации структуры ароматических соединений, значительная часть синтетических процедур, применяемых химиками, основана на использовании галогенированных реагентов и интермедиатов. Действительно,
для модификации структуры соединений в промышленном органическом
синтезе часто проводят предварительную функционализацию, основанную
на электрофильном хлорировании с последующей реакцией нуклеофильного
замещения 
N
SipsoAr, сопровождающейся потерей хлорид-иона. Ситуация далекаа

_
Nu–
Nu

+
Nu
–
EWG

H

EWG
H–
EWG

X

+

R

R—Z

Pd

от идеальной с химической точки зрения (хлорирование – дехлорирование), не говоря уже о плохом соответствии принципам «зеленой» химии.
Тем не менее нужно признать, что нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп 
N
S
Ar
ipso
 – один из классических методов введения заместителей
в электронодефицитное ароматическое кольцо. Дело обстоит так, когда природа нуклеофила и электронный характер уходящей группы соответствуют друг
другу.
Другим мощным синтетическим инструментом современной химии ароматических соединений является ряд катализируемых металлами реакций
кросс-сочетания, позволяющих построить различные связи C(sp2)—C или
C(sp2)—X (X – гетероатом). Эти методы известны как реакции Хека, Стилле, Сузуки – Мияура, Соногашира, Кумада, Негиши, Бухвальда – Гартвига,
Хияма и др. Большинство из них также основано на использовании арилгалогенидов, палладийсодержащих катализаторов и фосфорсодержащих лигандов
(рис. 4).

Рис. 4. Палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания
в ароматических соединениях

R = алкил, алкенил, алкинил, арил и др.
Х = Cl, Br, I, тозил, В(ОН)2; R—Z – элементоорганические соединения

Поскольку затронут вопрос активации связи C—H в ароматических соединениях под действием палладия(II), упомянем особенности этих каталитических реакций: 1) атом водорода отрывается на первой стадии в виде
протона; 2) электроны активированной связи C—H вовлечены в формирование палладийорганического интермедиата; 3) палладий(II) восстанавливается в палладий(0), который затем подвергается окислению внешним окислителем в палладий(II) ацетат, обеспечивая таким образом циклический каталитический процесс (рис. 5).

Рис. 5. Особенности палладий-катализируемых реакций
кросс-сочетания

H
NuH
Pd–OAc
Nu

Pdo Окислитель

Pd(OAc)2

Pd(OAc)2
HOAc

Катализируемые металлами реакции кросс-сочетания ароматических
соединений (особенно арилгалогенидов) необыкновенно популярны в органическом синтезе, и многие исследователи предпочитают использовать эту
методологию даже в тех случаях, когда ее применение сопряжено с определенными трудностями по введению атомов галогена в ароматическое кольцо.
Действительно, при сравнении условий реакции и выходов целевого продукта – 2-(N-метил-N-пиридил-3')амино-5-нитропиридина, полученного в палладий-катализируемой реакции и в некатализируемом металлами аминировании 3-нитропиридина (рис. 6), можно увидеть преимущества реакций
нуклеофильного ароматического замещения водорода.

Рис. 6. Катализируемое палладием и некатализируемое аминирование
3-нитропиридина (DDQ – 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон)

Одна из ключевых задач современной органической химии – поиск прямых путей C—H функционализации ароматических соединений в отсутствие
галогена или других функциональных групп в исходном соединении в соответствии с принципами «зеленой» химии. Это хорошо проиллюстрировано
примером из химии ферроцена. Действительно, оказалось, что литийпроизводное ферроцена в мягких условиях гладко реагирует с пиразином в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в качестве окислителя
с образованием продукта SN
H  с хорошим выходом (около 60 %). Чтобы модифицировать ферроцен с помощью реакций палладий-катализируемого кросссочетания, нужно сначала перевести литиевую соль в соответствующее
цинковое производное, а также получить йодпиразин. В результате общий
выход этого более сложного процесса кросс-сочетания оказывается значительно ниже. Кроме того, при реализации процесса SN
H   требуется значительно меньше стадий (рис. 7).
Одно из преимуществ методологии SN
H   состоит, во-первых, в том, что эти
реакции позволяют эффективно построить многообразные химические связи.

N

NH

CH3

+
N

Cl

NO2
N

N

N
NO2

CH3

10 %

Выход 25 %

Pd(OAc)2

N

NH
CH3

+
N
NO2
N

N

N
NO2

CH3

Выход 70 %
[O] = D DQ

[O]

[О] = DDQ