Нервные болезни, 2021, № 2

#2 2021
НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ

Главный редактор
С.Н. Иллариошкин (Москва)

Заместители главного редактора
И.В. Литвиненко (Санкт-Петербург)
М.Ю. Мартынов (Москва)
М.М. Танашян (Москва)

Ответственный секретарь
С.А. Клюшников (Москва)

Редакционный совет
Л.И. Волкова (Екатеринбург)
Е.И. Гусев (Москва)
С.В. Котов (Москва)
О.С. Левин (Москва)
С.А. Лихачев (Минск)
В.В. Машин (Ульяновск)
В.А. Михайлов (Санкт-Петербург)
М.Р. Нодель (Москва)
М.М. Одинак (Санкт-Петербург)
П.И. Пилипенко (Новосибирск)
М.А. Пирадов (Москва)
С.В. Прокопенко (Красноярск)
М.В. Путилина (Москва)
А.А. Скоромец (Санкт-Петербург)
А.И. Федин (Москва)
Н.В. Федорова (Москва)
K.Р. Чаудури (Лондон)
Н.Н. Яхно (Москва)

Выпускающий редактор
Г.В. Ходасевич

Корректор
К.И. Семенов

Обработка иллюстраций
В.В. Сакович

Воспроизведение любой части настоящего издания 
в любой форме без письменного разрешения 
издательства запрещено.
Мнение редакции может не совпадать 
с точкой зрения авторов публикуемых материалов.
Ответственность за содержание  
рекламы несут рекламодатели.

Учредитель/издатель:  
ООО “Издательское предприятие “Атмосфера”. 
Почтовый адрес издательства: 
127018 Москва, ул. Сущевский Вал, 5, стр. 15. 
Сайт: http://atm-press.ru 
 
Журнал “Нервные болезни” 
Свидетельство о регистрации СМИ 
ПИ № ФС77-70245 от 30 июня 2017 г.

Адрес редакции: 125367, Москва, Волоколамское 
шоссе, 80, ФГБНУ “Научный центр неврологии”. 
Тел.: +7 (495) 490-20-43.  
E-mail: klyushnikov@neurology.ru
По вопросам подписки обращаться 
по e-mail: atm-press2012@ya.ru

По вопросам размещения рекламы обращаться 
по e-mail: atm-press2012@ya.ru

Отпечатано в ООО “Группа Компаний Море”: 
101000 Москва, Хохловский пер., д. 7-9, стр. 3, 
http://www.группаморе.рф/

Тираж 6000 экз.   Цена свободная

© 2021 ООО “Издательское предприятие “Атмосфера”

ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

АТМОСФЕРА
http://atm-press.ru

Содержание
Содержание

Актуальные 
вопросы 
неврологии

3 Технологии массового параллельного  
секвенирования в неврологии
Д.Г. Сафонов, Н.Ю. Абрамычева, Я.И. Алексеев,  
Е.П. Нужный, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин

8 COVID-19 и болезнь Альцгеймера
А.Н. Боголепова

Клинический 
опыт
14 Персонифицированный подход к послеоперационной 
реабилитации пациентов с дегенеративным  
поражением позвоночника
И.В. Бородулина, С.О. Арестов, А.А. Мухина,  
Е.И. Чесникова, Н.Г. Бадалов

20 Астенический синдром у детей  
и подростков: выбор терапии
И.О. Щедеркина, Д.Ю. Овсянников, А.А. Глазырина,  
Н.О. Ивин, Н.В. Бронина, А.А. Кузнецова, В.В. Горев

Научные 
исследования
30 Оценка критериев MDS, предложенных  
для установления продромальной стадии  
болезни Паркинсона, у пациентов с клинически  
диагностированным заболеванием
Г.А. Коцоев, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин

Научный 
обзор
35 Идиопатическая генерализованная эпилепсия  
с дебютом во взрослом возрасте
А.Г. Брутян, С.М. Шаркова, Е.В. Шалиманова

41 Современный взгляд на механизмы развития когнитивных 
нарушений у пациентов с сердечно-сосудистыми 
заболеваниями и возможность их коррекции
В.Н. Шишкова, Т.В. Адашева

48 Патогенетические и симптоматические подходы к терапии 
остеоартрита с позиций доказательной медицины
М.В. Путилина, Н.В. Теплова

Лекции 54 Нарушения сна и бодрствования:  
клинические проявления и направления терапии
Л.П. Соколова

Информация 64 Нейрофорум-2021: важная веха на 75-летнем пути  
развития Научного центра неврологии

Подписной индекс в Объединенном каталоге “Пресса России” Е38949

Журнал входит в ядро Российского индекса  
научного цитирования (РИНЦ).

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных 
журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы  
основные научные результаты диссертаций на соискание  
ученых степеней доктора и кандидата наук.

#2 2021
NERVOUS DISEASES

Editor-in-Chief
S.N. Illarioshkin (Moscow)

Deputy Editor-in-Chief
I.V. Litvinenko (St. Petersburg)
M.Yu. Martynov (Moscow)
М.М. Tanashyan (Moscow)

Executive Editor
S.A. Klyushnikov (Moscow)

Editorial Board
L.I. Volkova (Ekaterinburg)
Е.I. Gusev (Moscow)
S.V. Kotov (Moscow)
О.S. Levin (Moscow)
S.А. Likhachev (Minsk)
V.V. Mashin (Ulyanovsk)
V.А. Mikhailov (St. Petersburg)
M.R. Nodel (Moscow)
М.М. Odinak (St. Petersburg)
P.I. Pilipenko (Novosibirsk)
М.А. Piradov (Moscow)
S.V. Prokopenko (Krasnoyarsk)
M.V. Putilina (Moscow)
А.А. Skoromets (St. Petersburg)
А.I. Fedin (Moscow)
N.V. Fedorova (Moscow)
K.R. Chaudhuri (London)
N.N. Yakhno (Moscow)

Technical Editor
G.V. Khodasevich

Corrector
K.I. Semenov

Processing of Illustrations
V.V. Sakovich

Reproduction of any part of this publication in any form 
without written permission of the publisher is prohibited.
Editorial opinion may not reflect the views of the authors 
of published materials.
Responsibility for the content of advertising, advertisers 
are.

Founder/publisher: LLC “Аtmosphere”. 
Postal address of publisher: 
127018, Moscow, Suschevsky Val, 5, bldg 15. 
Site: http://atm-press.ru 
The journal “Nervous Diseases” 
Certificate of registration of mass media 
PI № FS77-70245 on June 30, 2017

Editorial Office: 125367, Moscow, Volokolamsk Highway 
80, FSBSI “Scientific Center of Neurology”. 
Tel.: +7 (495) 490-20-43.  
E-mail: klyushnikov@neurology.ru

Regarding subscription, please contact us by e-mail:  
atm-press2012@ya.ru

For advertising, please contact us by e-mail:  
hatmo@atmosphere-ph.ru

Printed in LLC “Group of Companies Sea”: 
101000 Moscow, Khokhlovskiy pereulok, 7-9, bldg 3, 
https://tipografiya-more.tiu.ru

Circulation 6000 copies.    Free price
© 2021 LLC “Аtmosphere”

A JOURNAL FOR MEDICAL PRACTITIONER

АТМОSPHERE
http://atm-press.ru

Contents
Contents

Topics  
of Interest  
in Neurology

3 Technologies of Massive Parallel Sequencing in Neurology
D.G. Safonov, N.Yu. Abramycheva, Ya.I. Alekseev,  
E.P. Nuzhnyi, E.Yu. Fedotova, and S.N. Illarioshkin

8 COVID-19 and Alzheimer’s Disease
A.N. Bogolepova

Clinical  
Experience
14 Personalized Approach to Postoperative Rehabilitation  
of Patients with Degenerative Disorders of the Spine
I.V. Borodulina, S.O. Arestov, A.A. Mukhina,  
E.I. Chesnikova, and N.G. Badalov

20 Asthenic Syndrome in Children  
and Adolescents: Choice of Treatment
I.O. Shchederkina, D.Yu. Ovsyannikov, A.A. Glazyrina,  
N.O. Ivin, N.V. Bronina, A.A. Kuznetsova, and V.V. Gorev

Scientific 
Research
30 Evaluation of the MDS Criteria Proposed  
for Establishing Prodromal Stage of Parkinson’s Disease  
in Patients with Clinically Diagnosed Disease
G.A. Kotsoev, E.Yu. Fedotova, and S.N. Illarioshkin

Review 35 Adult-onset Idiopathic Generalized Epilepsy
A.G. Broutian, S.M. Sharkova, and E.V. Shalimanova

41 Current Perspectives in the Mechanisms of Development  
of Cognitive Impairment in Patients with Cardiovascular  
Diseases and Opportunities for Their Improvement
V.N. Shishkova and T.V. Adasheva

48 Pathogenesis-based and Symptomatic Approaches  
in the Treatment of Osteoarthritis from the Perspective  
of Evidence-based Medicine
M.V. Putilina and N.V. Teplova

Lectures 54 Sleep-wake Disorders: Clinical Manifestations  
and Aspects of Therapy
L.P. Sokolova

Information 64 Neuroforum-2021: an Important Milestone on the 75-Year  
Development Trajectory of the Research Center of Neurology

The journal is included in the core  
of the Russian Science Citation Index (RSCI).

The journal is included in the core List of leading  
peer-reviewed journals where applicants for science  
degree of doctor and candidate of medical sciences  
should publish the main results of their researches. 

Subscription index in the CONSOLIDATED CATALOGUE “Press of Russia” Е38949

Нервные б лезни  2*2021

http://atm-press.ru
3

Актуальные вопросы неврологии

Устойчивая демографическая тенденция последних 
десятилетий, связанная с увеличением продолжительно-
сти жизни населения, играет решающую роль в изменении 
структуры заболеваемости в развитых странах мира и эпи-
демиологическом сдвиге бремени болезней с инфекцион-
ной патологии на неинфекционную, в том числе неврологи-
ческую. Значительный вклад в развитие возрастзависимых 

дегенеративных, сосудистых и других заболеваний нерв-

ной системы вносят генетические факторы. Они опреде-

ляют как манифестацию редких менделевских расстройств 

(наследуемые формы первичного паркинсонизма, демен-

ций, бокового амиотрофического склероза (БАС) и др.), так 

и развитие спорадических заболеваний мозга комплекс-

ной природы, определяемых взаимодействием генетиче-

ской предрасположенности со средовыми факторами [7].

Традиционно неврологические заболевания классифи-

цируются и диагностируются на основании клинических 

признаков, а также совокупности лабораторно-инстру-

ментальных показателей, позволяющих устанавливать 

локализацию и тонкую топику патологического процесса, 

ассоциированные системные нарушения и т.д. В то время 

как большинство острых неврологических состояний с по-

мощью такого подхода можно диагностировать с достаточ-

ной уверенностью, в отношении хронических нейродегене-

ративных заболеваний ситуация является значительно бо-

лее сложной и окончательный диагноз нередко может быть 

установлен только на основании конкретных патолого-мор-

фологических данных. Например, по данным проведенных 

исследований, точность диагностики болезни Паркинсона 

(БП) неврологами в первые несколько лет болезни состав-

ляла всего 65–75%, и эти цифры существенно не измени-

Денис Геннадиевич Сафонов – аспирант ФГБНУ “На-
учный центр неврологии”, мл. науч. сотр. ООО “Синтол”, 
Москва.
Наталья Юрьевна Абрамычева – канд. биол. наук, 
ст. науч. сотр. 5-го неврологического отделения ФГБНУ 
“Научный центр неврологии”, Москва.
Яков Игоревич Алексеев – канд. биол. наук, науч. 
директор ООО “Cинтол”, вед. науч. сотр. ФГБУН “Ин-
ститут аналитического приборостроения” РАН, Санкт-
Петербург.
Евгений Петрович Нужный – канд. мед. наук, врач-
невролог 5-го неврологического отделения ФГБНУ “На-
учный центр неврологии”, Москва.
Екатерина Юрьевна Федотова – докт. мед. наук, рук. 
5-го неврологического отделения ФГБНУ “Научный 
центр неврологии”, Москва.
Сергей Николаевич Иллариошкин – докт. мед. наук, 
профессор, чл.-корр. РАН, зам. директора по научной 
работе, рук. отдела исследований мозга ФГБНУ “Науч-
ный центр неврологии”, Москва.
Контактная информация: Абрамычева Наталья Юрьевна, 
nataabr@rambler.ru

DOI: 10.24412/2226- 0757-2021-12319
Технологии массового параллельного 
секвенирования в неврологии

Д.Г. Сафонов, Н.Ю. Абрамычева, Я.И. Алексеев,  
Е.П. Нужный, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин

Генетические факторы играют важнейшую роль в возникновении дегенеративных, сосудистых и других возрастза-
висимых заболеваний нервной системы, приводя к развитию редких моногенных форм патологии (таких как болезнь 
Гентингтона, наследственные спиноцеребеллярные атаксии и спастические параплегии, первичные дистонии и т.д.) 
либо определяя повышенный риск распространенных многофакторных спорадических заболеваний мозга (болезнь 
Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др.). Идентификация каузальных мутаций и предрасполагающих нуклеотидных 
вариантов при этих заболеваниях весьма непроста из-за их выраженной генетической гетерогенности и фенотипического 
полиморфизма, что диктует необходимость внедрения новых высокопроизводительных исследовательских 
технологий. В последние годы для решения этой задачи на практике всё шире используется технология секвенирова-
ния ДНК, обозначаемая термином “секвенирование следующего поколения” (“next generation sequencing”, NGS) или 
“массовое параллельное секвенирование” (“massive parallel sequencing”, MPS). Появление платформ MPS/NGS способствовало 
резкому ускорению процесса выявления патогенетически значимых мутаций в сотнях и тысячах генов 
менделевских болезней, а также обусловило возможность выяснения роли редких аллелей множества генов риска в 
развитии распространенной многофакторной патологии. В неврологии методы MPS/NGS могут применяться в формате 
полногеномного секвенирования, экзомного секвенирования или секвенирования конкретного набора генов, 
собранных в таргетные мультигенные панели. В обзоре представлены современные возможности MPS/NGS в диагно-
стике наследственных и распространенных многофакторных заболеваний нервной системы у лиц с дебютом симпто-
мов в детском, подростковом или взрослом возрасте. Рас сматриваются перспективы применения методов MPS/NGS 
для совершенствования медико-генетического консультирования отягощенных семей, раскрытия молекулярного 
патогенеза заболеваний нервной системы, создания ранних информативных биомаркеров и разработки новых под-
ходов к патогенетической терапии.
Ключевые слова: массовое параллельное секвенирование, секвенирование следующего поколения, неврологиче-
ские заболевания, мутации, нуклеотидные варианты, генетический скрининг.

Нервные б лезни  2*2021
http://atm-press.ru
4

Актуальные вопросы неврологии

лись за последние 2 десятилетия [13]. При наследственных 
вариантах нейродегенеративных заболеваний постановка 
точного диагноза также вызывает значительные затрудне-
ния из-за выраженной клинической и генетической гетеро-
генности основных форм патологии. Так, например, группа 
аутосомно-доминантных атаксий включает свыше 40 са-
мостоятельных генов (генетических локусов), а группа на-
следственных спастических параплегий – свыше 80 генов. 
Заболевания со схожими клиническими признаками могут 
иметь самую разную этиологию, что приводит к сложно-
стям в оценке прогноза и назначении адекватной терапии 
[14]. Неопределенность клинического диагноза также за-
трудняет привлечение нужных пациентов в различные ис-
следовательские протоколы, осложняя изучение патогене-
тических механизмов заболеваний и поиск нозомодифици-
рующих методов их лечения. Очевидно, что в такой ситуа-
ции для идентификации конкретной молекулярной формы 
заболевания необходимо применение самых современных 
мультиплексных технологий мутационного скрининга. 
В последние 20 лет был достигнут впечатляющий про-
гресс в понимании генетической основы неврологических 
заболеваний. При этом изучение многофакторных забо-
леваний с вероятной полигенной предрасположенностью 
(таких как БП, рассеянный склероз, эпилепсия) и болезней 
с четким менделевским наследованием (болезнь Гентинг-
тона и другие болезни экспансии, первичные дистонии, 
наследственные спиноцеребеллярные дегенерации и т.д.) 
является взаимодополняющим, что способствует лучшему 
пониманию фундаментальных основ структурно-функцио-
нальной организации мозга в норме и при патологии [21]. 
Проявления моногенных неврологических расстройств 
варьируются от субклинических нарушений нейросетей 
мозга до прогрессирующей дегенерации тех или иных 
ядерных образований и распространенной атрофии раз-
личных отделов центральной нервной системы (ЦНС), что 
может сопровождаться снижением когнитивных функций, 
манифестацией двигательных расстройств (отражающих 
вовлечение мозжечка, экстрапирамидной системы, струк-
тур церебральной коры, спинальных мотонейронов), пове-
денческими и психиатрическими проявлениями. Важно от-
метить, что моногенные неврологические заболевания как 
относительно простые патологии, связанные с конкретным 
генетическим дефектом, весьма перспективны с позиций 
отработки четких экспериментальных моделей для механи-
стических исследований, основанных на гипотезах, а также 
для тестирования новых методов диагностики и лечения в 
области неврологии и нейробиологии [2]. Их изучение по-
могает глубже понять молекулярные и нейрофизиологиче-
ские механизмы распространенных спорадических забо-
леваний ЦНС (от болезни Альцгеймера (БА) и БП до сосу-
дистых заболеваний мозга), чему способствует выявление 
общих закономерностей развития нейродегенеративного 
процесса [5, 23, 27].

С середины 1980-х годов подходы к установлению ге-
нетической основы редких менделевских расстройств 
развивались довольно медленно и были в значительной 
степени основаны на таких методах, как позиционное кло-
нирование и анализ сцепления с последующим целевым 
скринингом генов-кандидатов. Клонирование генов при 
этом критически зависело от выявления крупных, хоро-
шо охарактеризованных родословных либо групп семей 
с предполагаемой идентичной генетической этиологией 
(например, инбредных семей, в которых было возможно 
проведение гомозиготного картирования). В рамках тако-
го исследовательского подхода открытие гена было до из-
вестной степени делом “удачи”, основанной на структуре 
изучаемой родо словной, а также характеризовалось высо-
кой стоимостью и значительным временем, затраченным 
на секвенирование большого количества генов. Всё это 
серьезно ограничивало продуктивность методов. В резуль-
тате была определена генетическая основа менее поло-
вины всех менделевских расстройств, причем неврология 
здесь играла лидирующую роль [6]. В 2012 г. произошел 
сдвиг парадигмы в исследовании редких менделевских 
расстройств, основанный на техническом прогрессе и вне-
дрении новой технологии секвенирования ДНК, обозначае-
мой термином “секвенирование следующего поколения” 
(“next generation sequencing”, NGS), или “массовое парал-
лельное секвенирование” (“massive parallel sequencing”, 
MPS) [1]. Появление платформ MPS/NGS способствовало 
заметному ускорению процесса выявления генетических 
мутаций при заболеваниях нервной системы с менделев-
ским наследованием. Методы MPS/NGS могут также по-
зволить выяснить роль редких аллелей множества генов в 
развитии распространенных заболеваний нервной систе-
мы, что озна чает настоящий прорыв в их понимании. 

Экспоненциально возрастающий объем знаний о гене-
тике неврологических заболеваний и новых возможностях 
геноспецифической терапии ранее неизлечимых орфан-
ных патологий мозга требует от неврологов осведомленности 
о сильных и слабых сторонах MPS/NGS.
Платформы MPS/NGS дают возможность одновременно 
секвенировать большое количество геномных областей, 
при этом объем секвенирования определяется конкретными 
задачами проводимого исследования. В формате пол-
ногеномного секвенирования (whole genome sequencing, 
WGS) определяется нуклеотидная последовательность 
всего генома человека. Можно секвенировать любую часть 
генома, например все его кодирующие участки – экзом 
(whole exome sequencing, WES) либо конкретный набор генов, 
собранных в таргетные мультигенные панели (панельное 
секвенирование) [9]. В результате редкие молекулярные 
диагнозы, которые ранее в основном были недоступны 
и обычно скрывались за фасадом заболеваний с “неизвестными 
причинами”, могут быть поставлены в короткие 
сроки. Методы MPS/NGS генерируют большой объем дан-

Нервные б лезни  2*2021

http://atm-press.ru
5

Актуальные вопросы неврологии

ных, который чрезвычайно важен при ведении пациентов. 
Поскольку каждый человек имеет уникальный геном, методы 
MPS/NGS преобразовали общие диагностические и 
терапевтические стратегии в индивидуальное геномное 
картирование. Ценность методов MPS/NGS подтвержда-
ется бурным ростом числа пуб ликаций об их применении в 
медицине: так, за последние 3 года авторы более 600 опуб-
ликованных исследований использовали методы MPS/NGS 
для выявления генов, связанных с различными неврологи-
ческими расстройствами.
Методы MPS/NGS нашли широкое применение в диа-
гностике детских неврологических расстройств, характе-
ризующихся особенно большой гетерогенностью, – нерв-
но-мышечных заболеваний, эпилепсии, нейрометаболиче-
ских синдромов, расстройств аутистического спектра и т.д. 
[10]. Определение генетической причины наследственных 
неврологических заболеваний у пациентов взрослого и 
детского возраста с помощью платформ MPS/NGS позво-
ляет избежать чрезмерного применения различных, в том 
числе инвазивных (биопсии, пункции), диагностических 
тестов, обеспечивает наиболее адекватную и адресную 
клиническую помощь на основе точного молекулярного 
диагноза, предоставляет возможность генетического кон-
сультирования семей пациентов и проведения более тща-
тельного и выверенного отбора пациентов для клинических 
исследований. Из трех указанных выше основных плат-
форм MPS/NGS (WGS, WES и секвенирование таргетных 
панелей) наибольшее распространение получило панель-
ное секвенирование, которое в качестве диагностической 
методологии применяется во многих учреждениях и весь-
ма популярно в качестве стандартного диагностического 
инструмента в неврологической практике. По сравнению 
с WES методология специально разработанных таргетных 
панелей вызывает меньше затруднений у врачей; при этом 
использование таких панелей предполагает, что врач уже 
поставил ориентировочный клинический диагноз, требую-
щий подтверждения путем выявления соответствующей 
мутации. Напротив, методы WGS и WES генерируют на вы-
ходе большое количество нуклеотидных вариантов с неоп-
ределенной значимостью или случайными выводами, что 
усложняет их интерпретацию в клинических условиях [11].
Важная роль MPS/NGS заключается в способности 
методов обнаруживать новые генетические причины раз-
вития заболеваний у пациентов, у которых нет известных 
каузальных мутаций. Например, мутации в генах PMP22, 
GJB1, MFN2 и MPZ вместе обусловливают приблизитель-
но 86% всех случаев болезни Шарко–Мари–Тута (ШМТ), 
тогда как мутации более чем в 50 других известных генах 
ШМТ встречаются менее чем у 1–2% пациентов [8]. Если 
включить в скрининг пациентов с дополнительными ассо-
циированными неврологическими и неневрологическими 
проявлениями, то заведомо большая часть случаев ШМТ 
(наследственной моторно-сенсорной невропатии) не будут 

диагностированы при традиционном генетическом анали-
зе [17]. И лишь применение MPS/NGS позволяет иденти-
фицировать мутацию как минимум в 50–70% случаев бо-
лезни. Убедительные данные представили R. Schüle et al. 
при наследственной спастической параплегии более чем 
с 80 генетическими подтипами: методы MPS/NGS помогли 
установить точный генетический диагноз в 240 из 519 об-
следованных семей [26]. Схожая ситуа ция имеет место 
и при спиноцеребеллярных атаксиях: после панельного 
MPS/NGS-тес тирования только 44% пациентов с аутосом-
но-доминантными атаксиями во Франции и 25% пациентов 
с различными семейными формами атаксии в Японии оста-
вались генетически недиагностированными [25]. Очевид-
но, что дальнейшего увеличения выявляемости генетиче-
ских дефектов в этих группах больных можно ожидать при 
переходе от панельного секвенирования к WES или WGS.
Многие распространенные нейродегенеративные за-
болевания, которые являются в основном спорадиче-
скими, могут в редких случаях проявляться как семейные 
(моногенные) формы. При БП, БАС и БА такие наследуемые 
формы отмечаются лишь у небольшой части пациентов. 
Методы MPS/NGS неоценимы для выявления генетических 
причин указанных семейных форм нейродегенеративных 
заболеваний. Например, приблизительно 10% случаев БАС 
являются наследственно-семейными, при этом 4 хорошо 
известных гена – SOD1, TDP-43, FUS и VCP – вместе со-
ставляют только 50% семейных случаев БАС [11]. Благо-
даря использованию WES были установлены новые гены 
заболевания, такие как C9orf72, PFN1, UBQLN2. Аналогич-
ным образом, приблизительно 5–7% случаев БП являют-
ся наследственными, при этом наиболее хорошо изучены 
6 генов (LRRK2 и др.), но мутации в них составляют толь-
ко примерно 10% всех семейных случаев БП. При помощи 
WES удалось идентифицировать новые гены, отвечающие 
за наследственную форму БП, такие как VPS35, EIF4G1 и 
DNAJC6 [12].
Мутации в одном и том же гене часто могут вызывать 
формирование разных фенотипов. Например, мутации в 
гене CACNA1A описаны при спиноцеребеллярной атаксии 
6-го типа, семейной гемиплегической мигрени 1-го типа и 
эпизодической атаксии 2-го типа [19]. Мутации в гене VCP 
обнаруживаются при БАС, миозите с включениями, гемор-
рагическом васкулите и ШМТ 2-го типа [18]. Различные фе-
нотипы могут быть и результатом экспрессии разных вари-
антов одного и того же гена. Например, в то время как точ-
ковые миссенс-мутации и дупликации гена, кодирующего 
a-синуклеин (SNCA), обладают высокой патогенностью 
и вызывают БП с ранним дебютом, более частые и более 
“мягкие” варианты SNCA лишь незначительно увеличивают 
риск БП у носителей этих аллелей [20].
Таргетное 
генетическое 
тестирование 
методами 
MPS/NGS является экономически эффективным подходом 
к молекулярной диагностике у пациентов и с другими гене-

Нервные б лезни  2*2021
http://atm-press.ru
6

Актуальные вопросы неврологии

тически гетерогенными синдромами с дебютом в детском, 
подростковом или взрослом возрасте [22]. Идентифициро-
ванные мутации позволяют разрабатывать инновационные 
специфические методы лечения, основанные на современ-
ных биотехнологиях. Например, если при генетическом 
тестировании пациента выявляется ранее неизвестная 
мутация в определенном локусе, возможная патогенетиче-
ская значимость этого генетического варианта может быть 
исследована в биологических материалах пациента, таких 
как культивируемые фибробласты, индуцированные плю-
рипотентные стволовые клетки и их дифференцированные 
производные (нейроны и др.). Этот путь исследования на 
сегодняшний день стал обычным и позволил расширить 
представления о моногенных формах нейродегенератив-
ных и цереброваскулярных заболеваний [3–5, 24, 28]. Так, 
раскрытие молекулярного патогенеза моногенного забо-
левания ЦАДАСИЛ (церебральная аутосомно-доминантная 
артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэн-
цефалопатией) способствовало пониманию механизмов, 
лежащих в основе других форм церебральной болезни 
мелких сосудов [15]. 
Многие заболевания головного мозга прогрессируют 
относительно медленно, являясь результатом длительно-
го процесса, который начинается с тонкой молекулярной 
дисрегуляции в определенных группах нейронов и посте-
пенно переходит на тканевый (органный) уровень, прежде 
чем проявиться в виде клинических симптомов. Иденти-
фикация мутаций у лиц из группы риска позволяет прово-
дить мониторинг патологического процесса, начиная от 
латентной стадии и до клинически манифестной, а также 
оценивать возможные механизмы нейропластичности по 
мере прогрессирования болезни [16]. Важной также явля-
ется задача обнаружения ранних биомаркеров нейродеге-
нерации для совершенствования диагностики болезни в 
начальной стадии, методов прогнозирования ее течения и 
объективного мониторинга проводимой терапии [24].
Таким образом, технология MPS/NGS произвела рево-
люцию в области генетики неврологических заболеваний. 
Список генов, ответственных за дисфункцию нервной сис-
темы, стремительно расширяется. Идентификация любого 
нового гена приводит к исследованию соответствую щего 
биохимического/молекулярного пути в механизмах разви-
тия заболевания или даже группы заболеваний со сходным 
патогенезом. В связи с постоянным сокращением затрат 
на MPS/NGS чрезвычайно актуальной является задача точ-
ного анализа и интерпретации большого количества гене-
тических данных, а также преобразования генетических 
данных в знание патогенеза и новые терапевтические стра-
тегии. Обычно после определения ключевых особенностей 
фенотипа клиницист должен выбрать тест первого уровня 
с учетом экономической эффективности и других сообра-
жений: это может быть тест по исследованию одного гена, 
хромосомный микроматричный анализ и т.д. Мультиплекс-

ное секвенирование (панельное либо WES/WGS) может 
помочь идентифицировать каузальный геномный вариант 
в случаях, когда предыдущее тестирование было безре-
зультатным. После того как точный молекулярный диагноз 
установлен, проводится медико-генетическое консульти-
рование, в ходе которого решаются вопросы профилактики 
повторных случаев болезни в отягощенной семье, а также 
рассматривается возможность тех или иных терапевтиче-
ских вмешательств.
Работа поддержана грантом РФФИ № 19-015-00171.

Список литературы

1. 
Бородинов А.Г., Манойлов В.В., Заруцкий И.В., Петров А.И., 
Курочкин В.Е. Поколения методов секвенирования ДНК. Науч-
ное приборостроение 2020;30(4):3-20.

2. 
Курникова М.А., Павлова А.В., Манн С.Г., Захарова В.В., Вар-
ламова Т.В., Ясько Л.А., Абасов Р.Х., Мерсиянова И.В., Райки-
на Е.В. От молекулярного генетика – врачу: “трудности пере-
вода”. Российский журнал детской гематологии и онкологии 
2019;6(S1):26.

3. 
Сиротко И.И., Волобуев А.Н., Романчук П.И. Генетика и эпи-
генетика болезни Альцгеймера: новые когнитивные техно-
логии и нейрокоммуникации. Бюллетень науки и практики 
2021;7(2):89-111.

4. 
Agostoni EC, Barbanti P, Calabresi P, Colombo B, Cortelli P, Fredi-
ani F, Geppetti P, Grazzi L, Leone M, Martelletti P, Pini LA, Pruden-
zano MP, Sarchielli P, Tedeschi G, Russo A; Italian chronic migraine 
group. Current and emerging evidence-based treatment options 
for chronic migraine: a narrative overview. The Journal of Headache 
and Pain 2019 Aug;20(1):92.

5. 
Benatar M, Wu J, Andersen PM, Lombardi V, Malaspina A. Neuro-
filament light: candidate for biomarkers of asymptomatic amyo-
trophic lateral sclerosis and phenoconversion. Annals of Neurology 
2018 Jul;84(1):130-9.

6. 
Bradley RG, Andrew AS, Trainor BJ, Chiò A, Butt TH, Stommel EW. 
Gene-environment-time interactions in neurodegenerative diseas-
es: hypotheses and research approaches. Annals of Neurology 
2018;25(4):261-7.

7. 
Feigin VL, Vos T, Nichols E, Owolabi MO, Carroll WM, Dichgans M, 
Deuschl G, Parmar P, Brainin M, Murray C. The global burden of 
neurological disorders: transforming evidence into policy. The Lan-
cet. Neurology 2020 Mar;19(3):255-65.

8. 
Hoyle JK, Isforth MS, Roggenback J, Arnold VD. The genetics of 
Charcot–Marie–Toute disease: current trends and future implica-
tions for diagnosis and treatment. The Application of Clinical Ge-
netics 2015 Oct;8:235-43.

9. 
Ilyas M. Next-generation sequencing in diagnostic pathology. 
Pathobiology 2017;84(6):292-305.

10. Jackson M, Marks L, May GH, Wilson JB. The genetic basis of the 
disease. Essays in Biochemistry 2018 Dec;62(5):643-723.

11. Jiang T, Tang MS, Tang L, Yu J. Application of new generation se-
quencing technologies in neurology. Annals of Translational Medi-
cine 2014 Dec;2(12):125.

12. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Fidani L. The genetic background 
of Parkinson’s disease: current progress and prospects for the fu-
ture. Acta Neurologica Scandinavica 2016 Nov;134(5):314-26.

13. Klein CJ, Foroud TM. Individualized medicine in neurology: when to 
use next-generation sequencing panels. Mayo Clinic Proceedings 
2017 Feb;92(2):292-305.

14. Lewis P, Spillane JE. Molecular and clinical pathology of neurode-
generative diseases. London: Academic Press; 2018. 274 p.

15. Liu YT, Li YK, Soong BV. What we learned from next-generation se-
quencing: contributions to the genetic diagnosis and understand-
ing of the pathomechanisms of neurodegenerative diseases. Jour-
nal of Neurogenetics 2015;29(2-3):109-12.

Нервные б лезни  2*2021

http://atm-press.ru
7

Актуальные вопросы неврологии

16. Marques Matos C, Alonso I, Leão M. Diagnostic yield of next-gen-
eration sequencing applied to neurological disorders. Journal of 
Clinical Neuroscience 2019 Sep;67:14-8.

17. Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, 

Rossor AM, Polke JM, Castleman V, Manji H, Lunn MPT, Bull K, 
Ramdharry G, Davis M, Blake JC, Houlden H, Reilly MM. Char-
cot–Marie–Toute disease: frequency of genetic subtypes and rec-
ommendations for genetic testing. Journal of Neurology, Neuro-
surgery, and Psychiatry 2012 Jul;83(7):706-10.

18. Nalbandian A, Donkervoort S, Dek E, Badadani M, Katheria V, 

Rana P, Nguyen C, Mukherjee J, Caiozzo C, Martin B, Watts GD, 
Vesa J, Smith C, Kimonis VE. Multiple facets of valosin-contain-
ing protein-associated diseases: including body myopathy with 
Paget’s bone disease, frontotemporal dementia, and amyo-
trophic lateral sclerosis. Journal of Molecular Neuroscience 2011 
Nov;45(3):522-31.

19. Nardello R, Plicato G, Mangano GD, Gennaro E, Mangano S, 
Brighina F, Raieli V, Fontana A. Two distinct phenotypes, hemiplegic 
migraine and episodic Ataxia type 2, caused by a novel common 
CACNA1A variant. BMC Neurology 2020 Apr;20(1):155.

20. Nicholson 
AM, 
Rademakers 
R. 
What 
we 
know 
about 
TMEM106B in neurodegeneration. Acta Neuropathologica 2016 
Nov;132(5):639-51.

21. Pang SYY, Teo KC, Hsu JS, Chang RSK, Li M, Sham PC, Ho SL. 

The role of gene variants in the pathogenesis of neurodegenera-
tive disorders identified in next-generation sequencing studies: a 
review. Translational Neurodegeneration 2017 Oct;6(1):27.

22. Pajusalu S, Kahre T, Roomere H, Murumets Ü, Roht L, Simenson K, 
Reimand T, Õunap K. Sequencing of a large panel of genes in clini-
cal diagnostics-results of 501 consecutive cases. Clinical Genetics 
2018 Jan;93(1):78-83.

23. Preishe O, Schultz SA, Apel A, Kuhle J, Kaeser SA, Barro C, 
Gräber S, Kuder-Buletta E, LaFougere C, Laske C, Vöglein J, 
Levin J, Masters CL, Martins R, Schofield PR, Rossor MN, 
Graff-Radford NR, Salloway S, Ghetti B, Ringman JM, Noble JM, 
Chhatwal J, Goate AM, Benzinger TLS, Morris JC, Bateman RJ, 
Wang G, Fagan AM, McDade EM, Gordon BA, Jucker M; Dom-
inantly Inherited Alzheimer Network. Serum neurofilament dy-
namics predicts neurodegeneration and clinical progression in 
presymptomatic Alzheimer’s disease. Nature Medicine 2019 
Feb;25(2):277-83.

24. Rexach J, Lee X, Martinez-Agosto JA, Németh AH, Fogel BL. Clin-
ical application of next-generation sequencing in the practice of 
neurology. The Lancet. Neurology 2019 May;18(5):492-503.

25. Sakakibara R, Tateno F, Kishi M, Tsuyusaki Y, Aiba Y, Terada H, 
Inaoka T, Sawai S, Kuwabara S, Nomura F. Genetic screening for 
spinocerebellar ataxia genes in a Japanese single-hospital cohort. 
Journal of Movement Disorders 2017 Sep;10(3):116-22.

26. Schüle R, Wiethoff S, Martus P, Karle KN, Otto S, Klebe S, Klimpe S, 

Gallenmüller C, Kurzwelly D, Henkel D, Rimmele F, Stolze H, Kohl Z, 
Kassubek J, Klockgether T, Vielhaber S, Kamm C, Klopstock T, 
Bauer P, Züchner S, Liepelt-Scarfone I, Schöls L. Hereditary spastic 
paraplegia: clinical and genetic lessons from 608 patients. Annals 
of Neurology 2016 Apr;79(4):646-58.

27. Scott JG, Michalopoulos S, Erskine HE, Roberts J, Rahman A. Child 
mental disorders and developmental disorders. In: Mental, neuro-
logical, and substance use disorders: disease control priorities. 
Patel V, Chisholm D, Dua T, Laxminarayan R, Medina-Mora ME, ed-
itors. 3rd ed. V. 4. Washington (DC): International Bank for Recon-
struction and Development/World Bank; 2016: 145-61.

28. Sun YM, Lu C, Wu ZY. Spinocerebellar ataxia: the relationship be-
tween phenotype and genotype-review. Clinical Genetics 2016 
Oct;90(4):305-14. 

Technologies of Massive Parallel Sequencing in Neurology
D.G. Safonov, N.Yu. Abramycheva, Ya.I. Alekseev, E.P. Nuzhnyi, E.Yu. Fedotova, and S.N. Illarioshkin

Genetic factors play an important role in the development of degenerative, vascular and other age-related diseases of the nervous system, lead-
ing to the emergence of rare monogenic disorders (such as Huntington’s disease, hereditary spinocerebellar ataxias and spastic paraplegias, 
primary dystonia, etc.) and to increased risk of common multifactorial sporadic brain diseases (Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, etc.). 
Identification of causal mutations and predisposing nucleotide variants in these diseases is very complicated because of their marked genetic 
heterogeneity and phenotypic polymorphism, which dictates the need for the introduction of new high-performance research technologies. 
Recently, in order to solve this problem in practice, a specific technology of DNA sequencing has been introduced, known as “next generation 
sequencing” (NGS), or “massive parallel sequencing” (MPS). The emergence of the MPS/NGS platforms led to a substantial acceleration in the 
process of pathogenic mutation identification in hundreds and thousands of genes in Mendelian disorders, as well as to the possibility of eluci-
dating the role of rare alleles of many risk genes in the development of common multifactorial disorders. In neurology, MPS/NGS methods can 
be used in the format of whole genome sequencing, exome sequencing, or sequencing of a specific set of genes arranged in target multigene 
panels. This review covers current capabilities of MPS/NGS in the diagnosis of hereditary and common multifactorial disorders of the nervous 
system in patients with onset of disease symptoms in childhood, adolescence, or adulthood. We discuss prospects of using MPS/NGS meth-
ods in order to improve medical and genetic family counseling, reveal molecular pathogenesis of diseases of the nervous system, create early 
informative biomarkers, and develop new approaches to pathogenesis-based therapy.

Key words: massive parallel sequencing, next generation sequencing, neurological disorders, mutations, nucleotide variants, genetic screening.