Биологически активные вещества гетероциклической природы

Екатеринбург
Издательство Уральского университета
2019

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ  
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ  
ИМЕНИ ПЕРВОГО ПРЕЗИДЕНТА РОССИИ Б. Н. ЕЛЬЦИНА

Э. В. Носова
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА 
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

Учебное пособие

Рекомендовано
методическим советом Уральского федерального университета
в качестве учебного пособия для студентов вуза,
обучающихся по направлению подготовки
18.03.01 «Химическая технология»

УДК 547.7(075.8)
ББК 24.2я73-1
 
Н845

ISBN 978-5-7996-2553-5 
© Уральский федеральный университет, 2019

Н845
Носова, Э. В.
Биологически активные вещества гетероциклической природы : учеб. пособие / Э. В. Носова ; М-во науки и высш. образования Рос. Федерации, Урал. 
федер. ун-т. —  Екатеринбург : Изд-во Урал. ун-та, 2019. — 144 с.

ISBN 978-5-7996-2553-5

В учебном пособии представлены биологически активные гетероциклические 
соединения природного и синтетического происхождения, описаны подходы к синтезу 
лекарственных препаратов гетероциклической природы.
Предназначено студентам, обучающимся по программе бакалавриата «Химическая 
технология фармацевтических и косметических средств», для самостоятельной работы 
в ходе изучения курса «Химия биологически активных веществ и химфармпрепаратов», 
магистрантам, изучающим курс «Химия гетероциклических соединений», а также аспирантам для подготовки к экзамену по органической химии.

УДК 547.7(075.8)
ББК 24.2я73-1

Ре ц е н з е н т ы:
кафедра фармации и фармакологии  
Пермского государственного национального исследовательского университета  
(и. о. заведующего кафедрой доктор медицинских наук, профессор В. П. Котегов; 
профессор кафедры доктор химических наук, доцент В. А. Глушков);
Г. Н. Липунова, доктор химических наук, профессор  
(Институт органического синтеза УрО РАН)

ОТ АВТОРА

Огромное число гетероциклических производных различных классов применяется в качестве синтетических лекарственных средств. Широкий ряд 
антибактериальных, противовирусных, противоопухолевых, гиполипидемических и других агентов имеют гетероциклическую природу. Некоторые гетероциклические лекарственные средства (фурацилин, левофлоксацин, хлорохин 
и др.) были рассмотрены в учебном пособии, предназначенном для студентов 
второго курса бакалавриата, обучающихся по специальности «Биотехнология» 1. 
Студентам четвертого курса, обучающимся по специальности «Химическая 
технология фармацевтических и косметических средств», а также магистрантам, 
обучающимся по специальности «Медицинская химия», для освоения курсов 
«Химия биологически активных веществ и химфармпрепаратов» и «Химия 
гетероциклических соединений» соответственно требуются более глубокие 
знания о лекарственных препаратах гетероциклической природы, об областях 
их применения и о важнейших методах синтеза.
К сожалению, в рамках одного пособия невозможно рассмотреть все важные препараты, представленные на фармацевтическом рынке, и проанализировать несколько методов получения каждого лекарственного средства. 
Ежедневно публикуются в международных журналах и патентуются усовершенствованные способы синтеза различных биологически активных веществ. 

1 См.: Носова Э. В. Химия гетероциклических биологически активных веществ. Екатеринбург : Изд-во Урал. ун-та, 2014. 204 с.

В этом учебном пособии основное внимание уделено гетероароматическим 
биологически активным соединениям, но в некоторых разделах упоминаются 
и важные полностью или частично гидрированные производные.
Усвоение студентами представленного в данном пособии материала требует использования ими знаний, полученных при изучении курсов «Органическая химия», «Тонкий органический синтез» и «Химия гетероциклических 
соединений». Цель пособия —  помочь студентам овладеть принципиальными 
способами построения молекул важных лекарственных средств гетероциклической природы, а также расширить кругозор будущих бакалавров и магистров 
в области и давно существующих, и относительно новых лекарственных препаратов различного назначения.

ВВЕДЕНИЕ

Значительную долю биологически активных веществ составляют гетероциклические соединения. Гетероциклы играют важнейшую роль в процессах 
жизнедеятельности. Они входят в состав нуклеиновых кислот, углеводов и т. п. 
Кроме того, большинство веществ, используемых в качестве лекарственных 
средств, имеют гетероциклическую природу.
К природным соединениям, содержащим гетероциклы, относятся углеводы, 
нуклеиновые кислоты, алкалоиды, антибиотики и коферменты.
Основу углеводов составляют пиранозные либо фуранозные циклы. Например, хондроитинсульфат —  непременная составляющая хряща, костной 
ткани, сухожилий, сердечных клапанов и других подобных тканей животных 
и человека —  имеет следующую структуру:

O

CH2OSO3H

O
H

H

OH

NH

O
O
H

OH

OH

COCH3

COOH
O
O

CH2OSO3H

O
H

H

H
NH

O
O
H

OH

H
OH

OH

H

COCH3
 

COOH

n

Нуклеиновые кислоты играют главную роль в передаче генетической информации и в управлении процессом биосинтеза белка. Они содержат в своем 
составе азотистые основания, которые являются производными ароматических 
гетероциклических соединений —  пиримидина и пурина.

Гетероциклическую природу имеют и алкалоиды. Главные структурные 
классы алкалоидов включают пиридиновые, пиперидиновые, тропановые, 
хинолиновые, изохинолиновые, индольные, имидазольные, стероидные, дитерпеноидные и пуриновые основания.
Молекула антибиотика пенициллина представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из пятичленного тиазолидинового 
ядра и четырехчленного азетидинового, причем четырехчленное ядро имеет 
структуру β-лактама. Второе семейство β-лактамных антибиотиков —  цефалоспорины, содержащие частично гидрированный шестичленный 1,3-тиазиновый 
цикл.

цефалоспорин С
пенициллин G 

N

S
CH3

CH3

COOH
O

N
H

O
Ph

O

N
H

O

N

S

COOH

O
Me

O

N
H2

HOOC

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД) —  кофермент большинства оксидоредуктаз (ферментов, ускоряющих реакции окисления-восстановления).

N

N

NH2

N

N

H

O

O

H

OH

H

OH

H

O

P
O
O
H

O

P
O
O
H

O

H

OH
OH

H
H

H

N

NH2

O

N

N

NH2

N

N

H

O

O

H

OH

H

OH

H

O

P
O
O
H

O

P
O
O
H

O

H

OH
OH

H
H

H

N

NH2

O

H
H

+

+ H2, – H +

– H2, + H +

Порфирины —  макрогетероциклы, составляющие основу гема и хлорофилла. Фотодитазин является фотосенсибилизатором второго поколения, 
предназначенным для флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической 
терапии (ФДТ) злокачественных опухолей.

N

NH

N
H

N

C
H3

Me

CH3

Me
C
H3

C
H2

–O
O

O
OH

O

–O

O

NH2
C
H3

O
H

OH

O
H

OH

O

NH2
C
H3

O
H

OH

O
H

OH

+

+

фотодитазин

Для дизайна новых лекарственных препаратов применяются такие стратегии 2, как:
 
ȣ химическая модификация структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ (например, полусинтетических β-лактамных 
антибиотиков);
 
ȣ введение фармакофорной группы известного лекарственного соединения в молекулу нового вещества (например, фрагмента азотистого иприта 
в структуру противоопухолевого препарата сарколизин);
 
ȣ молекулярное моделирование (производные 4-арилпиперидинового 
ряда, оказывающие выраженное наркотическое действие, как аналоги морфина);
 
ȣ синтез пролекарств химически модифицированных форм лекарственных средств (эфир, соль, соль эфира и т. д.), которые в биосредах в результате 
метаболических процессов превращаются в само лекарственное средство;
 
ȣ создание антиметаболитов —  синтетических веществ, структурно близких к какому-либо естественному метаболиту организма человека.
Знания о биомишенях позволяют осуществлять направленный дизайн лекарственных препаратов. Существует три основных типа молекул —  мишеней 
действия лекарств: липиды, нуклеиновые кислоты и белки. Подавляющее большинство клинически используемых лекарств действует на белки, меньшее количество —  на нуклеиновые кислоты, и только единичные препараты —  на липиды. 

2 См.: Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). II. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2, Химия. 
2000. Т. 41, № 2. C. 103–108.

Основными белковыми молекулами —  мишенями действия лекарств являются 
ферменты и рецепторы.
Проникновение компьютерных технологий в органическую химию привело 
к бурному развитию методов расчета структуры молекул (геометрии и конформаций, зарядов и карт электростатического потенциала, молекулярных орбиталей, топологических индексов и т. д.), в силу чего количественное описание 
структурных особенностей даже очень сложных молекул биологического уровня превратилось в рутинный инструмент химика-органика. Поэтому в 70-х гг. 
XX в. была создана методологическая основа для разработки и использования 
рациональных подходов к синтезу биологически активных веществ, что и привело к формированию медицинской химии с ее современным аппаратом.
Сегодня стратегии дизайна новых биологически активных веществ позволяют создавать эффективные лекарственные препараты антибактериального, 
противовирусного, противогрибкового действия, противоопухолевые, гипотензивные, противовоспалительные, противоязвенные и другие средства.

1. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА —  
ПРОИЗВОДНЫЕ ПЯТИЧЛЕННЫХ 
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ  
С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

1.1. Производные фурана

Группа соединений нитрофуранового ряда, первым представителем которых является фурацилин, эффективна в отношении грамположительных, 
грамотрицательных бактерий (стрептококков, стафилококков, шигелл, сальмонелл и др.), а также лептоспир, трихомонад, кокцидий, лямблий и других 
микроорганизмов включая штаммы, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. В небольших концентрациях такие лекарственные средства 
проявляют бактериостатическую активность, а при высоких концентрациях —  бактерицидную. Бактериостатический эффект возникает за счет образования производными нитрофуранов комплексов с нуклеиновыми кислотами, 
вследствие чего нарушается ДНК возбудителя и угнетается синтез мембранных и энергетических белков бактерий. Бактерицидный эффект реализуется 
за счет того, что после восстановления нитрогруппы происходит связывание 
протонов от клеточных структур возбудителя, угнетаются ферменты цепи 
дыхания, ингибируется цикл Кребса, и возбудитель гибнет вследствие разрушения микробной клетки.
Общий подход к синтезу антибактериальных биологически активных веществ нитрофуранового ряда заключается во взаимодействии 5-нитрофурфурола с активной аминогруппой гидразидного или 1-аминогетерильного фрагмента.
Для получения фурацилина —  семикарбазона 5-нитрофурфурола —  фурфурол нитруют азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида (за