Развитие иммунной системы потомства после иммуностимулирующего воздействия в ранние сроки беременности

РАЗВИТИЕ 

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОТОМСТВА 
ПОСЛЕ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕГО 

ВОЗДЕЙСТВИЯ 

В РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

Н.В. ЯГЛОВА, С.С. ОБЕРНИХИН

Москва

ИНФРА-М

2021

МОНОГРАФИЯ

УДК 57.017.642/.645:591.44
ББК 52.54:28.03
 
Я29

Яглова Н.В.

Я29 
 
Развитие иммунной системы потомства после иммуностимули
рующего воздействия в ранние сроки беременности : монография / 
Н.В. Яглова, С.С. Обернихин. — Москва : ИНФРА-М, 2021. — 220 с. + 
Доп. материалы [Электронный ресурс]. — (Научная мысль). — www.
dx.doi.org/10.12737/25128.

ISBN 978-5-16-012703-3 (print)
ISBN 978-5-16-103880-2 (online)
Издание посвящено роли реакций иммунной системы матери в ранние 

сроки беременности, связанных с усилением секреции цитокинов лимфоцитами и стимуляцией их пролиферации, в постнатальном развитии 
иммунной системы потомства. Материал получен путем экспериментального исследования на оригинальной модели стимуляции лимфоцитарного звена иммунной системы мышей. Представлен подробный анализ 
морфогенеза тимуса и селезёнки, особенности субпопуляционного состава лимфоцитов этих органов и секреции ими цитокинов при воздействии 
различных митогенов. Авторами изучены реакции иммунной системы 
потомства при развитии системного воспалительного ответа и опухолевого процесса. В монографии отражены современные представления 
о пренатальном и постнатальном морфогенезе иммунной системы, о критических периодах, а также об изменениях в ее развитии, обусловленных 
пренатальным воздействием в более поздние сроки беременности.

Предназначена для гистологов, цитологов, эмбриологов и иммунологов.

УДК 57.017.642/.645:591.44

ББК 52.54:28.03

Р е ц е н з е н т ы:

Курило Л.Ф. — доктор биологических наук, профессор, заведующая 

лабораторией генетики нарушений репродукции ФГБНУ «Медикогенетический научный центр», заслуженный деятель науки РФ;

Боронихина Т.В. — доктор медицинских наук, профессор кафедры 

гистологии, цитологии и эмбриологии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова»

ISBN 978-5-16-012703-3 (print)
ISBN 978-5-16-103880-2 (online)

Материалы, отмеченные знаком 
, доступны 

в электронно-библиотечной системе Znanium.com

© Яглова Н.В., Обернихин С.С., 

2017

СОКРАЩЕНИЯ

АКТг 
— адренокортикотропный гормон
Дп 
— десятичная пропорция
ИД 
— индекс дегрануляции
ИЛ 
— интерлейкин
ИНФγ 
— интерферон γ
Кон А 
— конканавалин А
ЛПС 
— липополисахарид
ПАЛМ 
— периартериальная лимфатическая муфта
СгК 
— средний гистохимический коэффициент
ТФР-β 
— трансформирующий фактор роста β
ФНо-α 
— фактор некроза опухоли α
αGc 
— αGalactosylceramide, α-галактозилцерамид
Bapx1 (Nkx3.2) — bagpipe homeobox homolog 1 (NK3 homeobox 2)
BMP 
— bone morphogenic protein
CD 
— cluster of differentiation, кластер дифференцировки
CSFR 
— Colony Stimulating Factor Receptor
Delta 
— лиганд Notch-рецептора
E 
— сутки пренатального развития
Eya1 
— eyes absent homolog 1
F4/80 
— мышиный аналог белка человека EMR1  
 (EGF-like module-containing mucin-like hormone  
 receptor-like 1)
Flk1 
— fetal liver kinase 1
Foxn1 
— forkhead box protein n1
GATA 
— транскрипционный фактор, связывающийся  
 с последовательностью гАТА ДНК
Gcm2 
— glial cells missing homolog 2
Hoxa3 
— homeobox protein a3
Ig 
— иммуноглобулин
Ihh 
— Indian hedgehog, белок семейства сигнального пути  
 hedhehog млекопитающих
NFκB 
— nuclear factor κB, нуклеарный фактор κB
NK 
— natural killer, естественный киллер
NKT 
— natural killer T-cell, NKT-клетка
Nkx2.5 
— транскрипционный фактор NK2 homeobox 5

Notch 
— cигнальный путь Notch
P 
— сутки постнатального развития
Pax 
— paired box protein
Pbx 
— Pre-B-cell leukemia transcription factor
Scl 
— stem cell leukemia gene (basic helix-loop-helix  
 transcription factor)
sIg 
— soluble immunoglobulin
Six1/4 
— sine oculis homolog 1/4
Sonic hedhehog — белок семейства сигнального пути hedhehog  
 млекопитающих
Sox11 
— sex determining region Y-box 11
Tbx 1 
— T-box 1
Tcf21 
— transcription factor 21
TCR 
— T-cell receptor, Т-клеточный рецептор
Th 
— Т helper, Т-хелпер
TLR 
— toll-like receptor, толл-подобный рецептор
Tlx1 (Hox11) — T-cell leukemia homeobox 1
UEA1 
— агглютинин Ulex Europaeus типа 1
Wnt 
— wingless + INT, сигнальный путь Wnt
Wt1 
— Wilms Tumor 1 protein

ВВЕДЕНИЕ

Развитие иммунной системы определяется комплексом различных эндогенных и экзогенных факторов, действующих на организм во внутриутробном периоде развития, а также после его рождения. особое внимание эмбриологов, гистологов, иммунологов 
в последние десятилетия привлекает действие различных факторов 
в пренатальном периоде, так как они могут, по мнению ряда исследователей, «программировать» развитие центральных и периферических органов иммунной системы [Barker D. et al., 2002; Huizink A. 
et al., 2004; Fowden A. et al., 2006; Warner M., Ozanne S., 2010;  
Hodyl N. et al., 2011]. Из научной литературы известно, что алиментарный дефицит витаминов, микро- и макроэлементов, белков 
и др., эндокринные расстройства, инфекционные заболевания, 
приём ряда лекарственных препаратов во время беременности отрицательно сказываются на функционировании иммунной системы 
потомства [McDade T. et al., 2001; McGill J. et al., 2009; Palmer A., 
2011].
Увеличение заболеваемости детей аллергическими, аутоиммунными, онкологическими заболеваниями, частые и хронически протекающие инфекционные заболевания указывают на нарушения 
функционирования иммунной системы. Рост ряда заболеваний 
обусловлен экологическими и социальными причинами, но и в развивающихся и в развитых странах детская иммунопатология имеет 
тенденцию к увеличению [Bjorksten B., 2009]. Это диктует необходимость проведения фундаментальных исследований, направленных на выявление причин нарушения функционирования иммунной системы.
В последние годы все большим количеством специалистов высказывается мнение, что одной из причин дисфункций иммунной 
системы является изменение ее развития во внутриутробном периоде, обусловленное действием различных факторов на материнский организм во время беременности [Bellinger D. et al., 2008]. 
Имеются данные, что действие различных стрессовых факторов во 
втором и третьем триместрах беременности приводит к изменениям функционального состояния иммунной и эндокринной 
систем матери и оказывает отрицательное действие на развивающиеся органы иммунной системы плода [Villamor E. et al., 2010].
Наименее изученным аспектом этой проблемы является возможность влияния различных факторов на развитие иммунной 
системы зародыша на ранних сроках беременности, а точнее, 
первых четырёх недель. Это наиболее уязвимый период для действия экзогенных факторов, так как на этом сроке беременность, 

как правило, еще не диагноcтирована, и будущая мать может подвергаться действию запрещенных при беременности лекарственных 
препаратов, вакцинации, действию профессиональных вредностей 
и т.д. В связи с этим наибольший интерес и научно-практическую 
значимость представляет исследование следующих трех проблем:
1) возможно ли изменение формирования органов иммунной 
системы зародыша вследствие действия стрессорных факторов 
в ранние сроки беременности до появления зачатков этих органов;
2) существует ли связь между определенными реакциями иммунной системы матери и изменениями развития органов иммунной системы зародыша;
3) какова длительность этих изменений, способны ли они регрессировать.
Исследования в этой области необходимы для установления 
причинно-следственных связей между состоянием иммунной 
системы матери, ее реакциями на действие различных факторов во 
время беременности и развитием иммунной системы ребёнка. они 
позволили бы не только существенно расширить представления 
об эмбриогенезе и гистогенезе органов иммунной системы и кроветворения, но и вскрыть причины развития той или иной патологии иммунной системы, создать научно-обоснованную стратегию 
профилактики и лечения заболеваний у детей, подвергшихся пренатальному воздействию.

Глава 1 
ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 
ПОТОМСТВА И ИХ МЕХАНИЗМЫ  
ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ 
В ПРЕНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

1.1. ПРЕНАТАЛЬНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ  
И ВНУТРИУТРОбНОЕ ПРОГРАММИРОВАНИЕ

Эпидемиологические исследования, а также данные, полученные в экспериментах на животных, показывают, что воздействие неблагоприятных факторов на материнский организм во 
время беременности может приводить к нарушениям развития 
плода, имеющим отдалённые последствия [Barker D. et al., 2002; 
Huizink A. et al., 2004; Fowden A. et al., 2006; Merlot E. et al., 2013]. 
Например, нежелательное воздействие во время беременности 
может повлиять на микроокружение плода [Wadhwa P., 2005], 
кроме того, это может оказать влияние на рост и функционирование физиологических систем, которые развиваются после рождения. В связи с длительным характером этих изменений это явление получило название «внутриутробное программирование» или 
«импринтинг плода». Этот термин обозначает закономерные изменения морфогенеза и функционирования определенных органов 
или систем зародыша под воздействием конкретных факторов, действующих опосредованно через изменения в организме матери или 
в сочетании с непосредственным воздействием на зародыш. Эта 
способность модулировать физиологические системы развивающегося потомства может обеспечивать механизм адаптации к окружающей среде в неонатальном периоде [Fowden A. et al., 2006]. однако такое программирование плода может оказаться пагубным 
в тех условиях, когда воздействие внешних стимулов находится вне 
физиологических диапазонов. Длительное действие таких нагрузок 
приводит к функциональному истощению этих систем. Эта концепция известна под названием аллостатической нагрузки. Высокая аллостатическая нагрузка увеличивает риск заболеваний, развитие которых чаще связывают со старением. Кроме того, программирование плода может отрицательно сказываться на способности 
организма справляться с неблагоприятными факторами окружающей среды в последующей жизни [Coe C., Lubach G., 2005].

По имеющимся в научной литературе данным, различные неблагоприятные воздействия во время беременности могут оказывать долгосрочное влияние на нейрохимические процессы, функционирование гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой оси, иммунные реакции, повышая восприимчивость к различным 
заболеваниям у потомства, влияя на физическое развитие, поведенческие реакции [Захарова Л.А., 2015; Kofman O., 2002; Maccari S. et 
al., 2003]. Воздействие стрессорных факторов во время беременности у грызунов и приматов также изменяет деятельность гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой оси и нейромедиаторов у потомства, увеличивает тревожность и эмоциональность, снижает 
развитие моторики и способности к обучению [Welberg L., Seckl J., 
2001; Huizink A., et al., 2004], влияет на массу тела при рождении 
[Nordentoft M. et al., 1996; Wadhwa P., 2005; Precht D. et al., 2007]. 
У человека низкий вес при рождении коррелирует с большей восприимчивостью к ишемической болезни сердца и сахарному диабету II типа в более позднем возрасте [Wadhwa P., 2005]. Пренатальная нагрузка, приводящая к увеличению уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов у матери, способствует 
развитию астмы и атопических заболеваний у детей [von Hertzen L. 
et al., 2002; Coussons-Read M. et al., 2005; Coussons-Read M. et al., 
2007]. Кроме того, изменение уровня цитокинов у беременных 
женщин, как предполагается, увеличивает риск аллергии у их потомства в более позднем возрасте [Hamada K. et al., 2003; Prescott S. 
et al., 2005; Pincus-Knackstedt M. et al., 2006].
Недоедание, травмы и инфекции во время беременности представляют значительную часть причин заболеваемости и смертности 
после перинатального периода [Baxter E. et al., 2012; Walker W. et al., 
2012]. Концепция о связи недостаточного питания матери во время 
беременности и долгосрочными последствиями для здоровья и благополучия потомства получила широкое признание [Le Floc’h N. et 
al., 2012; Reynolds L., Caton J., 2012]. Различные алиментарные дефициты у матери могут воздействовать на эмбрион как напрямую, 
так и путем изменений в иммунной системе матери [Palmer A., 
2011]. Установлена прямая негативная роль дефицита витамина 
А в развитии тимуса и гемопоэза [Mendelsohn C., 1994; Wendling O. 
et al., 2000; Niederreither K. et al., 2003; Vermot J. et al., 2003; 
Ryckebusch L. et al., 2010], показано влияние диеты с высоким содержанием доноров метильных групп на эпигенетическую регуляцию развития лимфоцитов у плода [Hollingsworth J. et al., 2008].
К тяжелым факторам пренатального воздействия относятся инфекционные заболевания, протекающие во время беременности. 
они вызывают метаболические и иммунологические изменения 

в организме матери, могут влиять как на развитие иммунной системы 
плода, так и новорождённого, вызывать внутриутробную гибель 
плода, оказывать тератогенное действие [Dauby N. et al., 2012].

1.2. ИЗМЕНЕНИЯ ВРОжДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Исследования стрессорного влияния на иммунную систему 
плода в поздние сроки беременности указывают, что она особенно 
чувствительна к таким воздействиям. При изучении последствий 
пренатального воздействия на систему врожденного иммунитета 
исследователями в основном оценивались два параметра: цитотоксическая активность NK-клеток и активность макрофагов. Установлено, что воздействие физических факторов, например, электрического тока, нарушение режима освещения во второй половине 
беременности ослабляет цитотоксичность NK-клеток в раннем постнатальном периоде у крыс, особенно самцов [Klein S., Rager D., 
1995], а также снижает резистентность к экспериментально индуцированным опухолям in vivo у мышей [Palermo-Neto J. et al., 2001] 
и крыс [Nakamura T. et al., 2011].
Психоэмоциональный стресс приводит к задержке развития 
врожденного иммунитета в постанатальном периоде. Показано, что 
происходит ингибирование функции макрофагов (снижение миграции и фагоцитарной активности) и нейтрофилов у половозрелого 
потомства обоего пола [Palermo-Neto J. et al., 2001; Fonseca E., et al., 
2002]. Психоэмоциональные и социальные стрессы у макак-резусов 
во втором и третьем триместре беременности снижают активность 
NК-клеток в 4–6-месячном возрасте [Coe C. et al., 2007]. Этот эффект усугубляется увеличением дефицита железа [Neveu P. et al., 
1994]. Поведенческие реакции у такого потомства показывают высокий уровень стресса и тревожности [Palermo-Neto J. et al., 2001]. 
В свою очередь, стресс изменяет иммунную функцию и деятельность гипофиз-надпочечниковой оси, что может приводить к изменению профиля цитокинов макрофагального происхождения, следовательно, нарушению регуляторных механизмов, связанных 
с фагоцитозом у взрослого потомства [Dunn A., 1995; Kay G. et al., 
1998; Licinio J., Frost P., 2000]. Пренатальный акустический и фотостресс, которому подвергались самки крыс трижды в первую, 
вторую и третью недели беременности, в приводил к снижению цитотоксичности естественных киллеров у половозрелого потомства 
[Kay G. et al., 1998]. Эти данные подтверждаются и результатами 
исследований пренатального воздействия на цитокиновый профиль лимфоцитов обезьян и крыс. отмечено значительное снижение секреции провоспалительных цитокинов (ФНо-β, ИЛ-6) 
в лимфоцитах периферической крови под действием ЛПС в системе 

in vitro [Coe C. et al., 2002]. В то же время ЛПС увеличивает уровень 
кортикостерона, вызывает аллергическое воспаление дыхательных 
путей и усиливает лихорадку у потомства [Hashimoto M. et al., 2001; 
Pincus-Knackstedt M. et al., 2006].
Таким образом, пренатальный стресс вызывает различные изменения в реакциях врожденного иммунитета в зависимости от сроков 
воздействия и пола животных. Воздействие в более ранние сроки 
развития зародыша оказывает негативные последствия на функцию 
естественных киллеров в постнатальном периоде в большей степени, чем макрофагов.

1.3. ИЗМЕНЕНИЯ ПРИОбРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА

Как показывают литературные данные, у грызунов [Hashimoto 
M. et al., 2001] и свиней [Tuchscherer M. et al., 2002], перенесших 
стресс в пренатальном периоде, структура и функция тимуса изменены уже при рождении. общее количество лимфоцитов периферической крови [Llorente E. et al., 2002], а также соотношение CD4+ 
и CD8+ [Gotz A., Stefanski V., 2007] уменьшаются даже у взрослых 
крыс, чьи матери подвергались пренатальному воздействию, 
но с другой стороны, Kay G. с соавт., 1998 сообщают об отсутствии 
пренатального влияния фото- и акустического стресса на субпопуляцию Т-лимфоцитов селезёнки и периферической крови взрослых 
крыс. Возможно, это связано с меньшей продолжительностью 
и силой пренатального воздействия или же со временем гестационного периода, в котором это воздействие происходило. Исследования о влиянии пренатального стресса на пролиферацию как показатель функциональной активности Т-лимфоцитов выявляют 
неоднозначные результаты в зависимости от возраста потомства 
и иммуногена. отмечено, что последствием пренатального акустического стресса является снижение Кон А-индуцированной пролиферации спленоцитов у 14-дневных [Sobrian S. et al., 1997], 
но не у 3-месячных крыс [Klein S., Rager D., 1995]. Пролиферативный ответ клеток селезёнки на фитогемагглютинин, наоборот, 
возрастал у 21-дневных крыс, но не у 2-месячных крыс [Sobrian S. 
et al., 1997]. Психоэмоциональный стресс в третьем триместре беременности у свиней снижал пролиферативный ответ лимфоцитов 
на стимуляцию Кон А до 3-дневного возраста [Tuchscherer M. et al., 
2002; Vanbesien-Mailliot C. et al., 2007].
Реакция Т-лимфоцитов на специфические антигены также изменяется при пренатальном воздействии. Т-лимфоциты, полученные 
от 3-дневных обезьян, чьи матери подвергались ежедневному стрессу, 
имеют пониженную способность отвечать на чужеродные антигены 
в смешанной культуре лимфоцитов, если воздействие происходило