N-окиси пиридина

 

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации 
Федеральное государственное бюджетное 
образовательное учреждение высшего образования 
«Казанский национальный исследовательский 
технологический университет» 
 
 
 
 
 
 
 
Р. З. Гильманов, В. А. Петров, Т. Б. Гильманова 
 
 
 
N-ОКИСИ ПИРИДИНА 
 
 
Учебное пособие 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Казань 
Издательство КНИТУ 
2019 

УДК 662(07) 
ББК 35.63я7

Г47

 
Печатается по решению редакционно-издательского совета  
Казанского национального исследовательского технологического университета 
 
Рецензенты: 
д-р техн. наук, проф. Н. М. Ляпин 
канд. хим. наук, доц. Е. А. Чугунова 
 
 
 
 
 
 
 

 
Г47 

Гильманов Р. З. 
N-окиси пиридина : учебное пособие / Р. З. Гильманов, В. А. Петров, Т. Б. Гильманова; Минобрнауки России, Казан. нац. исслед. 
технол. ун-т. – Казань : Изд-во КНИТУ, 2019. – 96 с. 
 
ISBN 978-5-7882-2657-6

 
Описаны химические свойства N-окисей пиридина. Основное 
внимание уделено химии, методам получения и свойствам ценных 
продуктов органического синтеза.  
Предназначено для обучающихся по направлению «Химическая 
технология» специалитета, магистратуры и аспирантуры. 
Подготовлено на кафедре химической технологии органических 
соединений азота. 
 

 

ISBN 978-5-7882-2657-6 
© Гильманов Р. З., Петров В. А.,  

Гильманова Т. Б., 2019

© Казанский национальный исследовательский 

технологический университет, 2019

УДК 662(07)
ББК 35.63я7

ВВЕДЕНИЕ 
 
N-окиси азотистых гетероциклов (биполярные соединения аммония) известны давно. Еще в 1881 году в процессе восстановления 
этилового эфира о-нитрокоричной кислоты был выделен оксикарбостирол – вещество брутто-формулы C9H9NO2. ИК-спектр, см−1: 3270 
(NH), 3340, 3420 (NН2); 1320, 1525 (NO2), 1240 (N→O). 
Однако лишь в 1914 году П. Фридлендер доказал, что полученное соединение является в действительности N-окисью карбостирола. 
Наибольший интерес к N-окисям гетероциклических соединений возник в последние два десятилетия в связи с открытием их уникальных 
свойств и необходимостью разработки методов введения заместителей 
в кольцо азотсодержащих гетероциклических соединений. Внимание 
к N-окисям азотистых гетероциклов объясняется также открытием подобных структур в биологически активных соединениях. Изучение 
свойств N-окисей гетероциклических соединений показало, что они 
могут служить для производства ценных медицинских препаратов. 
Более того, они являются ключевыми соединениями для синтеза ряда 
важных веществ (производных пиридина), не имеющих N-оксидного 
фрагмента, синтез которых на основе соединений, не содержащих  
N-оксидного фрагмента, пока невозможен. 
 
 
1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ  
ПИРИДИН-N-ОКСИДА 
 
1.1. Синтез N-окисей пиридина окислением производных  
пиридина 
 
Общий метод получения N-окисей ароматических гетероциклов 
заключается в окислении последних различными окислителями [1]. 
Наиболее широкое использование находят надкислоты. Впервые в качестве такой окисляющей системы была использована надбензойная 
кислота. Так, Д. Мензейгеймеру при действии на ряд третичных аминов надбензойной кислотой в ряде бензола удалось выделить их  
N-окисные аналоги и идентифицировать последние через пикраты [2]. 
Ш. И. Хертог, используя тот же окисляющий агент, но проводя реакции в среде хлороформа, окислил несколько метоксизамещенных пи

ридинов. При этом монопроизводные метоксипиридин-I-оксиды были 
идентифицированы в виде их гидрохлоридов: 

 

 
Применение надбензойной кислоты позволяет проводить окисление при достаточно мягких условиях, что исключает в ряде случаев 
протекание побочных процессов, имеющих место при использовании 
других надкислот. Например, Л. Пентимели, применяя данную окисляющую систему, удалось синтезировать ряд метиламинопроизводных пиридин-I-оксида без затрагивания метиламинных групп. 
Подробное изучение окисления пиридина и его производных 
надбензойной кислотой было проведено итальянскими учеными 
Г. Модена и П. Тодеско, которые установили прямую зависимость 
окисления от рН среды (исследования проводились в системе диоксан:вода 1:1). Было определено, что скорость процесса замедляется при 
значительном увеличении или уменьшении рН среды. Такая зависимость в первую очередь обусловлена наличием в среде следующих равновесий: 
 

 

N

OCH3 C6H5COOH, ХЛФ

20  С
0
N

OCH3

O

. HCl

60%

N

OCH3
H3CO
C6H5COOH, ХЛФ

N

OCH3

O

H3CO

25%

N

+ H+

N

H+

ROOH + H+
ROOH2
+

ROOH
ROO- + H+

В реакцию преимущественно вступали активные формы протонированного производного пиридина ROOH2+ и в меньшей степени 
ROOH. Исходя из этого учеными было сделано заключение, что скорость окисления возрастает с основностью амина. Данная зависимость 
особенно хорошо просматривается на примере изомеров аминопиридина. Так, при окислении 4-аминопиридина надбензойной кислотой 
в хлороформе или водном диоксане легко образуется соответствующий I-оксид; менее основные 2- и 3-аминопиридины не окисляются 
в данных условиях. Эти исследования позволили определить константы скорости окисления для ряда 2-, 3-, 4-метил- и галогензамещенных 
пиридинов (табл. 1).  
Таблица 1 
Константы скорости окисления метил- и галогензамещенных  
пиридина 

Соединение 

Константа скорости 
окисления К,  
103л 9моль1·с−1

Пиридин
4,80

2-Метилпиридин
8,40

3-Метилпиридин
7,20

4-Метилпиридин
7,25

2,6-Диметилпиридин
10,20

2,4,6-Триметилпиридин
10,20

2-Хлорпиридин
0,02

3-Хлорпиридин
0,61

4-Хлорпиридин
1,02

2-Бромпиридин
0,03

 

Хотя 2, 4-диметилпиридин является менее основным соединением, чем 2, 4, 6-триметилпиридин, скорости их окисления одинаковы, что объясняется стерическими затруднениями, вызванными введением третьей метильной группы [3]. 
Кроме самой надбензойной кислоты, широкое применение в лабораторной практике нашли и ее различные производные, например 
метахлорнадбензойная кислота. Так, кипячением 3,5-дигидроксипиридина с м-хлорнадбензойной кислотой в среде абсолютного этанола удается осуществить синтез 3,5-диоксипиридина-N- оксида [4]: 
 

Наряду с надкислотами бензольного ряда используются мононадфталевая и надмуравьиная кислоты (весьма ограниченно). 
Несмотря на ряд преимуществ, таких как возможность проведения синтеза при умеренных температурах, сокращение до минимума 
побочных процессов, использование перечисленных надкислот имеет 
несколько существенных недостатков: во-первых, необходимость 
предварительного получения и выделения надксилот, во-вторых, невозможность применения для наработок больших количеств пиридинN-оксидов, а также трудность выделения конечных продуктов и их 
последующей очистки. 
В ряде стран были проведены исследования по разработке более 
доступного способа введения N-оксидного фрагмента в пиридиновое 
кольцо. Наиболее фундаментальные работы по поиску такого метода 
были проведены в Японии в конце 40–50 годов. В опубликованной работе Е. Ошаи для осуществления крупномасштабных производств пиридин-N-оксида был рекомендован способ, заключающийся в обработке пиридина смесью уксусной кислоты и пергидроля [4]: 

 
Позднее было показано, что необходимым условием в этом случае является присутствие уксусной кислоты не менее 1 моля на 1 моль 
пергидроля; дальнейшее увеличение содержания уксусной кислоты 
в смеси ведет лишь к незначительному увеличению выхода пиридин-Iоксида. Сама 30 % перекись водорода не реагирует с пиридином. 
Применение подобной окисляющей системы возможно не только для 
получения пиридин-I-оксида, но и для его производных, содержащих 
различные заместители, такие как Br, Cl, OH, OCH3, COOH. Иногда 

N

OH
HO

m
Cl C6H5COOH

абс. С2H5OH
N

OH

O

HO

82%

N

CH3COOH, H2O2

N

O

95%

она используется для синтеза ди- и тризамещенных пиридин-Nоксидов: 

 

 

 

 

N

Br

CH3

CH3COOH, 30% H2O2

80  , 8 ч
0
N

Br

CH3

O

N

J

CH3

CH3COOH, 30% H2O2

80  0
N

J

CH3

O

N

Cl

CH3

CH3COOH, 30% H2O2

60-70 , 48 ч  
0
N

Cl

CH3

O

N

CN

CH3

CH3COOH, 30% H2O2

70 , 9 ч  
0
N

CN

CH3

O

При необходимости увеличения содержания свободного кислорода ледяная уксусная кислота может быть заменена на уксусный ангидрид. Однако и в этом случае в роли окислителя выступает образующаяся надуксусная кислота. 
Несмотря на свою универсальность, метод прямого окисления 
азотсодержащих ароматических гетероциклов в ряде случаев вызывает осложнения. Во-первых, наряду с образованием N-окиси могут 
протекать и побочные реакции окисления функциональных групп, 
находящихся в кольце гетероцикла. Например, окисление пиридин-2альдегида приводит к N-окиси пиколиновой кислоты, а окисление 
эфиров 2- и 4-пиридилусусных кислот – к образованию соответственно N-окисей, 2- и 4-пиридинкарбоновых кислот. На такой ход реакции, по-видимому, решающее влияние оказывает повышенная подвижность атома водорода в a и g-метиленовых группах. Во-вторых, 
следует отметить те случаи, когда образование N-окиси предшествует 
окислительная деструкция исходного соединения. Наглядным примером этого служит образование N-окиси пиколиновой кислоты при 
окислении как соединения А, так и соединения В: 

N

CN

CH3
H3C

CH3COOH, H2O2

60-70 , 9 ч  
0
N

CN

CH3

O

74%

N

Cl

CH3
CH3

CH3COOH, 30% H2O2

70-80 , 48 ч  
0
N

Cl

CH3

O

H3C

В ряде случаев перед проведением окисления рекомендуется 
«защитить» легкооксиляющиеся группы. Наиболее часто так поступают при синтезе аминопроизводных пиридин-I-оксида. С целью сохранения аминогруппы в пиридиновом кольце перед окислением проводят ацетилирование, затем ацетильное производное подвергают 
окислению. Последующее кипячение окисного аналога ацетилиаминопиридина в водном растворе щелочи, позволяет получить аминопиридин-N-оксид (табл. 2). Аналогично получают и 2,6-диаминопиридин-N-оксид: 
 

 
 
Таблица 2 
Выход и температура плавления аминопиридин-N-оксидов,  
полученных окислением ацетиламинопиридинов 

Положение заместителя  

в пиридин-I-оксиде
Выход, % 
Тпл., °С 

2-амино68
164–165

2-амино-3-метил65
128–129

2-амино-4-метил72
130–132

2-амино-5-метил75
150–151

2-амино-6-метил78
153–154

2-амино-4,6-диметил70
149–150

3-амино40
208–210

 

COOCOOCH3

COOCH3

COOCH3

N

A

[O]

N

O

COOH

[O]

N
CH
COOC2H5
CHCH3
CH2COOC2H5

B

N
NH2
H2N
N
NHCOCH3
H3COCNH

(CH3CO)2O
CH3COOH/H2O2

N
NHCOCH3
CNH
O

CH3

10% NaOH

N
NH2
H2N

O

Уменьшение выхода производных пиридин-N-оксида или даже 
невозможность окисления исходных соединений при помощи надуксусной кислоты могут быть обусловлены и стерическими препятствиями. Такие затруднения наблюдались при окислении орто-производных 2,6-дифенилпиридна. N-окись может быть получена лишь с весьма малым выходом, хотя 2-, 3-, 4-фенилпиридины окисляются с хорошим выходом независимо от присутствия и характера заместителя 
в фенильном ядре. Достаточно легко может быть получен и 2-дифениламинопириин-N-оксид обработкой 2-дифениламинопиридина смесью уксусной кислоты и 36 % перекиси водорода. Выход продукта 
окисления составляет 85 %. Введение заместителя в кольцо гетероцикла, если оно сказывается на изменении электронной плотности 
атома азота, влияет также на течение реакции окисления. Так, 2,6 и 
2,5-дикарбоновые кислоты пиридина настолько устойчивы к окислению, что их применяют в качестве стабилизаторов надкислот. Однако 
превращение надкислот в натриевые соли, уменьшающие электроноакцепторность карбонильной группы, позволяет получить N-окиси 
этих соединений с достаточно хорошим выходом (75–80 %). Когда 
в гетероциклическом кольце присутствуют сильные «дезактиваторы», 
препятствующие окислению, применяются более крепкие окисляющие агенты – смесь трифторуксусного ангидрида или трифторуксусной кислоты с высокопроцентной перекисью водорода [5]: 

 
Использование аналогичной окисляющей смеси в случаях незащищенных аминопиридинов, приводит к окислению не только третичного атома азота, но и аминогруппы [5, 6]: 
 

N
Cl

NO2

N
Cl

O2N

(CH3CO)2O/90% H2O2

CH2Cl2

N
Cl

NO2

O

N
Cl

O2N

O