Полимеры - носители биологически активных веществ

Е.Ф. Панарин, Н.А. Лавров,
М.В. Соловский, Л.И. Шальнова
ПОЛИМЕРЫ — НОСИТЕЛИ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Под редакцией члена-корреспондента РАН, 
доктора химических наук, профессора Е.Ф. Панарина
и доктора химических наук, профессора Н.А. Лаврова
Санкт-Петербург
©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru 
2014
1

УДК 66.022
ББК 35.713
Пол49
Рецензенты:
доктор химических наук, профессор, декан факультета химической 
и биотехнологии Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) Н.В. Сиротинкин;
доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Института высокомолекулярных соединений РАН К.К. Калниньш
Пол49 Панарин Е.Ф.
Полимеры — носители биологически активных веществ / Е.Ф.  Панарин, Н.А. Лавров, М.В. Соловский, Л.И. Шальнова; под ред. Е.Ф. Панарина и Н.А. Лаврова. — СПб. : ЦОП «Профессия», 2014. — 304 с., ил.
ISBN 978-5-91884-058-0
В монографии изложены принципы и методы создания гидрофильных 
растворимых и сетчатых полимеров-носителей биологически активных 
веществ, а также лекарственных форм на их основе. Представлены данные 
о свойствах, биологической активности и применении новых полимерных 
лекарственных средств, синтезированных с использованием полимеровносителей на основе N-виниламидов, производных N-винилсукцинимида, 
акриламида и др.
Монография может быть полезна научным сотрудникам, аспирантам, 
магистрантам, работающим в области высокомолекулярных соединений, 
полимеров и полимерных материалов медицинского назначения. Ее можно 
использовать в качестве дополнительного учебного пособия для студентов, 
обучающихся по направлениям подготовки «Химия», «Химическая технология», «Биотехнология», а также «Медицинская биохимия», «Фармация», 
«Биомедицинская инженерия» и др. 
УДК 66.022 
ББК 35.713
©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru
© Панарин Е.Ф., Лавров Н.А., Соловский М.В., 
Шальнова Л.И., 2014
© ЦОП «Профессия», 2014
© Оформление ЦОП «Профессия», 2014
ISBN 978-5-91884-058-0
2

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
Глава 1
N-ВИНИЛАМИДЫ И ПОЛИМЕРЫ НА ИХ ОСНОВЕ — НОСИТЕЛИ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10
1.1. N-Виниламиды с открытой цепью и полимеры на их основе 
 . . . . . . . . .10
1.1.1. N-Винилформамид и его производные . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11
1.1.2. Гомополимеризация и сополимеризация N-винилформамида . . .14
1.1.3. N-Винилацетамид и его N-алкильные производные . . . . . . . . . . .17
1.1.4. Гидролиз поли-N-виниламидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18
1.1.5. Полимеры-носители на основе N-виниламидов 
и винилсахаридов — синтетические аналоги гликопротеинов  . .20
1.2. Функциональные полимеры на основе N-винилпирролидона — 
cополимеры N-винилпирролидона — носители биологически 
активных веществ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
1.2.1. Введение в поливинилпирролидон первичных аминогрупп  . . . .28
1.2.2. Введение в поливинилпирролидон карбонильных 
и ȕ-дикарбонильных групп  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32
1.2.3. Введение в поливинилпирролидон ангидридных, 
хлорангидридных и активированных сложноэфирных групп 
 . . .38
1.2.4. Введение в поливинилпирролидон гидроксильных групп 
 . . . . . .43
1.2.5. Введение в поливинилпирролидон карбоксильных 
и сульфогрупп . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47
1.2.6. Введение в поливинилпирролидон эпоксидных и изоцианатных 
групп. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
1.2.7. Новые функциональные мономеры на основе 
N-винилпирролидона 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56
1.2.8. Введение в поливинилпирролидон третичных и четвертичных 
аммониевых групп  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57
1.2.9. Токсичность функциональных сополимеров 
N-винилпирролидона 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62
1.3. Полимеры-носители с радиоизотопными и люминесцентными 
метками, их фармакокинетика  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69
1.3.1. Полимеры-носители, меченные радиоактивными 
изотопами йода 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69
1.3.2. Полимеры носители с тритиевой меткой 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70
1.3.3. Полимеры-носители с 14С радиоуглеродной меткой . . . . . . . . . . .71
1.3.4. Полимеры-носители с люминесцентными метками 
 . . . . . . . . . . .77
1.4. Полимерные комплексоны на основе N-виниламидов  . . . . . . . . . . . . . . .80
1.4.1. Полимерные производные винилиминодиуксусной кислоты  . . .80
1.4.2. Полимерные 1,3-дикарбонильные соединения (сополимеры 
©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru 
винилпирролидона с метакрилоилацетоном). . . . . . . . . . . . . . . . .83
3

1.4.3. Полимерные комплексоны в радиофармацевтических 
системах для ядерной медицины. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86
1.4.4. Комплексы поливиниламидов с пероксидом водорода . . . . . . . . .88
1.5. Поли-N-виниламиды как стабилизаторы наночастиц биогенных 
элементов  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
1.6. Молекулярные и конформационные характеристики 
гомо- и сополимеров N-виниламидов  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93
Литература  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101
Глава 2
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИНТЕЗА ПОЛИМЕРНЫХ  
ПРОИЗВОДНЫХ N-ВИНИЛСУКЦИНИМИДА — НОСИТЕЛЕЙ  
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119
2.1. Полимеры-носители биологически активных веществ на основе 
производных N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119
2.2. Однородность по составу — одно из основных требований, 
предъявляемых к полимерам-носителям биологически активных
веществ 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122
2.3. Особенности строения N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
2.4. Проявление «эффектов среды» в реакциях сополимеризации 
N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127
2.5. Взаимодействие N-винилсукцинимида с другими мономерами . . . . . .130
2.6. Влияние природы растворителя на кинетику сополимеризации 
N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .134
2.7. Влияние гетерофазности среды на кинетику сополимеризации 
N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138
2.8. Влияние полярности среды на кинетику сополимеризации 
N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141
2.9. Влияние предконцевого звена на кинетику сополимеризации 
N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143
2.10. Влияние других факторов на кинетику сополимеризации 
N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144
2.11. Регулирование микроструктуры сополимеров N-винилсукцинимида с учетом реакций комплексообразования сомономера   . . . . . .148
2.12. Регулирование микроструктуры сополимеров N-винилсукцинимида в процессах компенсационной сополимеризации   . . . . . . . . . .151
Литература  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .154
©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru
Глава 3
ПОЛИМЕРЫ-НОСИТЕЛИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ  
НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ N-ВИНИЛСУКЦИНИМИДА  . . . . . . . . . . . . . .167
3.1. Водорастворимые полимеры-носители биологически активных 
веществ на основе производных N-винилсукцинимида. . . . . . . . . . . . .168
3.1.1. Особенности получения растворимых (со)полимеров
N-винилсукцинимида . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168
4

3.1.2. Синтез водорастворимых полимеров-носителей на основе 
производных N-винилсукцинимида 
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170
3.1.3. Сополимеры N-виниламидоянтарной кислоты как носители 
биологически активных веществ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178
3.1.4. Сополимеры N-виниламидоянтарной кислоты 
с 2-гидроксиэтилметакрилатом и другие (со)полиакрилаты 
в качестве носителей биологически активных веществ . . . . . . .199
3.1.5. Конформационные и гидродинамические свойства 
макромолекул (со)полимеров N-виниламидоянтарной 
кислоты  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .204
3.2. Эластичные самофиксирующиеся полимерные пленки для 
лечебных покрытий на раны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211
3.2.1. Пленки на основе сополимеров N-винилсукцинимида 
с н-бутилакрилатом. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211
3.2.2. Пленки на основе гелеобразующих сополимеров 
N-виниламидоянтарной кислоты с н-бутилакрилатом 
 . . . . . . . .215
3.2.3. Модифицированные пленки на основе сополимеров 
N-винилсукцинимида с н-бутилакрилатом. . . . . . . . . . . . . . . . . .220
Литература  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224
Глава 4
ПОЛИМЕРЫ АКРИЛАМИДА, N-ИЗОБУТИЛАКРИЛАМИДА, 
МЕТАКРИЛАМИДА — НОСИТЕЛИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 
ВЕЩЕСТВ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234
Литература  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260
Глава 5
СОПОЛИМЕРЫ-НОСИТЕЛИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 
ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ N-(2-ГИДРОКСИПРОПИЛ)МЕТАКРИЛАМИДА  . .265
Литература  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295
©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru 
5

ВВЕДЕНИЕ
Насущные проблемы медицины привели к возникновению 
в середине XX века новой области науки — химии биомедицинских полимеров, одним из направлений которой является синтез 
полимерных лекарственных веществ. Основные научные положения нового перспективного направления были сформулированы в конце 50-х годов XX в. выдающимся русским ученым 
Сергеем Николаевичем Ушаковым (1893–1964 гг.), крупным специалистом по синтезу гидрофильных полимеров, в частности поливинилового спирта и его производных. 
С.Н. Ушаков исходил из способности биологически активных 
веществ сохранять фармакологическую активность при их химическом сочетании с водорастворимыми полимерами. При этом 
открывались возможности получения качественно новых более 
эффективных лекарств, обладающих пролонгированным действием и высоким терапевтическим индексом при более низкой 
токсичности.
Для реализации этой идеи необходимо было решить несколько задач. Прежде всего, выбрать нетоксичный полимер-носитель, 
содержащий реакционноспособные группы, которые могут образовывать связи с лекарственным веществом. В качестве базовых 
полимеров-носителей С.Н. Ушаковым были предложены синтетические карбоцепные полимеры — поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. В дальнейшем спектр полимеров-носителей 
существенно дополнился другими полимерами (декстран, производные целлюлозы, крахмал, полиэтиленоксид, хитозан, гидроксилсодержащие полиакриламиды, полиакрилаты и др.).
Использование того или иного полимера-носителя опреде©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru
ляется конкретной целью, связанной с созданием нового полимерного производного лекарственного вещества, то есть в значительной степени зависит от поставленной фармацевтической 
и фармакологической задачи. В связи с этим важное значение 
имеют работы по поиску и синтезу новых функциональных 
6

гидрофиль 
ных мономеров, изучению закономерностей получения полимеров на их основе, исследованию реакционной способности мономеров в реакциях полимеризации и сополимеризации; 
микроструктуры и конформационного состояния полимерных 
цепей; реакционной способности функциональных групп в зависимости от химического строения и конформации макромолекул.
Сергей Николаевич Ушаков стал основателем научной школы, представители которой и в настоящее время продолжают 
исследования в данной области. Поскольку он одновременно 
руководил несколькими научными коллективами, основал в Ленинграде первую в мире кафедру химической технологии пластмасс, при его непосредственном участии был создан Институт 
высокомолекулярных соединений АН СССР, научные исследования в области создания медицинских полимеров развивались как 
в академическом институте, так и в вузе.
В Институте высокомолекулярных соединений РАН проводятся систематические многолетние исследования по установлению 
взаимосвязи химического строения водорастворимых функциональных полимеров-носителей с их биологической активностью, 
выявлен целый класс синтетических полимерных веществ, проявляющих противовирусную, антимикробную, противоопухолевую, 
иммуностимули 
рующую, адаптационную, ростстимулирующую 
и другие виды активности. Причем активность этих полимеров 
проявляется как на молекулярном и клеточном уровнях, так и на 
уровне макроорганизма. 
Использование этих полимеров-носителей для модификации 
биологически активных веществ позволяет создавать новые полимерные лекарственные средства с полифункциональной биологической активностью, что трудно сделать в случае низкомолекулярных веществ. Такого рода полимерные системы нужны 
в травматологии, хирургии при лечении ожогов и ран, то есть для 
местного применения. 
На кафедре химической технологии пластмасс Санкт-Петербург 
ского государственного технологического института (тех©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru 
нического университета) на протяжении многих лет проводятся научные исследования по изучению особенностей получения, 
7

модификации, свойств N-винильных и акриловых полимеров. 
Синтезированы лекарственные препараты с широким спектром терапевтического действия, получены пленочные материалы, гидрофильные покрытия, гидрогели медико-биологического и сельскохозяйственного назначения и др. Перспективность практического 
использования потребовала проведения углубленных теоретических и экспериментальных исследований в области синтеза данных полимеров, разработки новых способов их получения, в том 
числе исключающих применение токсичных и взрывоопасных 
растворителей, поиска путей регулирования реакционной способности мономеров в реакциях (со)полимеризации с целью получения сополимеров с заданным чередованием звеньев, изучения влияния условий синтеза на молекулярную массу полимеров.
За последние десятилетия было опубликовано много ра©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru
бот по синтезу полимеров-носителей как на основе карбоцепных, так и гетероцепных полимеров. Некоторые результаты этих исследований освещены в монографиях Кирша Ю.Э. 
«Поли-N-виниламиды и полимеры на их основе», Платэ Н.А. 
и Васильева А.Е. «Физиологически активные полимеры», Афиногенова Г.Е. и Панарина Е.Ф. «Антимикробные полимеры», 
Лаврова Н.А. «Полимеры на основе N-винилсукцинимида». Однако в последующие годы появилось много работ отечественных 
и зарубежных авторов, касающихся как синтеза, так и исследования биологических и физико-химических свойств известных и 
новых полимеров-носителей. В связи с этим возникла необходимость в обобщении полученных результатов в отдельной книге, 
авторы которой попытались суммировать и проанализировать, 
прежде всего, итоги многолетних исследований в области гидрофильных карбоцепных полимеров-носителей, выполненных 
С.Н. Ушаковым и его научной школой, а также коллегами из отечественных и зарубежных научных центров. 
Монография содержит пять глав. 
В первой главе изложены результаты исследований по созданию поли 
ме 
ров-носителей биологически активных веществ на 
основе N-ви 
нил 
амидов. Рассмотрены особенности полимери8

зации N-винил 
формамида, N-винилацетамида, гидролиза полиN-виниламидов, проблемы создания полимеров-носителей на 
основе N-виниламидов и винилсахаридов — синтетических аналогов гликопротеинов, функциональных полимеров на основе 
N-винилпирролидона, полимеров-носителей с радиоизотопными 
и люминесцентными метками, их фармакокинетика и др. Описаны условия получения и результаты применения новых лекарственных препаратов, созданных с использованием полимеровносителей на основе N-виниламидов.
Вторая и третья главы посвящены вопросам создания 
полимеров-носителей биологически активных веществ на основе 
производных N-винилсукцинимида. Изучены особенности получения однородных по составу сополимеров, влияние реакционной среды на кинетику сополимеризации и структуру макроцепей сополимеров, возможности регулирования микроструктуры 
сополимеров N-винилсукцинимида с учетом реакций комплексообразования сомономеров и в условиях компенсационной сополимеризации. Приведены условия получения водорастворимых 
полимеров-носителей биологически активных веществ на основе производных N-винилсукцинимида и создания лекарственных 
препаратов пролонгированного действия. Рассмотрены свойства 
и особенности применения эластичных самофиксирующихся полимерных пленок для лечебных покрытий на раны.
Четвертая и пятая главы содержат результаты исследований 
по созданию новых лекарственных препаратов с использованием 
полимеров-носителей на основе акриламида и его производных.
Введение написано Е.Ф. Панариным и Н.А. Лавровым, глава 1 — Е.Ф. Панариным, глава 2 — Н.А. Лавровым, глава 3 — 
совместно Н.А. Лав 
ровым и Л.И. Шальновой, главы 4 и 5 — 
М.В. Соловским.
Авторы выражают глубокую благодарность кандидату технических наук Сергею Николаевичу Беседину, генеральному директору ООО «Ротек» за финансовую поддержку при издании книги.
©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru 
9

Глава 1
N-ВИНИЛАМИДЫ И ПОЛИМЕРЫ 
НА ИХ ОСНОВЕ — НОСИТЕЛИ БИОЛОГИЧЕСКИ 
АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ 
1.1. N-Виниламиды с открытой цепью и полимеры 
на их основе
Поли-N-виниламиды на основе циклических N-виниламидов, 
©ЭБС «Химия», 2022 © ЦОП «Профессия», 2009–2022. Все права защищены. www.epcprof.ru
поливинилпирролидон (ПВП) и поливинилкапролактам широко 
используются в медицине, биотехнологии и технике [1], тогда как 
поли-N-виниламиды жирных карбоновых кислот — малоизученные полимеры. Некоторые из них водорастворимы и используются для синтеза функциональных полимеров (поликатионов, применяемых в качестве флокулянтов в производстве бумаги, очистки 
воды и т. п.). Особый интерес представляют первые члены ряда 
N-виниламидов: N-винилформамид и N-винилацетатамид, содержащие легко удаляемую защитную формильную и ацетильную группу. Сополимеризация их с другими мономерами дает 
возможность синтеза реакционноспособных водорастворимых 
полимеров, содержащих первичную аминогруппу, в том числе 
носителей биологически активных веществ. Особый интерес представляют полимеры на базе N-алкил-N-виниламидов, где варьирование строения алкильного заместителя позволяет изменять 
в заданных пределах растворимость полимеров, их гидрофобногидрофильный баланс, конформационные и гидродинамические 
характеристики и тем самым влиять на взаимодействие с биологически активными и лекарственными веществами, которые, как 
правило, являются дифильными ионами. Это открывает перспективу создания на их основе биологически активных полимеров 
10