Коррекция стрессорной патологии щитовидной железы и сердца

УДК[616.441+616.12]-08

Виноградов, В. В. Коррекция стрессорной патологии щито
видной железы и сердца / В. В. Виноградов, С. В. Виноградов,  
А. В. Туманов. – Минск : Беларуская навука, 2021. – 223 с. –  
ISBN 978-985-08-2790-6.

В монографии рассматриваются биологические, генетические и медицин
ские аспекты влияния стресса на гипертрофию, гиперплазию и неоплазию 
спе циали зированных клеток. Экспериментальная часть посвящена фундаментальным аспектам стрессорного контроля жизненного цикла тироцитов. 
Описан генетический триггер, включающий перекрестную гормональную 
регуляцию жизненного цикла эффекторных клеток. Показано нарушение митохондриального аппарата кардиомиоцитов при остром изадриновом стрессе. 
Представлено средство коррекции.

Предназначена для специалистов медицинского профиля, студентов и пре
подавателей высших медицинских учреждений.

Табл. 20.  Ил. 34. Библиогр.: 376 назв.

Р е ц е н з е н т ы:

член-корреспондент НАН Беларуси, профессор,  

доктор биологических наук А. Г. Мойсеёнок,

профессор, доктор химических наук И. П. Черникевич,

доктор медицинских наук В. М. Пырочкин

ISBN 978-985-08-2790-6                                               
© Виноградов В. В., Виноградов С. В.,  
    Туманов А. В., 2021
© Оформление. РУП «Издательский дом 
     «Беларуская навука», 2021

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДР  
– адреналин

АФК  
– активные формы кислорода

АК  
– коэффициент акцепторного контроля

АКТГ  
– адренокортикотропный гормон гипофиза

АНК  
– комплекс аргинина и ниацина

ГС  
– гемиструмэктомия

ДАГ  
– диацилглицерин

ДК  
– коэффициент дыхательного контроля

ДМ  
– дексаметазон

ИС  
– иммобилизационный стресс

МДА  
– малоновый диальдегид

МЗ  
– мерказолил

ПОЛ  
– перекисное окисление липидов

РНП  
– рибонуклеопротеины

СМТ-стресс  – стресс от сдавливания мягких тканей
СР  
– субтотальная резекция щитовидной железы 

СТГ  
– соматотропный гормон

СЭ  
– струмэктомия

Т3  
– трийодтиронин

Т4  
– тироксин

ТБК  
– тиобарбитуровая кислота

ТБК-РС  
– тиобарбитуратреагирующие субстраты

ТБК-РП  
– тиобарбитуратреагирующие продукты

ТПО  
– тиреопероксидаза

ТСИГ  
– тиреостимулирующие глобулины

ТТГ  
– тиреотропный гормон

3-ФИ  
– 3-фосфоинозитол

ФР  
– фактор роста

цАМФ  
– циклический аденозинмонофосфат

цГМФ  
– циклический гуанозинмонофосфат

ШИК-реакция  – окисление HJO4 гликолевых групп коллоида  
                                в диальдегиды
ЩЖ  
– щитовидная железа

ЭБС  
– эмоционально-болевой стресс

2ЯК  
– двухъядерные клетки

АР 1 (сFos, cJun), Nf-kB, E2F, CREB – факторы транскрипции
Вах  
– проапоптотический белок

BCIP/NBT  – субстрат (5-бромо-4-хлоро-3-индолил фосфат/нитро  
                         голубой тетразолий)
Bсl 2, Bсl –XL  – антиапоптотические белки
СDК  
– циклинзависимая протеинкиназа

Chk2  
– чекпоинт киназа 2

Cip/Kip (p21, p27, p57) – семейство белков-ингибиторов СDК
EGF  
– эпидермальный фактор роста

ERK 1  
– extracelular signal regulated kinasa 1 (внеклеточная  

                         сигнальная регуляторная киназа 1)
ERK 2  
– внеклеточная сигнальная регуляторная киназа 2

FGF 
– фактор роста фибробластов

FRTL-5, WTR, PC C13 – крысиные тиреоидно-клеточные линии
GAP  
– ГТФазу-активирующий белок

GEF (Epac)  – гуанин-нуклеотид-обменный фактор
6Н  
– 6-гормональная микстура, содержащая 10 ng/ml глицил- 

                         гистидин-лизил ацетата, 5 mg/ml трансферрина, 10 nm  
                         гидрокортизона, 10 mg/ml соматостатина, 10 mg/ml  
                         инсулина и 1 nm ТТГ
HMG-CoA-Red  – 3-гидрокси-3-метил-коэнзим А-редуктаза
IGF-I  
– инсулиноподобный фактор роста-1

IGF-II  
– инсулиноподобный фактор роста-2

IGF-IR  
– рецептор инсулиноподобного фактора роста-1

IRS  
– субстраты инсулинового рецептора

MAPK (MEK), ERK, JUNK, p38  – митоген-активируемые  
                         протеинкиназы
NIS  
– натрий/йод симпортер

р53  
– туморсупрессорный белок

Р13-К  
– фосфоинозитол 1,3 киназа

РКА  
– протеинкиназа А

РКВ  
– протеинкиназа В

РКD  
– протеинкиназа D

РКС  
– протеинкиназа С

РКG  
– протеинкиназа G

PLC  
– фосфолипаза С

PLD  
– фосфолипаза Д

PIP2/IP3  
– фосфатинозитол 4,5-бифосфат/инозитол-1,4,5-трифосфат

Ras, RALCDS, Raf A – G-белки-эффекторы
Rb  
– белок ретинобластома

Rho A, Rac1, Rap1, Cdc42  – малые ГТФазы
SAPK  
– стресс-активируемая протеинкиназа

SDS  
– додецилсульфат натрия

src, c-jun, c-mys, c-fos – онкогены
SRF  
– фактор белкового ответа

t-BHP  
– трет-бутилгидропероксид

TBS-T  
– инкубационная среда 

TPO  
– тиреопероксидаза

TSH-R  
– рецептор ТТГ

TTF1, TTF2 – тиреоидспецифические транскрипционные факторы

ВВЕДЕНИЕ

Стресс – это вынужденный способ существования живых 

систем (организмов) в неоптимальных условиях. Вопросы оптимизации стресса в практическом плане стоят достаточно остро  
в связи с ростом в последние годы стрессорных кардиопатий 
(инфаркт миокарда), нейропатий (инсульт), эндокринопатий (дис функция поджелудочной и щитовидной желез) в результате повышения агрессивности среды обитания из-за манифестации 
экологического, экономического и социального кризиса [18].  
Ф. З. Меерсоном выдвинута оригинальная концепция о механизме 
фенотипической (индивидуальной) адаптации организма к окружающей среде [44]. Главное положение концепции состоит в том, 
что факторы или новые ситуации окружающей среды сравнительно быстро приводят к формированию функциональных систем, обеспечивающих первичную, еще несовершенную адаптационную реакцию организма. Для наступления более полной, 
более совершенной адаптации необходимо, чтобы в клетках  
и органах, образующих такую систему, возникли структурные 
изменения, фиксирующие систему и увеличивающие ее «физиологическую мощность». Роль неспецифической стрессорной реакции в становлении адаптации состоит в «стирании» старых 
структурных сдвигов и передаче освободившихся ресурсов организма тем системам, где формируется новый, соответству- 
ющий данной обстановке структурный след [64].

Ф. З. Меерсон считает, что роль стресс-синдрома в процессе 

формирования системного структурного следа состоит в том, 
что при однократном достаточно сильном стрессорном воздействии вслед за хорошо известной «катаболической фазой» стресс- 
реакции реализуется значительно более длительная «анаболи

ческая фаза». Она проявляется генерализованной активацией 
синтеза нуклеиновых кислот и белков в разных органах. Эта активация обеспечивает восстановление структур, пострадавших 
в «катаболическую фазу», и является основой устойчивого приспособления к разным факторам среды. В итоге избирательного 
роста этих ключевых структур формируется так называемый 
системный структурный след, который приводит к увеличению 
функциональной мощности систем, ответственных за адаптацию, и делает возможным превращение первоначальной срочной, но ненадежной адаптации в устойчивую долговременную. 
Для того чтобы эта срочная, но несовершенная адаптивная реакция сменилась более совершенной устойчивой адаптацией необходимы время и повторные воздействия стрессора, в результате 
которых в органах и тканях функциональной системы, вовлеченных в адаптивную реакцию, формируется материальная база 
повышения устойчивости организма к действию стрессора на 
основе активации генетического аппарата клетки. Установлено, 
что при повторных стрессах повышается экспрессия генов, кодирующих синтез ферментов, ответственных за наработку катехоламинов в гипоталамусе и надпочечниках [279]. Доказано увеличение мощности стресс-лимитирующих систем и продукции 
СТГ и инсулина, которые потенцируют синтез белков и могут 
играть роль в развитии анаболической фазы стресс-реакции  
и роста клеточных структур, на которые приходилась наибольшая нагрузка при стрессорной мобилизации функции клеток [29]. 
Детальное изучение механизма адаптации к стрессорным воздействиям, овладение этим механизмом, воспроизведение эффектов адаптации с помощью физических и химических факторов составляет наиболее перспективный подход к управлению 
стрессорными реакциями, повышению резистентности организма к стрессу и развитию профилактики стресс-индуцированных 
заболеваний человека.

Ф. З. Меерсоном выявлены основные механизмы адаптации 

организма к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам, 
позволяющим управлять процессами адаптации с помощью 
фармакологических и физических средств. Им продемонстриро

вана возможность предупреждения стрессорных повреждений 
сердца и системы иммуногенеза с помощью предварительной 
адаптации к коротким и относительно безопасным стрессорам. 
Показано, что в результате ежедневного трехчасового воздействия в течение месяца гипоксии («подъем» в барокамере на «высоту» 7000 м) у животных можно предотвратить нарушения 
функции сердца, развивающиеся в результате мощного эмоционально-болевого стресса [2]. Явление защитных эффектов адаптации открывает перспективу использования адаптации к фармакологическим и физическим стрессорам как для повышения 
устойчивости здорового человека к стрессорным ситуациям  
и болезням, так и для лечения некоторых заболеваний и коррекции стрессорных повреждений. Достижения в этой области уже 
есть, и они послужили основой появления новой медицинской 
науки – адаптационной медицины. На базе этих достижений 
успешно внедрено в клинику использование адаптации к периодической гипобарической гипоксии в качестве метода профилактики и лечения патологических состояний, в патогенезе которых присутствует стрессорный компонент (нарушение функции 
иммунной системы (аллергические заболевания), гипертоническая болезнь, неврозы, инфаркт миокарда и др.) [2]. Имеющиеся 
в литературе данные о стимулирующем действии субкомпенсированной гипоксии на функцию щитовидной железы послужили основанием для применения гипокситерапии в комплексном 
лечении пациентов с гипотиреозом. Разработан нетрадиционный метод лечения гипотиреоза адаптацией к гипоксии в курсе 
интервальной гипоксической тренировки [35]. Доказана эффективность этой  процедуры (метода) в комплексном лечении пациентов с первичным гипотиреозом тяжелой степени [47]. Вместе с тем для пациентов со вторичным (послеоперационным) 
гипотиреозом эффективность интервальной гипобарической барокамерной гипоксии исследована недостаточно и представляет 
большой интерес, поскольку оперативные вмешательства на 
щитовидной железе у пациентов с тиреопатологией характеризуются высокой степенью травматичности. Кроме того, их оперируют в состоянии выраженного дисбаланса гормонов ЩЖ, 

которые воздействуют на разные виды обмена, органы и ткани  
и существенно снижают компенсаторно-приспособительные возможности организма [61].

Следует подчеркнуть, что ключевым механизмом адаптаци
онной профилактики и коррекции стрессорной патологии является возникающее в процессе адаптации повышение эффективности стресс-лимитирующих систем. Перспективным в этом 
плане представляется также использование фармакологических 
стрессоров, например ниацина, который дозозависимо активирует гипофиз-адреналовую ось [16], а в режиме периодической 
интервальной тренировки способен ограничивать альтерацию 
сердца при моделировании окклюзионного инфаркта миокарда 
у крыс [18]. Вопрос о регуляции пролиферации эндокринной паренхимы щитовидной железы крайне запутан. Несовместимость 
программ пролиферации и дифференцировки на клеточном 
уровне является общепринятой в биологии, однако в отношении 
ЩЖ аксиоматический принцип – «работающая клетка не делится» – почему-то игнорируется. Многие авторы считают, что ТТГ, 
действующий через цАМФ, может одновременно стимулировать в тироцитах их пролиферацию и секреторную функцию. 
Поскольку деструкция секреторных элементов не лимитирует 
функцию ЩЖ при стрессе, разнонаправленное изменение тиреоидного статуса крыс в динамике развития реакции напряжения 
является актом физиологической регуляции, например проявлением работы генетического триггера, где роль модуляторов дифференцировки и пролиферации секреторных клеток выполняют, 
соответственно, ТТГ и инсулин [59]. При стрессе продукция 
ТТГ гипофизом блокируется [54] и триггерная роль цАМФ-зависимого запуска специализированной функции тироцитов, ве- 
роятно, переходит к стрессорным гормонам – катехоламинам  
и глюкокортикоидам. Такая замена рецепторного аппарата в триггерном механизме вполне допустима, учитывая, что ТТГ, действуя на тиреоидную паренхиму, эксплантированную в тканевую 
культуру, усиливает поглощение йода изолированными клетками и образование ими йодтирозинов и тироксина лишь при условии, что в состав культуральной среды введен гидрокортизон. 

При отсутствии последнего данный эффект тиреотропного гормона становится невозможным [267]. В опытах in vitro показано, 
что адренокортикальные гормоны оказывают отчетливое стимулирующее воздействие на дыхание изолированной тиреоидной паренхимы и на поглощение ею радиоактивного йода [275]. 
Следовательно, стресс-гормоны не только влияют на способность тироцитов реагировать на ТТГ, но и могут непосредственно 
действовать на них, лимитируя жизненный (функциональный) 
цикл секреторных клеток. Поскольку такой вывод предполагает 
ревизию прежних представлений, актуальность планируемых 
доказательных исследований в этом направлении не вызывает 
сомнений. Кроме того, актуальность работы подчеркивается ее 
практическим выходом, поскольку на базе изучения модели генетического триггера, лимитирующей пролиферацию и дифференцировку эффекторных клеток, появится возможность разработки новых цитопротекторов для профилактики и коррекции 
не только стресс-индуцированной тиреопатологии, но и болезней дезадаптации в общем [64].

Считается, что стресс, ишемия и сочетание этих факторов 

играют главную роль в возникновении основных заболеваний 
сердца [44]. Поэтому неслучайно программа борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы предусматривает развитие 
исследований, направленных на изучение патогенеза и обоснование принципов профилактики стрессорных и ишемических 
повреждений сердца. Стресс-реакция не просто предшествует 
ишемическому повреждению сердца, но и предопределяет его 
развитие, а боль и страх смерти, которые сопровождают приступы стенокардии, могут не только потенциировать дальнейшее прогрессирование ишемии за счет чрезмерного усиления  
и своеобразной «фиксации» нормального адренергического эффекта, но и стать причиной некоронарогенного адренегического 
повреждения неишемизированных отделов миокарда. Экспериментально установлено, что катехоламины вызывают сокращение гладких мышц коронарных артерий, опосредованное через 
альфа-адренорецепторы. Чрезмерно длительное и значительное 
сужение артерий, первоначально являющееся причиной пере