Скелетные мышцы как эндокринный орган

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ 
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ  
ТОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ 
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ  
ИМ. М.В. ЛОМОНОСОВА 

С.Н. Орлов, Л.В. Капилевич, Е.Ю. Дьякова, 
А.Н. Захарова, А.В. Кабачкова, 
Ю.Г. Калинникова, Е.А. Климанова, 
Т.А. Кироненко, К.В. Милованова, 
С.В. Сидоренко 

СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ 
КАК ЭНДОКРИННЫЙ ОРГАН

Томск 
Издательский Дом Томского государственного университета 
2018 

 

УДК 376-056.26(470+571) 
ББК 74.044.6(2Рос) 
   О66 

Орлов С.Н., Капилевич Л.В., Дьякова Е.Ю., Захарова А.Н., 
Кабачкова А.В., Калинникова Ю.Г., Климанова Е.А., 
Кироненко Т.А., Милованова К.В., Сидоренко С.В. 
О66  
Скелетные мышцы как эндокринный орган. – Томск : 
Издательский Дом Томского государственного университета, 
2018. – 190 с. 

ISBN 978-5-94621-765-1 

В монографии рассматривается способность мышечных клеток высвобождать белки и пептиды, оказывающие влияние на функциональную активность клеток других тканей – миокины. Ключевым фактором 
экспрессии и продукции миокинов является физическая нагрузка. Уровень экспрессии миокинов в значительной степени зависит от количества мышечной массы, вовлеченной в работу. Миокины вовлекаются в 
межклеточную коммуникацию и являются важными элементом поддержания гомеостаза и адаптации организма к физической нагрузке. 
Физическая нагрузка увеличивает транскрипцию миокинов через сигнальные системы, активирующиеся в ответ на снижение парциального 
давления кислорода, увеличение концентрации [Ca2+]i и AMP, а также 
соотношение одновалентных катионов. 

Для научных работников и аспирантов, выполняющих исследования в области физиологии и патологии скелетных мышц и эндокринной 
системы. 

УДК 376-056.26(470+571) 
ББК 74.044.6(2Рос) 

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда «Скелетные мышцы как эндокринный орган: роль натрий-калий опосредованного 
механизма регуляции транскрипции» 
(проект № 16-15-10026) 

Рецензенты: 
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии Красноярского государственного медицинского университета  
А.А. Савченко; 
доктор медицинских наук, профессор кафедры биофизики и функциональной диагностики Сибирского государственного медицинского университета И.В. Ковалев 

ISBN 978-5-94621-765-1 
© Орлов С.Н., Капилевич Л.В., Дьякова Е.Ю., Захарова А.Н., Кабачкова А.В., 
Калинникова Ю.Г., Климанова Е.А., Кироненко Т.А., Милованова К.В.,  
Сидоренко С.В., 2018 

 

ВВЕДЕНИЕ 

Скелетные мышцы, составляющие до 40% от общей массы 
тела, являются частью опорно-двигательного аппарата человека и выполняют функции, связанные с поддержанием позы 
и локомоциями1. Морфологически скелетные мышцы состоят 
из поперечнополосатых мышечных волокон; функционально – это высокоспециализированная ткань, которая имеет 
свойства электрической возбудимости и механической сократимости. Исследования последних лет позволили сделать вывод, что многофункциональный характер скелетной мышечной ткани позволяет ей оказывать влияние на многие системы 
организма. 
Исследования последних лет позволили пересмотреть классические представления о функциях многих органов и тканей. 
Так, с начала двухтысячных годов в исследованиях in vivo было показано, что мышечные клетки способны высвобождать 
белки и пептиды, оказывающие влияние на функциональную 
активность клеток других тканей2. Среди таких пептидов в 
наиболее полной мере изучены IL-6, IL-8, IL-15, миостатин, 
PGE2, LIF, COX, CXCL, eNOS. Эти молекулы представляют 
собой ранее известные цитокины (IL-6, IL-8, IL-15, CXCL1 и 
LIF), а также другие белки (миостатин, COX и eNOS) и липиды 
(PGE2)3.  
Первые статьи, посвященные изучению эндокринной функции скелетных мышц, начали появляться с начала тысячелетия4. 

1 Покровский В.М. Физиология человека. М.: Медицина, 2003. 664 с. 
2 Steensberg A., van Hall G., Osada T. et al. Production of interleukin-6 in contracting 
human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6 // J. Physiol. 2000. V. 529, № 1. P. 237–242. 
3 Petersen A.M.W., Pedersen B.K. The anti-inflammatory effect of exercise // J. Appl. 
Physiol. 2005. V. 98, № 4. Р. 1154–1162. 
4 Ibid.; Steensberg A., van Hall G., Osada T. et al. Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma inter
3 

Группой исследователей под руководством J.M. Argiles (2005 г.) 
было установлено, что метаболический контроль способна осуществлять не только жировая, но и скелетная мышечная ткань. 
Исследования in vivo показали, что мышечные клетки способны 
высвобождать белки и пептиды, оказывающие модулирующее 
воздействие на функциональную активность клеток других тканей1. Включаясь в механизмы межклеточной коммуникации, эти 
молекулы играют различную роль в регуляции селекции и дифференцировки клеток. Многие виды тканей в организме человека способны продуцировать специфические белки, имеющие как 
аутокринные, так и паракринные эффекты. По аналогии с адипокинами (белками, секретируемыми адипоцитами)2, гепатокинами (белками, секретируемыми в печени)3, лимфокинами (белками, секретируемыми лимфоцитами)4 эти новые молекулы были определены как миокины (myokines)1. 

leukin-6 // J. Physiol. 2000. V. 529, № 1. P. 237–242; Akerstrom T., Steensberg A., Keller P. et al. Exercise induces interleukin-8 expression in human skeletal muscle // J. Physiol. 2005. V. 563. P. 507–516; Hiscock N., Chan M.H., Bisucci T. et al. Skeletal myocytes are a source of interleukin-6 mRNA expression and protein release during contraction: evidence of fiber type specificity // FASEB J. 2004. V. 18, № 9. P. 992–994. 
1 Argiles J.M., López-Soriano J., Almendro V. et al. Cross-talk between skeletal muscle and 
adipose tissue: a link with obesity? // Med. Res. Rev. 2005. V. 25. P. 49–65. 
2 Maeda K., Okubo K., Shimomura I. et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (adipose most abundant gene transcript 1). 1996 // 
Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. V. 425, № 3. P. 556–559; Trayhurn P., Drevon C. 
A., Eckel J. Secreted proteins from adipose tissue and skeletal muscle – adipokines, myokines and adipose/muscle cross-talk // Arch. Physiol. Biochem. 2011. V. 117. P. 47–56; 
Trayhurn P., Beattie J.H. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an 
endocrine and secretory organ // Proc. Nutr. Soc. 2001. V. 60. P. 329–339; Rajala M.W., 
Scherer P.E. Minireview: The adipocyte--at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis // Endocrinology. 2003. V. 144, № 9. P. 3765–3773. 
3 Misu H., Takamura T, Matsuzawa N. et al. Genes involved in oxidative phosphorylation 
are coordinately upregulated with fasting hyperglycaemia in livers of patients with type 2 
diabetes // Diabetologia. 2007. V. 50, № 2. P. 268–277; Takamura T., Sakurai M., Ota T. et 
al. Genes for systemic vascular complications are differentially expressed in the livers of 
type 2 diabetic patients // Diabetologia. 2004. V. 47, № 4. P. 638–647; Takeshita Y., Takamura T., Hamaguchi E. et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced production of plasminogen activator inhibitor 1 and its regulation by pioglitazone and cerivastatin in a nonmalignant human hepatocyte cell line // Metabolism. 2006. V. 55, № 11. P. 1464–1472. 
4 Dumonde D.C., Wolstencroft R.A., Panayi G.S. et al. «Lymphokines»: non-antibody 
mediators of cellular immunity generated by lymphocyte activation // Nature. 1969. 

4 

Показано, что ключевым фактором экспрессии и продукции 
миокинов является физическая нагрузка и уровень экспрессии 
миокинов в значительной степени зависит от количества мышечной массы, вовлеченной в работу2. В то же время физическая нагрузка характеризуется различными качественными и 
количественными показателями, включая интенсивность и объем, степень и характер мышечного напряжения, мощность мышечной работы. Анализ научной литературы показал отсутствие 
систематических исследований, посвященных модификации параметров физической нагрузки на продукцию миокинов.  

Убедительно доказано, что миокины вовлекаются в межклеточную коммуникацию и являются важными элементом поддержания гомеостаза и адаптации организма к физической 
нагрузке3. Такая роль миокинов обеспечивается разнообразием 
их эффектов: миокины способны модулировать функцию клеток 
иммунной системы, локальный кровоток, энергетический метаболизм, процессы пролиферации и дифференцировки миобластов4. 

Несмотря на наличие большого числа исследований эндо
кринной функции мышц, молекулярные механизмы продукции 
миокинов при различных видах физической нагрузки остаются 
малоизученными. Предполагается, что физическая нагрузка 

V. 224. № 5214. P. 38–42; Halpern M.T. Human nonspecific suppressive lymphokines // 
J. Clin. Immunol. 1991. V. 11, № 1. P. 1–12. 
1 Pedersen B.K., Akerström T.C.A., Nielsen A.R. et al. Role of myokines in exercise and 
metabolism // J. Appl. Physiol. 2007. V. 103, № 3. P. 1093–1098. 
2 Pedersen B.K. Muscle as a secretory organ // Compr. Physiol. 2013. V. 3. P. 1337–
1362. 
3 Pedersen B.K., Akerström T.C.A., Nielsen A.R. et al. Role of myokines in exercise and 
metabolism // J. Appl. Physiol. 2007. V. 103, № 3. P. 1093–1098. 
4 Broholm C., Laye M.J., Brandt C. et al. LIF is a contraction-induced myokine stimulating human myocyte proliferation // J. Appl. Physiol. 2011. V. 111, № 1. P. 251–259; 
Otis J.S., Burkholder T.J., Pavlath G.K. Stretch-induced myoblast proliferation is dependent on the COX2 pathway // Exp. Cell Res. 2005. V. 310. P. 417–425; Pedersen 
B.K., Steensberg A., Fischer C. et al. Searching for the exercise factor : is IL-6 a candidate ? // J. Muscle Res. Cell. Motil. 2003. V. 24, № 2–3. P. 113–119; Pedersen L., Olsen 
C.H., Pedersen B.K. et al. Muscle-derived expression of the chemokine CXCL1 attenuates diet-induced obesity and improves fatty acid oxidation in the muscle // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012. V. 302, № 7. P. 831–840. 

5 

                                                                                                        

увеличивает транскрипцию миокинов через сигнальные системы, активирующиеся в ответ на снижение парциального давления кислорода, увеличение концентрации [Ca2+]i и AMP. Известно, что физическая нагрузка сопровождается увеличением в 
скелетной мускулатуре соотношения [Na+]i/[K+]i. В наших исследованиях было показано, что увеличение соотношения 
[Na+]i/[K+]i является достаточным условием изменения транскрипции генов.  
Значительные перспективы имеет исследование роли миокинов в коррекции различных расстройств. Показано изменение 
продукции миокинов при сахарном диабете1, ожирении2, остеопорозе3, а также при метаболических нарушениях4. Это позволяет рассматривать миокины как возможный механизм, через 
который реализуются терапевтические эффекты физической активности при различных заболеваниях. Выяснение этих механизмов раскрывает возможности эффективной комбинации режимов двигательной активности с различными методами фармакотерапии. 

1 Yang M., Chen P., Jin H. et al. Circulating levels of irisin in middle-aged first-degree 
relatives of type 2 diabetes mellitus – correlation with pancreatic β-cell function // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. V. 6, № 1. P. 133–139; Huh J.Y., Siopi A., Mougios V. et al. 
Irisin in response to exercise in humans with and without metabolic syndrome // J. Clin. 
Endocrinol. Metab. 2015. V. 100. P. 453–457; Li Y., Li F., Lin B. et al. Myokine IL-15 
regulates the crosstalk of co-cultured porcine skeletal muscle satellite cells and preadipocytes // Mol. Biol. Rep. 2014. V. 41, № 11. P. 7543–7553. 
2 Pedersen B.K., Febbraio M.A. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ // Nat. Rev. Endocrinol. 2012. V. 8. P. 457–465; Pierce J.R., Maples J.M., 
Hickner R.C. IL-15 concentrations in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissue in 
lean and obese humans: local effects of IL-15 on adipose tissue lipolysis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015. V. 308, № 12. P. 1131–1139; Blüher S., Panagiotou G., 
Petroff D. et al. Effects of a 1-year exercise and lifestyle intervention on irisin, adipokines, and inflammatory markers in obese children // Obesity. 2014. V. 22, № 7. 
P. 1701–1708. 
3 Datta N.S. Muscle-bone and fat-bone interactions in regulating bone mass: do PTH and 
PTHrP play any role? // Endocrine. 2014. V. 47. P. 389–400; Lai X., Price C., Lu X.L. et 
al. Imaging and quantifying solute transport across periosteum: implications for musclebone crosstalk // Bone. 2014. V. 66. Р. 82–89. 
4 Henriksen T., Green C., Pedersen B.K. Myokines in myogenesis and health // Recent 
Pat. Biotechnol. 2012. V. 6, № 3. P. 167–171. 

6 

                                                 

Таким образом, в настоящее время накоплено достаточно 
данных для рассмотрения миокинов как единой функциональной системы, играющей важную роль в механизмах адаптации 
организма к регулярным физическим нагрузкам. 
 
С.Н. Орлов, Л.В. Капилевич 
 
 
 

7 

 
 
Глава 1. СЕКРЕТОРНАЯ ФУНКЦИЯ  
СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ: МЕХАНИЗМЫ  
ПРОДУКЦИИ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ 
ЭФФЕКТЫ МИОКИНОВ 
 
 
1.1. Классификация миокинов  
 
Миокины – это молекулы, экспрессируемые, продуцируемые 
и высвобождаемые мышечными клетками, обладающие аутокринными, паракринными или эндокринными эффектами. 
Большинство исследователей относит миокины к обширной категории мелких белков (~5–20 кДа) и протеогликанов, что имеет 
большое значение в плане их возможной роли в межклеточной 
сигнализации. 
Первым идентифицированным миокином, полученным из 
мышцы, был миостатин. Его открытие произошло в лаборатории Си-Чжин Ли в Университете им. Джона Хопкинса в 
1997 году1. В 2000 году IL-6 был определен как миокин, высвобождающийся в кровоток при мышечном сокращении2. В эксперименте было зафиксировано экспоненциальное увеличение 
концентрации этого интерлейкина пропорционально продолжительности сокращения и количеству мышечной массы, вовле
1 Allen D.L., Cleary A.S, Speaker K.J et al. Myostatin, activin receptor IIb, and follistatin-like-3 gene expression are altered in adipose tissue and skeletal muscle of obese mice 
// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. V. 294. P. 918–927; Pedersen B.K., Febbraio M.A. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6 // Physiol. Rev. 2008. V. 88. P. 1379–1406. 
2 Steensberg A., van Hall G., Osada T. et al. Production of interleukin-6 in contracting 
human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6 // J. Physiol. 2000. V. 529, № 1. P. 237–242. 

8 

                                                 

ченной в него1. В настоящее время известно более 82 миокинов2, относящихся к различным структурно-функциональным 
группам3. Показано, что ключевым фактором экспрессии и продукции миокинов является физическая нагрузка. Например, 
уровень экспрессии IL-6 зависит от количества мышечной массы, вовлеченной в работу4. 
Среди миокинов в наиболее полной мере изучены IL-65, 
IL-86, IL-157, миостатин8, PGE29, LIF10, COX11, CXCL12, eNOS13. 

1 Austin L., Burgess A.W. Stimulation of myoblast proliferation in culture by leukaemia 
inhibitory factor and other cytokines // J. Neurol. Sci. 1991. V. 101, № 2. P. 193–197. 
2 Raschke S., Eckardt K., Bjørklund Holven K. Identification and validation of novel contraction-regulated myokines released from primary human skeletal muscle cells // PLoS One. 
2013. V. 8, № 4. e62008; Catoire M., Mensink M., Kalkhoven E. et al. Identification of human 
exercise-induced myokines using secretome analysis // Physiol. Genomics. 2014. V. 46, № 7. 
P. 256–267; Щербаков В.И., Скосырева Г.А., Рябичев Т.И. Роль миокинов в регуляции 
энергетического обмена // Бюлл. сиб. мед. 2012. № 3. С. 173–178. 
3 Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. № 3. С. 16–22. 
4 Pedersen B.K. Muscle as a secretory organ // Compr. Physiol. 2013. V. 3. P. 1337–1362. 
5 Pedersen B.K., Steensberg A., Fischer C. et al. Searching for the exercise factor : is IL-6 
a candidate ? // J. Muscle Res. Cell. Motil. 2003. V. 24, № 2–3. P. 113–119. 
6 Pedersen B.K., Akerström T.C.A., Nielsen A.R. et al. Role of myokines in exercise and 
metabolism // J. Appl. Physiol. 2007. V. 103, № 3. P. 1093–1098. 
7 Tamura Y., Watanabe K., Kantani T. et al. Upregulation of circulating IL-15 by treadmill running in healthy individuals: is IL-15 an endocrine mediator of the beneficial effects of endurance exercise? // Endocr. J. 2011. V. 58, № 3. P. 211–215. 
8 Kainulainen H., Papaioannou K.G., Silvennoinen M. et al. Myostatin/activin blocking 
combined with exercise reconditions skeletal muscle expression profile of mdx mice // 
Mol. Cell. Endocrinol. 2014. V. 399. P. 131–142. 
9 Karamouzis M., Langberg H., Skovgaard D. et al. In situ microdialysis of intramuscular 
prostaglandin and thromboxane in contracting skeletal muscle in humans // Acta Physiol. 
Scand. 2001. V. 171, № 1. P. 71–76. 
10 Broholm C., Mortensen O.H., Nielsen S. et al. Exercise induces expression of leukaemia 
inhibitory factor in human skeletal muscle // J. Physiol. 2008. V. 586, № 8. P. 2195–2201. 
11 Carroll C.C., O'Connor D.T., Steinmeyer R. et al. The influence of acute resistance 
exercise on cyclooxygenase-1 and -2 activity and protein levels in human skeletal muscle 
// Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013. V. 305, № 1. P. 24–30. 
12 Pedersen L., Olsen C.H., Pedersen B.K. et al. Muscle-derived expression of the chemokine 
CXCL1 attenuates diet-induced obesity and improves fatty acid oxidation in the muscle // Am. 
J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012. V. 302, № 7. P. 831–840. 
13 Cocks M., Shaw C.S., Shepherd S.O. et al. Sprint interval and endurance training are 
equally effective in increasing muscle microvascular density and eNOS content in sedentary males // J. Physiol. 2013. V. 591, № 3. P. 641–656. 

9 

                                                 

Эти миокины представляют собой молекулы ранее известных 
цитокинов (IL-6, IL-8, IL-15, CXCL1 и LIF), а также других белков (миостатин, COX и eNOS) и липидов (PGE2). Для названных 
молекул, во-первых, имеются наиболее убедительные доказательства их продукции именно мышечными клетками, индуктором 
которой является сократительная активность, а во-вторых, доказан достаточно широкий спектр физиологических эффектов. 
В связи со значительно возросшим числом молекул, которые 
были идентифицированы как миокины, многие авторы обратились к проблеме их классификации1. Однако единой, общепринятой классификации миокинов до сегодняшнего дня нет. И для 
этого есть вполне объективные причины. Большинство миокинов являются представителями весьма многочисленной и разнообразной группы цитокинов. Поэтому в основном исследователи пытаются построить классификацию миокинов по той же 
схеме, по которой традиционно классифицируют цитокины2. 
Однако такие попытки чаще всего оказываются неудачными. 
В основе классификации цитокинов традиционно лежат два 
признака – химическая природа и физиологический эффект. Поскольку цитокины прежде всего рассматриваются как регуляторы иммунитета, то эффект их традиционно оценивают как про- 
или противовоспалительный. В этой связи следует отметить, что 
в отличие от регуляции иммунного ответа физиологические эффекты миокинов в большинство случаев не выяснены. В лучшем 
случае они зафиксированы на феноменологическом уровне. Поэтому такой подход, по сути, дублирует общепринятые классификации цитокинов, и не основан на физиологическом подходе. 

1 Raschke S., Eckel J. Adipo-myokines: two sides of the same coin--mediators of inflammation and mediators of exercise // Mediators Inflamm. 2013. (2013): 320724; Iizuka K., Machida T., Hirafuji M. Skeletal muscle is an endocrine organ // J. Pharmacol. Sci. 
2014. V. 125, № 2. P. 125–131; Pedersen B.K., Edward F. Adolph distinguished lecture: 
muscle as an endocrine organ: IL-6 and other myokines // J. Appl. Physiol. 2009. V. 107. 
P. 1006–1014. 
2 Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. № 3. С. 16–22; Borish L.C., Steinke J.W. Cytokines and chemokines // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111, № 2. P. 460–475; Lata S., Raghava 
G.P.S. CytoPred: a server for prediction and classification of cytokines // Protein Eng. 
Des. Sel. 2008. V. 21, № 4. P. 279–282. 

10