Молекулярная генетика сахарного диабета у детей и подростков

3/2008

В
В

последние годы накапливается все больше данных, свидетельствующих о значительной генетической гетерогенности сахарного диабета, возникшего в детском и подростковом возрасте. Бурное развитие молекулярной генетики позволило
расшифровать ряд генетических дефектов, лежащих в основе развития различных генетических синдромов, что дает ключ к пониманию механизмов их развития и верификации диагноза. 
На 32 и 33 конгрессах Международного общества по изучению сахарного диабета у детей и подростков (ISPAD) были широко представлены работы, посвященные различным генетическим
синдромам, ассоциированным с сахарным диабетом, и обнаруженным генетическим мутациям, определяющим их развитие. 
В работе T.G. Barrett (Бирмингемский университет, Велико британия) «Генетические синдромы и сахарный диабет» были описаны 4 синдрома, в структуру которых входит сахарный диабет: синдром Вольфрама, Уоллкот–Роллисона, Роджерса и Альстрема [1].
Синдром Вольфрама (DIDMOAD-синдром – Diabetes Insipidus
Diabetes Mellitus with Optic Atrophy and Deafness): клинически
характеризуется симптомами сахарного и несахарного диабета,
прогрессирующей атрофией зрительного нерва. С первых лет
жизни развивается двусторонняя нейросенсорная глухота. Описаны
также катаракта, пигментная дегенерация сетчатки, атипичная
сидеробластная анемия, неустойчивая походка. Молекулярно-генетически определяется мутация в гене WFS1 (WFS1-ген, контролирующий синтез белка вольфрамин. Локализация – 4p16.1). Тип
наследования – аутосомно-рецессивный. Синдром Уоллкот–
Роллисона представляет собой сочетание неонатального диабета,
поражения печени, скелетной дисплазии и умственной отсталости.
Мутация обнаружена в гене EIF2AK3 (EIF2AK3-ген – Eukaryotic
translation initiation factor 2-alpha kinase 3 gene. Локализация – 2p12).
Синдром Роджерса характеризуется триадой признаков: сахарный
диабет – инсулинозависимый, сидеробластная анемия и нейросенсорная глухота, развивающаяся в возрасте до 5 лет. Причиной данного заболевания является мутация в гене SLC19A2 (SLC19A2-ген –
Solute carrier family 19 (thiamine transporter), member 2. Локализация
– 1q23.3). Синдром Альстрема проявляется появлением нистагма и
светобоязни на 1-м году жизни, наблюдается снижение центрального и периферического зрения, которое прогрессирует и к 7 годам
может привести к слепоте, возможна катаракта; характерно прогрессирующее снижение слуха; с раннего детства отмечается ожирение; после пубертатного периода появляются признаки сахарного диабета – инсулинозависимого и нефропатии, приводящей к
почечной недостаточности; половое развитие нормальное, обнаруживается повышение уровня гонадотропинов в моче; интеллект
обычно сохранен. Подтверждена мутация в гене ALMS1 (ALMS1 –
Alstrom syndrome gene. Локализация – 2p13). 
В докладе обращается внимание на необходимость правильной диагностики данных состояний, а также пересмотра классификации сахарного диабета с учетом знания генетических патологий. Интересно, что частота встречаемости описанных 4-х синдромов неуклонно растет, что, вероятно, связано с улучшением
диагностики. Автор приходит к мнению, что диабет становится
одним из симптомов некоторых состояний, что влечет за собой
необходимость уточнения «подтипа» диабета с целью выбора
правильной диагностической и терапевтической тактики. 
Многие работы, представленные на конгрессе, были основаны
на единичных наблюдениях. Так в работе B. Rami (Венский медицинский университет, Австрия) описан случай атипичного течения

IPEX-синдрома [8]. IPEX-синдром – это редкое заболевание,
обычно заканчивающееся смертью на первых месяцах жизни.
Среди клинических проявлений данной патологии можно выделить раннее развитие сахарного диабета, хроническую диарею с
атрофией реснитчатого эпителия, экзему, анемию, тромбоцитопению, тиреоидит и повторные инфекции. Для данного заболевания
характерна мутация в гене FOXP3 (FOXP3-ген – Forkhead box P3
(scurfin). Локализация – Xp11.23-q13.3). В представленной работе
было описано течение данного синдрома у больного 20-ти лет.
В возрасте 7 месяцев была выявлена диарея (гистологически –
атрофия реснитчатого эпителия), в 4 года у ребенка развился
аутоиммунный гепатит, в 18 лет манифестировал сахарный диабет
1 типа. Данная клиническая картина позволила заподозрить IPEXсиндром. Было проведено молекулярно-генетическое исследование – выявлена мутация в FOXP3 гене. Брат пациента погиб на
1 году жизни от сепсиса. Автор предполагает, что существует
некий, пока неизвестный иммунный фактор, который, возможно,
повлиял на более мягкое течение этого смертельного заболевания. 
M. Mihu (Медицинский университет «Carol Davila», Румыния)
представил работу: «Синдром Кернс-Соера (KSS) [5]. Диагнос тический поиск в одном случае». KSS – это митохондриальная
миопатия, характеризующаяся следующими клиническими симптомами: прогрессирующей хронической офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки, кардиомиопатией, различными
гормональными нарушениями и сахарным диабетом. Встреча ются самые разнообразные поражения: СД, задержка роста, гипопаратиреоз, миопатия, двухсторонняя нейросенсорная глухота,
катаракта, деменция и др. Различные нарушения в митохондриальной ДНК влекут за собой наличие соответствующего фенотипа. Описан 15-летний мальчик со следующей клинической картиной: задержка роста (дефицит гормона роста), офтальмоплегия,
блефароптоз, миопатия, нейросенсорная тугоухость, церебральная атаксия, нарушение сердечной проводимости, гипопаратиреоз, сахарный диабет, гиперальдостеронизм, ХПН. Изначально
из эндокринных расстройств у больного наблюдались недостаток гормона роста, гиперальдостеронизм и гипопаратиреоз.
Несмотря на наличие блефароптоза и прогрессирующей энцефаломиопатии, первоначальный диагноз был не KSS. Уточнение
диагноза затянулось на 3 года. Диагноз был установлен, когда у
ребенка манифестировал СД. С помощью ПЦР были подтверждены нарушения в митохондриальной ДНК. На ЭхоКГ был выявлен пролапс митрального клапана. Сделан вывод, что, несмотря
на редкость данной патологии, диагноз может быть просто установлен при наличии классической триады: офтальмоплегия, пигментная ретинопатия и развитие заболевания до 20 лет. 
I. Kantor (Josa Andras Hospital, Венгрия) описал клиническую
картину, развивающуюся вследствие мутаций гена BETA2/
NeuroD [4]. BETA2/NeuroD1-ген ответственен за развитие мозговой ткани и поджелудочной железы. В опытах на мышах выявлено: при потере данного гена отмечаются: глухота, нарушение
координации, ретинопатия, сахарный диабет. Описан больной,
страдающий перманентным неонатальным СД, развившимся
вследствие нарушений в BETA2/NeuroD1- гене. Помимо СД, были
также выявлены: синдром Денди–Уокера, тугоухость, атаксия,
диарея неясного генеза, задержка умственного развития. При
обследовании не было выявлено поражения сетчатки. Семья
больного не обследована, известно лишь, что у отца пациента при
проведении ОГТТ определяется резистентность к глюкозе, а у

Молекулярная генетика сахарного диабета 
у детей и подростков 
(по материалам 32–33 конгрессов Международного общества 
по изучению сахарного диабета у детей и подростков (ISPAD)

М.А. Меликян, Т.Л. Кураева, И.А. Дубинина
Институт детской эндокринологии, ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)