Цинк в живом организме: биологическая роль и механизмы действия

УДК 577.3+[612.014.46+591.044]:546.47

Гармаза, Ю. М. Цинк в живом организме: биологическая роль и механиз
мы действия / Ю. М. Гармаза, Е. И. Слобожанина. – Минск : Беларуская навука, 2021. – 189 с. – ISBN 978-985-08-2683-1. 

В монографии представлены современные сведения о биологии цинка: путях его посту
пления в биосистемы, метаболизме и транспорте в клетках, механизмах регуляторного действия. Особое внимание уделено гомеостазу цинка и участию его в клеточной сигнализации  
и потенциальной цитотоксичности. Также рассмотрены вопросы, по каким биомаркерам 
можно судить о статусе цинка в организме человека и перспективы использования цинковой 
терапии. 

Книга предназначена для специалистов, работающих в области биофизики, физиологии, 

биоэлементологии и экологии, а также для врачей, аспирантов, магистрантов и студентов  
вузов медико-биологического профиля.

Ил. 48. Табл. 13. Библиогр.: 753 назв.

Р е ц е н з е н т ы:

академик НАН Беларуси, доктор биологических наук, профессор И. Д. Волотовский, 

академик НАН Беларуси, доктор медицинских наук, профессор В. А. Кульчицкий 

ISBN 978-985-08-2683-1  
 
 
 
         
© Гармаза Ю. М., Слобожанина Е. И., 2021
© Оформление. РУП «Издательский дом  
    «Беларуская навука», 2021

ПРЕДИСЛОВИЕ

В конце 80–90-х гг. прошлого столетия в медицинской и биологической 

науках оформилось новое научное направление по изучению роли микроэлементов в жизнедеятельности животных и человека. В первую очередь причиной этого явился гигиенический аспект проблемы: широкое использование 
металлов в производстве и, как следствие, попадание их следовых количеств  
в организм человека. Главным образом речь шла о токсических эффектах,  
и поэтому большой интерес представляло изучение механизмов этого действия. Возникли ассоциации ученых, работающих в этой области – международная и европейская. Начали проводиться форумы, международные конгрессы и конференции. Но вскоре обнаружилось еще одно интересное обстоятельство: многие микроэлементы проявляли не только токсическое действие, но  
и являлись эссенциальными компонентами внутриклеточных структур и в первую очередь белков. Более того, некоторые из них, как, например, ионы Ca, 
обладали сигнальными свойствами, выступая в роли медиаторов различных 
внутриклеточных процессов. 

На рубеже 3-го тысячелетия, следуя терминологическим тенденциям, сфор
мировались новые науки: «геномика», «протеомика», «липидономика», а также «металломика» – для обозначения мультидисциплинарной области науки, 
исследующей физиологическую роль и функции биомолекул, связанных с ионами металлов в биологических системах. 

Большое значение для развития металломики в Европе имело создание  

в 1992 г. в Лионе (Франция) международного центра исследования микроэлементов – Института микроанализа под эгидой ЮНЕСКО. Данный институт 
объединил исследователей не только Европы, но и развивающихся стран 
Ближнего и Среднего Востока и Северной Африки. Он по праву стал главным 
руководящим и координирующим звеном в различных научных исследованиях в области биологического и медицинского действия микроэлементов. Начиная с 1990-х гг., такого рода работы стали проводиться и в Национальной 
академии наук Беларуси, а также в организациях Минздрава Республики Беларусь. 

Очень быстро лидирующее положение в нашей стране занял научный кол
лектив, возглавляемый членом-корреспондентом Е. И. Слобожаниной – руководителем лаборатории медицинской биофизики Института биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси. Лаборатория представила много научных 
исследований, проведенных на высоком научно-методическом уровне с ис

пользованием самых современных методов определения микроэлементов  
в биологическом материале, включая и масс-спектрометрию с индуктивно 
связанной плазмой. Публикации лаборатории приобрели широкую известность не только в Беларуси, но и в странах ближнего и дальнего зарубежья. На 
их основе были написаны и защищены кандидатские диссертации. Сформировалась новая оригинальная научная школа биофизики микроэлементов.  
И не случайно в 2004 г. Лионский институт микроэлементов предложил создать при Институте биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси свой 
Сателлитный центр, в задачу которого должно было входить не только проведение собственных исследований, но и пропаганда последних достижений  
в указанной области и проведение научных мероприятий. С этого времени  
в последующих съездах Белорусской общественной организации фотобиологов и биофизиков был всегда представлен симпозиум по микроэлементам,  
в работе которого принимали участие ученые России, Прибалтики, Украины, 
Закавказья.

Одним из биоэлементов, который привлек внимание сотрудников лабора
тории, возглавляемой Е. И. Слобожаниной, стал цинк. Значение цинка для 
живых организмов трудно переоценить. На данный момент выявлено около 
3000 белков, которые имеют Zn-связывающие участки и кодируются 10 % генома человека. Цинк является кофактором более 300 ферментов. К основным 
из них относятся: щелочная фосфатаза, алкогольдегидрогеназа, Cu/Zn-супероксиддисмутаза (Cu/Zn-СОД), карбоксипептидаза, дегидрогеназа δ-аминолевулиновой кислоты (АЛАД), карбоангидраза, полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты (α-ДНК-полимераза, ДНК-полимераза III), обратная транскриптаза. Во всех металлоферментах Zn2+ выполняет три основные функции: 
участие в каталитических процессах, поддержание структурной стабильности и регуляторная функция. Цинк также является компонентом нескольких 
тысяч транскрипционных факторов, тем самым контролирует процессы синтеза ДНК и РНК, пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели. 

Монография Ю. М. Гармаза и Е. И Слобожаниной «Цинк в живом орга- 

низме: биологическая роль и механизмы действия» суммирует имеющийся  
в мировой литературе теоретический и научно-практический материал по данной проблеме, а также результаты собственных исследований авторов. В результате возникла оригинальная работа, описывающая многие аспекты биологического действия цинка как ключевого экзогенного и эндогенного фактора 
жизнедеятельности на клеточном и организменном уровнях. Она, несомненно, окажется полезной для широкого круга читателей – от любознательных 
людей до узких специалистов, работающих в области биофизики, биохимии, 
физиологии, биоэлементологии и экологии.

Академик НАН Беларуси И. Д. Волотовский,

руководитель Белорусского сателлитного центра

Института микроанализа ЮНЕСКО

ПРИНЯТЫЕ УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

АГ
–
артериальная гипертензия

АЛАД
–
дегидрогеназа δ-аминолевулиновой кислоты

АМФ
–
аденозинмонофосфат

АСМ
–
атомно-силовая микроскопия

АТФ
–
аденозинтрифосфат

АФК
–
активные формы кислорода

ГП
–
глутатионпероксидаза

ДМФХ
–
димиристоилфосфатидилхолин

ДМФЭ
–
димиристоилфосфатидилэтаноламин

ЖКТ
–
желудочно-кишечный тракт

ИБС
–
ишемическая болезнь сердца

КАТ
–
каталаза

Лаурдан
–
2-диметиламино-6-лауроилнафталин

ЛПВП
–
липопротеины высокой плотности

ЛПНП
–
липопротеины низкой плотности

МС
–
метаболический синдром

Na-пиритион
–
2-меркаптопиридин N-оксид-Na

ПМ
–
N-(1-пирен)-малеимид

ПОЛ
–
перекисное окисление липидов

ПСП
–
примерная средняя потребность в пищевом веществе

РСН
–
рекомендуемая суточная норма пищевого вещества

СД
–
сахарный диабет

СОД
супероксиддисмутаза

Cu/Zn-СОД
–
супероксиддисмутаза (медь как кофактор активного центра и цинк как 
кофактор, стабилизирующий конформацию)

СЭМ
–
сканирующая электронная микроскопия

ТМА-ДФГ
–
1-(4-триметиламмоний)-6-фенил-1,3,5-гексатриен

Флуорескамин
–
4-фенилспиро[фуран-2(ЗН),1′-фталан]дион-3,3′

ФС
–
фосфатидилсерин

ЭА
–
энтеропатический акродерматит

ЭДТА
–
этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР
–
эндоплазматический ретикулум

Aβ
–
бета-амилоид

Adh1
–
алкогольдегидрогеназа 1

Akt1
–
внутриклеточный фермент, один из трех членов семейства протеинкиназ B 
(англ.: RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B alpha)

AMACR
–
α-метилацил-СоА-рацемаза

BCR
–
B-клеточный рецептор (англ.: B-cell antigen receptor)

BHK
–
клетки фибробластов почек сирийского хомячка (англ.: Baby hamster 
kidney fibroblasts)

CAL
–
кальцеин

ССS
–
шапероны меди (англ.: Copper chaperone for superoxide dismutase)

CD
–
кластер дифференцировки; система классификации моноклональных 
антител в соотвествии с их антигенной специфичностью

CDF
–
белки, облегчающие диффузию катионов (англ.: Cation diffusion 
facilitator)

CRIP
–
белок, обогащенный цистеином (англ.: Сysteine-rich intestinal protein) 

DCF
–
2′,7′-дихлорофлуоресцеин

DCFH2
–
2′,7′-дихлородигидрофлуоресцеин

DRMs
–
детергент-резистентные участки мембран

DTPA
–
диэтилентридиаминпентауксусная кислота

Erk 1/2
–
киназа 1 и 2, регулируемая внеклеточными сигналами (англ.: 
extracellular signal-regulated kinase 1/2)

ET-1
–
эндотелин 1

FAAS
–
атомно-абсорбционная спектроскопия (англ.: Flame atomic absorption 
spectroscopy)

GAPDH
–
глицеральдегид-3-фосфатдегидрогенеза

GP
–
генерализованная поляризация флуоресценции 

GPCR
–
G-белок-связанный рецептор

GREs
–
глюкокортикоид-чувствительные элементы

GSH
–
восстановленный глутатион

H2DCF-DA
–
2′,7′-дихлородигидрофлуоресцеин диацетат

HepG2
–
гепатоклеточная карцинома человека

ICP-AES
–
атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой 
(англ.: Inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy)

ICP-MS
–
масс-спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой (англ.: Inductively 
coupled plasma mass spectrometry)

ICAM-1
–
молекула клеточной адгезии, присутствующая в низкой концентрации 
на мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток (англ. Inter-cellular 
adhesion molecule 1)

IL
–
интерлейкин

Irs-2
–
субстрат инсулинового рецептора 2 (англ.: Insulin receptor substrate 2)

Ki-67
–
маркер пролиферативной активности опухолевой клетки

LADH
–
липоамиддегидрогеназа

MβCD
–
метил-β-циклодекстрин

MCM-2
–
белок, поддерживающий минихромосомы 2 (англ.: Minichromosome 
maintenance protein 2)

MFI
–
величина средней интенсивности флуоресценции (англ.: mean value of 
fluorescence intensity)

MMP
–
металлопротеиназы

MRE
–
металл-чувствительный элемент

MRP (1, 2, 3, 4, 5 
и т. д.)

–
белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью клеток (англ.: multidrug resistance associated protein)

MT, MTs
–
металлотионеины

MTF-1
–
металлочувствительный элемент-связывающий транскрипционный 
фактор-1 (англ.: metal regulatory transcription factor 1)

NAC
–
N-ацетилцистеин

NAD+
–
никотинамидадениндинуклеотид

NADH
–
восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотида

NADPH 
–
никотинамидадениндинуклеотидфосфат

NEM
–
N-этилмалеимид

NMDA
–
N-метил-деспартат

NO
–
оксид азота

Nox 
–
NADPH-оксидаза

•OH
–
гидроксильный радикал

ONOO–
–
пероксинитрит

Р
–
поляризация флуоресценции

PDB
–
банк данных белков (англ.: protein data bank)

PDE
–
фосфодиэстераза 

PHGPx
–
фосфолипидпероксид глутатионпероксидаза

PKA
–
цAMФ-зависимая протеинкиназа

PKC
–
протеинкиназа С

PSA
–
антиген простаты

PTB 1B
–
протеинтирозинфосфатаза 1В

QP-центр
–
гидрохиноновый центр

SARS-CoV-2
–
коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2 (англ.: severe 
acute respiratory syndrome-related coronavirus 2)

SLC
–
семейство транспортеров растворенных веществ (англ.: solute carrier)

SNP
–
однонуклеотидный полиморфизм 

S-SMase
–
секреторная сфингомиелиназа

TBH
–
третбутилгидроперекись

Th0, Th1, Th2
–
T-лимфоциты, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа (англ.: helper). Th0 – «наивные», недифференцированные Т-хелперы; Th1 – преимущественно способствуют развитию 
клеточного иммунного ответа, активируя макрофаги; Th2 – активируют 
В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа 

TM
–
трансмембранный

TNF
–
фактор некроза опухоли (англ.: tumor necrosis factor) 

TPEN
–
N′, N′-тетракис-(2-пиридил-метил)-этилендиамин

YiiP
–
бактериальный гомолог белков-транспортеров семейства ZnT/SLC30

ZIP, ZIPs
–
семейство белков-транспортеров (“импортеров”) цинка (англ.: (Zrt-Irt 
like proteins)

ZnF
–
цинковые пальцы

ZnR
–
активирующий цинковый рецептор

ZnTs
–
семейство белков-транспортеров (“экспортеров”) цинка (англ.: zinc 
transporter)

ВВЕДЕНИЕ

ХХΙ век можно считать временем появления в науке таких новых терми
нов, как “металломика” и “металлом”. Термин “металломика” был впервые 
введен Х. Харагучи (H. Haraguchi) в 2004 г. для обозначения мультидисциплинарной области, исследующей физиологическую роль и функции биомолекул, связанных с ионами металлов в биологических системах, а клеточный 
“металлом” может быть охарактеризован как распределение свободных и связанных ионов металлов в каждом компартменте клеток [Haraguchi, 2004]. 
В основе понимания биологической значимости металлов лежат количественные (определение свободных и общих концентраций металлов в каждом клеточном компартменте), функциональные (описывается, как регулируется уровень ионов металлов в клетке и возможное их действие на клеточное функционирование) и структурные (описание различных координационных окружений ионов металлов в биологии) подходы металломики [Mounicou et al., 2009]. 

Металлы повсеместно присутствуют в окружающей среде, а многие из 

них имеют возможность к биоаккумулированию. Воздействие металлов на человека возросло из-за применения этих элементов в промышленности, использования более глубоких источников воды или в результате размывания 
почв. Кроме того, множество профессий предполагают контакт или воздействие металлов и их конъюгатов. Таким образом, ионы металлов могут попасть в организм при вдыхании, проглатывании или через кожные покровы, 
могут накапливаться или могут храниться как в мягких, так и твердых тканях. Металлы нарушают обменные процессы, изменяя ряд гомеостатических 
процессов, в том числе окислительно-восстановительный баланс, а могут связываться со свободными сульфгидрильными группами и конкурировать за 
сайты связывания на ферментах, рецепторах и транспортных белках [Martinez-Finley et al., 2012]. В свою очередь, около трети белков в организме человека нуждаются в ионах металлов для выполнения своих функций – около 47 % 
ферментов имеют металлсвязывающие участки. Металлоферменты состав- 
ляют около 44 % оксидоредуктаз, 40 % трансфераз, 39 % гидролаз, 36 % лиаз, 
36 % изомераз и 59 % лигаз [Waldron et al., 2008]. Исходя из этого железо (Fe), 
медь (Cu), марганец (Mn) и цинк (Zn) относят к необходимым микроэлементам 
в организме человека. 

Металлопротеомный анализ показал, что в процессе эволюции наряду со 

снижением “востребованности” в железе в биосистемах увеличивалось “ис

пользование” цинка. Таким образом, цинк сейчас выполняет функции, которые когда-то находились в “сфере интересов” других ионов металлов [Dupont 
et al., 2006; Andreini et al., 2009]. Поэтому не удивительно, что на сегодняшний 
день для организма человека данный микроэлемент является одним из жизненно важных. Он существует как двухвалентный катион и в физиологических условиях не проявляет редокс-активности. Именно это свойство в итоге 
и объясняет его разнообразные физиологические функции в различных биологических процессах [Vallee et al., 1993; Гармаза, Слобожанина, 2014]. Например, цинк может быть представлен в качестве структурного, каталитического внеклеточного или внутриклеточного сигнального компонента [Maret, 
2013]. Значение цинка для живых организмов впервые было выявлено в 1869 г. 
в Aspergillus niger (гриб). Впоследствии цинк был признан необходимым для 
нормального развития растений и для нормального роста крыс и птиц [Maret, 
2013]. Однако только в 1961 г. цинк был идентифицирован как необходимый 
микроэлемент для людей, у которых проявлялись симптомы, связанные с его 
недостатком: тяжелая анемия, замедление роста, гипогонадизм, аномалии кожных покровов [Prasad et al., 1961]. После этого открытия были описаны многие симптомы, вызванные дефицитом цинка, в том числе диарея, алопеции, 
нарушения вкуса, иммунная недостаточность, дисфункция головного мозга, 
нарушение заживления ран, потери аппетита, хроническое воспаление, заболевания печени и нейропсихические изменения, такие как эмоциональная нестабильность, раздражительность и депрессия [Hambidge, 2000; Prasad, 2003; 
Takeda, Tamano, 2009; Maret, 2013; Sandstead, 2013]. До сих пор дефицит цинка 
остается значительной глобальной общественной проблемой здоровья людей. 
В развивающихся странах дефицит цинка является причиной заболеваемости 
и смертности у 4 % детей. Напротив, в промышленно развитых странах усиление дефицита цинка наблюдается у пожилых людей. Добавки цинка могут 
снизить смертность у детей от диареи и инфекций и улучшить иммунную 
функцию, так как считается, что цинк обладает низкой токсичностью и, как 
правило, является безопасным. Однако существуют доказательства того, что 
чрезмерное поступление цинка в организм также может стать токсичным  
и приводить к недостаточному его усвоению. 

Для того чтобы цинк выполнял свои разнообразные функции, требуется 

ряд специализированных биологических систем для переноса ионов через 
мембрану и его компартментализацию/секвестрацию. В течение последних 
двух десятилетий был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных свойств, экспрессии, регуляции, а также клеточной и физиологической роли транспортеров, в основе которой лежит разнообразие функций цинка (например, иммунная, эндокринная, репродуктивная, скелетная и нейронная). Более того, обнаруживается все больше доказательств того, что нарушение цинкового гомеостаза именно из-за дисфункции транспортных систем 
приводит к возникновению и прогрессированию в организме различных патологических процессов [Franz, 2013; Kambe et al., 2015; Takagishi et al., 2017; Bin 

et al., 2018; Bowers et al., 2018; Takatani-Nakase, 2018; Cotrim et al., 2019; Harmaza, et al., 2019].

В связи с вышеизложенным в данной монографии сконцентрированы со
временные представления о путях поступления цинка в биосистемы, его метаболизме, транспорте и распределении в клетках, механизмах регуляторного 
действия. Особое внимание уделено гомеостазу цинка, его участию в клеточной сигнализации и потенциальной цитотоксичности, а также рассмотрены 
прогностические биомаркеры статуса цинка в организме человека и возможности цинковой терапии, которая приобрела определенную “популярность” 
во время пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19). В монографии 
представлены как литературные данные, так и результаты собственных исследований.