Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2018, том 73, № 5

ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)

Оnline версия журнала
http://vestnikramn.spr-journal.ru
2018; 73 (5)

ANNALS OF THE RUSSIAN ACADEMY
OF MEDICAL SCIENCES

Научно-теоретический журнал. Выходит один раз в два месяца. Основан в 1946 г.

Входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК.
Индексируется в базах данных:  Elsevier BV Scopus, Pub Med, Embase, EBSCO,
Russian Science Citation Index.
Учредитель — Роcсийская академия наук

Главный редактор И.И. ДЕДОВ

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:
Э.К. АЙЛАМАЗЯН, А.И. АРЧАКОВ, Л.И. АФТАНАС, А.А. БАРАНОВ, В.В. БЕРЕГОВЫХ (зам. гл. редактора), 
Л.А. БОКЕРИЯ, Н.Н. ВОЛОДИН, Н.Ф. ГЕРАСИМЕНКО, Е.К. ГИНТЕР, П.В. ГЛЫБОЧКО, Е.З. ГОЛУХОВА, 
В.В. 
ЗВЕРЕВ, 
Р.С. 
КАРПОВ, 
С.И. 
КОЛЕСНИКОВ, 
В.В. 
КУХАРЧУК. 
Г.А. 
МЕЛЬНИЧЕНКО, 
Е.Л. НАСОНОВ, Г.Г. ОНИЩЕНКО, В.И. ПЕТРОВ, В.И. ПОКРОВСКИЙ, В.П. ПУЗЫРЁВ, В.Г. САВЧЕНКО, 
В.И. СЕРГИЕНКО, Г.А. СОФРОНОВ, В.И. СТАРОДУБОВ, Г.Т. СУХИХ, В.А. ТУТЕЛЬЯН (зам. гл. редактора), 
И.Б. УШАКОВ, Р.М. ХАИТОВ, Е.И. ЧАЗОВ, В.П. ЧЕХОНИН, В.И. ЧИССОВ, Е.В. ШЛЯХТО

НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР:  А.А. КУБАНОВ

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ
АКАДЕМИИ
МЕДИЦИНСКИХ НАУК

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

Журнал «Вестник Российской академии медицинских наук» зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, 
информационных технологий и массовых коммуникаций 16.09.1992 г. Регистрационный номер 01574.

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. 
Воспроизведение или использование другим способом любой части издания без согласия редакции 
является незаконным и влечет за собой ответственность, установленную действующим законодательством РФ 

Тираж 1000 экз. Подписные индексы: в агентстве Роспечать — 71488, в агентстве «Пресса России» — 38814

Издательство «ПедиатрЪ»: 117335, г. Москва, ул. Вавилова, д. 81, кор. 1, http://vestnikramn.spr-journal.ru
e-mail: vestnikramn@nczd.ru 
Отпечатано ООО «Полиграфист и издатель». 119501, Москва, ул. Веерная, 22-3-48. Тел. +7 (499) 737-78-04.

2018/том 73/№5

ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)

Published bimonthly. Founded in 1946. 

The Journal is in the List of the leading scientific journals and publications 
of the Supreme Examination Board (VAK).
The journal is indexed in Elsevier BV Scopus, Pub Med, Embase, EBSCO,
Russian Science Citation Index.
Founder — The Russian Academy of Sciences

Editor-in-chief I.I. Dedov

EDITORIAL BOARD:
E.K. AILAMAZYAN, A.I. ARCHAKOV, L.I. AFTANAS, A.A. BARANOV, V.V. BEREGOVYKH (deputy editors-in-chief), 
L.A. BOKERIYA, N.N. VOLODIN, N.F. GERASIMENKO, E.K. GINTHER, P.V. GLYBOCHKO, L.Z. GOLUKHOVA, 
V.V. 
ZVEREV, 
R.S. 
KARPOV, 
S.I. 
KOLESNIKOV, 
V.V. 
KUKHARCHUK, 
G.A. 
MELNICHENKO, 
E.L.  NASONOV, I.I. ONISHCHENKO, V.I. PETROV, V.I. POKROVSKII, V.P. PUZYREV, V.G. SAVCHENKO, 
V.I. SERGIENKO, G.A. SOFRONOV, V.I. STARODUBOV, G.T. SUKHIKH, V.A. TUTELYAN (deputy editors-in-chief), 
I.B. USHAKOV, R.M. KHAITOV, E.I. CHAZOV, V.P. CHEKHONIN, V.I. CHISSOV, E.V. SHLYAKHTO

SCIENCE EDITOR:  A.A. KUBANOV

ANNALS OF THE RUSSIAN 
ACADEMY
OF MEDICAL SCIENCES

THE RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES

Mass media registration certificate dated September, 16, 1992. Series № 01574 Federal service for surveillance over non-violation 
of the legislation in the sphere of mass communications and protection of cultural heritage.

Editorial office takes no responsibility for the contents of advertising material.
No part of this issue may be reproduced without permission from the publisher. While reprinting publications one must make reference 
to the journal « Annals of The Russian Academy of Medical Sciences »

Edition 1000 copies. Subscription indices are in the catalogue «Rospechat» 71488

Publisher «PEDIATR»: 81, cor. 1, Vavilova street, Moscow, 117335, http://vestnikramn.spr-journal.ru
e-mail: vestnikramn@nczd.ru 
Printed by «PRINTER & PUBLISHER» Ltd, 22-3-48, Veernaya street, Moscow, 119501. Тel. +7 (499) 737-78-04.

2018/ 73 (5)

ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS

289

294

306

314

321

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
БИОХИМИИ

Е.В. Шахристова, Е.А. Степовая, Е.В. Рудиков, 
О.С. Сушицкая, Д.О. Родионова, В.В. Новицкий
Участие редокс-белков в блокировании 
пролиферации клеток эпителия молочной 
железы в условиях окислительного стресса

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

Ч.С. Павлов, Д.Л. Варганова, М.Ч. Семенистая, 
Е.А. Кузнецова, А.А. Усанова, А.А. Свистунов
Урсодезоксихолевая кислота: эффективность и 
безопасность в лечении неалкогольной жировой 
болезни печени (метаанализ)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ОНКОЛОГИИ

М.Б. Жилова, М.М. Бутарева
УФ-излучение как фактор риска
немеланомного рака кожи.
Генетические детерминанты онкогенеза

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОРГАНИЗАЦИИ 
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

О.С. Кобякова, И.А. Деев, Е.С. Куликов, Р.И. Штых, 
И.Д. Пименов, О.И. Звонарёва, И.В. Мареев
Клинические исследования: что, где, когда?

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ПУЛЬМОНОЛОГИИ

В.А. Петров, И.В. Салтыкова, К.В. Невская, 
Ю.Б. Дорофеева, С.П. Лежава, Н.А. Кириллова, 
Е.С. Куликов, А.Э. Сазонов, Л.М. Огородова
Исследование цитокинового профиля 
и экспрессии генов FYN, ZAP-70 и LAT 
при стимуляции конканавалином А у пациентов 
с терапевтически резистентной бронхиальной 
астмой

BIOCHEMISTRY: 
CURRENT ISSUES 

E.A. Stepovaya, E.V. Shakhristova, E.V. Rudikov, 
O.S. Sushitskaya, D.O. Radionova, V.V. Novitsky
The Role of Redox Proteins
in Arresting Proliferation of Breast Epithelial Cells 
Under Oxidative Stress

INTERNAL DISEASES: 
CURRENT ISSUES

C.S. Pavlov, D.L. Varganova, M.C. Semenistaya, 
E.A. Kuznetsova, A.A. Usanova, A.A. Svistunov
Ursodeoxycholic Acid: Efficacy and Safety in the 
Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease 
(Meta-Analysis)

ONCOLOGY:
CURRENT ISSUES

M.B. Zhilova, M.M. Butareva
UV-radiation as a Risk Factor
for Non-melanoma Skin Cancer.
Genetic Determinants of Carcinogenesis

HEALTH CARE MANAGEMENT:
CURENT ISSUES

O.S. Kobyakova, I.A. Deev, E.S. Kulikov, R.I. Shtykh, 
I.D. Pimenov, O.I. Zvonareva, I.V. Mareev
Clinical Trials: What, Where, When?

PULMONOLOGY: 
CURRENT ISSUES

V.A. Petrov, I.V. Saltykova, K.V. Nevskaya, 
Yu.B. Dorofeeva, S.P. Lezhava, N.A. Kirillova, 
E.S. Kulikov, A.E. Sazonov, L.M. Ogorodova
Cytokine Profile and Expression
of FYN, ZAP-70 and LAT
During Concanavalin A Stimulation
in Patients with Resistant Bronchial 
Asthma

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ФТИЗИАТРИИ

А.Э. Эргешов
Туберкулез в Российской Федерации: ситуация, 
проблемы и перспективы

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ЭНДОКРИНОЛОГИИ

С.В. Чигринец, Г.В. Брюхин
Влияние эндокринного дизраптора бисфенола А 
на качество эякулята у мужчин

Е.А. Шестакова, И.А. Скляник, А.С. Паневина, 
М.В. Шестакова
С чем связано отсутствие нарушений углеводного 
обмена у лиц с длительным анамнезом 
ожирения ― с низкой инсулинорезистентностью 
или сохранной секрецией инсулина?

PHTHISIOLOGY: 
CURRENT ISSUES

А.Е. Ergeshov
Tuberculosis in the Russian Federation: Situation, 
Challenges and Perspectives

ENDOCRINOLOGY:
CURRENT ISSUES

S.V. Chigrinets, G.V. Brukhin
Environmental Exposure to Endocrine Disruptor
of Bisphenol A and Semen Quality of Men

E.A. Shestakova, I.A. Sklyanik, A.S. Panevina,
M.V. Shestakova
Is Absence of Carbohydrate Metabolism Disorders 
in Patients with Prolonged History of Obesity due 
to Low Insulin Resistance or Preserved Insulin 
Secretion?

330

338

344

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

REVIEW
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018;73(5):289–293.

Вестник РАМН. — 2018. — Т.73. — №5. — С. 289–293.

Е.В. Шахристова*, Е.А. Степовая, Е.В. Рудиков, О.С. Сушицкая,
Д.О. Родионова, В.В. Новицкий

Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация
Участие редокс-белков в блокировании 
пролиферации клеток эпителия молочной 
железы в условиях окислительного стресса

Обоснование. В патогенезе ряда заболеваний важную роль играет нарушение редокс-статуса клеток на фоне развития окислительного стресса. Многие внутриклеточные белки содержат свободные тиоловые группы и подвергаются редокс-регуляции, что 
является одним из важнейших процессов управления пролиферацией. Тиоредоксин и глутаредоксин, участвуя в поддержании внутриклеточного редокс-гомеостаза, могут рассматриваться в качестве макромолекул, способных регулировать пролиферацию, что 
открывает перспективы дальнейшей разработки методов диагностики и таргетной терапии заболеваний, сопровождающихся 
окислительным стрессом. Цель исследования — выявить участие редоксзависимых протеинов в молекулярных механизмах регуляции пролиферации клеток эпителия молочной железы линии HBL-100 при действии блокатора клеточного цикла росковитина на 
фоне развития окислительного стресса. Методы. Сформированы две группы исследования, включающие клетки эпителия молочной 
железы человека линии HBL-100, инкубируемые в течение 18 ч с добавлением 20 мкМ росковитина или без него. Определяли внутриклеточное содержание тиоредоксина с помощью специфических моноклональных антител методом вестерн-блоттинга. Методом 
проточной цитофлуориметрии оценивали распределение клеток по фазам клеточного цикла. Активность глутатионредуктазы, 
глутатионпероксидазы и тиоредоксинредуктазы определяли спектрофотометрическим методом. Результаты. В клетках линии 
HBL-100 под действием росковитина отмечались остановка клеточного цикла в G2/М фазах и развитие окислительного стресса. 
Наряду с этим регистрировалось снижение концентрации тиоредоксина, глутаредоксина и изменение функциональной активности глутатионзависимых ферментов. Заключение. Использование блокатора клеточного цикла росковитина позволило в клетках 
эпителия молочной железы создать модель окислительного стресса на фоне ингибирования пролиферации клеток. Нами установлено, что тиоредоксин и глутаредоксин вносят вклад в нарушение пролиферации клеток эпителия молочной железы. Нарушение 
прохождения клеток по фазам клеточного цикла определяется способностью белков к редокс-модуляции, в том числе при развитии 
окислительного стресса при различных патологиях.
Ключевые слова: тиоредоксин, пролиферация, окислительный стресс, редокс-регуляция, клетки эпителия молочной железы.
(Для цитирования: Шахристова Е.В., Степовая Е.А., Рудиков Е.В., Сушицкая О.С., Родионова Д.О., Новицкий В.В. Участие редоксбелков в блокировании пролиферации клеток эпителия молочной железы в условиях окислительного стресса. Вестник РАМН. 
2018;73(5):289–293. doi: 10.15690/vramn1030)

E.V. Shakhristova*, E.A. Stepovaya, E.V. Rudikov, O.S. Sushitskaya,
D.O. Radionova, V.V. Novitsky

Siberian state medical university, Tomsk, Russian Federation
The Role of Redox Proteins in Arresting Proliferation
of Breast Epithelial Cells Under Oxidative Stress

Background: Redox status imbalance against the backdrop of oxidative stress development underlies the pathogenesis of a whole range of diseases. 
Many intracellular proteins contain free thiol groups and undergo redox regulation which is one of the key processes in controlling cell proliferation. 
Thioredoxin and glutaredoxin are involved in maintaining intracellular redox homeostasis and act as candidates in regulating proliferation. This 
provides prospects for future development of methods for diagnosis and targeted therapy of socially sensitive diseases accompanied by oxidative 
stress. The aim of the study is to reveal the role of redox proteins in molecular mechanisms of regulating HBL-100 breast epithelial cell proliferation under the effect of roscovitine, a cell cycle inhibitor. Materials and methods: Two research groups were formed. They included HBL-100 
human breast epithelial cells incubated in the presence and absence of 20 mcM roscovitine for 18 hours. The intracellular thioredoxin levels were 
determined using Western blot analysis with specific monoclonal antibodies. Distribution of the cells among cell cycle phases were evaluated by 
flow cytometry. The activity of glutathione reductase, glutathione peroxidase, and thioredoxin reductase were measured by spectrophotometry. 
Results: Under the effect of roscovitine in the HBL-100 cells, cell cycle arrest in the G2/М phases occurred and oxidative stress developed. In 
the meantime, the decrease in the thioredoxin and glutaredoxin concentrations was registered along with the change in the functional activity of 
glutathione-dependent enzymes. Conclusions: Application of roscovitine, a cell cycle inhibitor, allowed creating a model of oxidative stress in the 
breast epithelial cells against the backdrop of inhibited cell proliferation. We identified that thioredoxin and glutaredoxin contributed to impairment 
of cell cycle progression. It points at a possibility to regulate cell proliferation by modulating the functional features of cellular redox-dependent 
proteins in different pathologies accompanied by oxidative stress.

Key words: thioredoxin, proliferation, oxidative stress, redox-regulation, breast epithelial cells.
(For citation:  Shakhristova EV, Stepovaya EA, Rudikov EV, Sushitskaya OS, Radionova DO, Novitsky VV. The Role of Redox 
Proteins in Arresting Proliferation of Breast Epithelial Cells Under Oxidative Stress. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 
2018;73(5):289–293. doi: 10.15690/vramn1030)

DOI: http://dx.doi.org/10.15690/vramn1030

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

REVIEW

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

 
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018;73(5):289–293.

Вестник РАМН. — 2018. — Т.73. — №5. — С. 289–293.

Обоснование

Одним из перспективных направлений молекулярной медицины является редокс-протеомика. В настоящее 
время известен целый ряд патологий, в основе патогенеза 
которых лежит нарушение редокс-статуса клеток на фоне 
развития окислительного стресса [1–3]. Многие внутриклеточные белки, в том числе транскрипционные факторы, ферменты, транспортные системы, содержат свободные тиоловые группы и подвергаются редокс-регуляции, 
что является одним из важнейших процессов управления 
пролиферацией [2, 4, 5]. Редокс-молекулы — глутатион, 
тиоредоксин и глутаредоксин — необходимы для поддержания внутриклеточного гомеостаза. Они участвуют 
в снижении продукции активных форм кислорода, изменении активности факторов транскрипции и экспрессии 
ряда генов, кодирующих белки-регуляторы клеточного 
метаболизма [5–8]. Культуры клеток могут быть использованы в качестве модельной системы для проведения 
in vitro исследований молекулярных механизмов развития 
различных патологических процессов, поскольку их использование позволяет исключить многие неспецифические факторы, сопровождающие редокс-регуляцию 
in vivo. Применяемый нами блокатор клеточного цикла 
росковитин, с одной стороны, может способствовать снижению пролиферации клеток [9], а с другой — индуцировать окислительный стресс в клетках эпителия молочной 
железы, что делает созданную нами экспериментальную 
модель окислительного стресса актуальной для изучения 
роли редокс-молекул, в том числе тиоредоксина, в регуляции пролиферации клеток при развитии различных 
патологических процессов.
Цель исследования — выявить участие редоксзависимых протеинов в молекулярных механизмах регуляции пролиферации клеток эпителия молочной железы 
линии HBL-100 при действии блокатора клеточного 
цикла росковитина на фоне развития окислительного 
стресса.

Методы

Дизайн исследования
Исследование являлось экспериментальным нерандомизированным, проведено in vitro в культуре клеток 
линии HBL-100.

Критерии соответствия
В качестве материала для исследования использовали клетки эпителия молочной железы человека линии HBL-100, полученные из Российской коллекции 
клеточных культур Института цитологии РАН (СанктПетербург). Культура клеток использовалась для определения показателей исследования, если после обработки 
смесью растворов трипсина и версена доля жизнеспособных клеток составляла не менее 85% по результатам 
микроскопического теста с трипановым синим (Serva, 
США).

Условия проведения
Клетки линии HBL-100 культивировали при 37°C 
и 5% CO2 в полной питательной среде, в состав которой 
входили RPMI-1640 (ПанЭко, Россия) и эмбриональная 
телячья сыворотка (Invitrogen, США) в соотношении 9:1, 
0,3 мг/мл L-глутамина (ПанЭко, Россия) и 100 мкг/мл 
гентамицина (ICN, США).

Продолжительность исследования
Клетки эпителия молочной железы культивировали 
до получения их необходимого количества для проведения экспериментального исследования в течение 3 недель. После этого клетки делили на 2 группы и инкубировали с добавлением росковитина или без него в течение 
18 ч. По окончании периода инкубации клетки использовали для количественного определения исследуемых 
показателей.

Описание медицинского вмешательства
Росковитин (Sigma Aldrich, США) — блокатор клеточного цикла — вносили в лунку культурального планшета 
в конечной концентрации 20 мкМ [9], и клетки в его присутствии инкубировали в течение 18 ч при 37°C и 5% CO2. 
К интактным клеткам линии HBL-100 добавляли в том же 
объеме, что и блокатор, культуральную среду и инкубировали в тех же условиях. 

Исходы исследования
Основной исход исследования 
После 18 ч инкубации клеток линии HBL-100 с росковитином, блокирующим АТФ-связывающий домен 
белков-регуляторов пролиферации циклинзависимых 
протеинкиназ 2, 5, 7 [10], проводили внутриклеточное 
определение следующих параметров: концентрации тиоредоксина, активности тиоредоксинредуктазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и распределения 
клеток по фазам клеточного цикла.
Дополнительные исходы исследования не установлены.

Анализ в подгруппах
Были сформированы 2 группы исследования: 

 
•
1-я — интактные клетки линии HBL-100, инкубированные в питательной среде без внесения дополнительных веществ (n=6); 

 
•
2-я — клетки линии HBL-100, культивируемые в питательной среде с добавлением росковитина (n=6).

Методы регистрации исходов
Культивирование клеток линии HBL-100 осуществлялось адгезионным методом в полной питательной среде, 
как описано ранее, с использованием культуральных флаконов (Jet Biofil, Китай) со специфически обработанной 
высокоадгезивной полистероловой поверхностью.
Активность глутатионредуктазы (КФ 1.6.4.2) оценивали по НАДФН-зависимому восстановлению окисленного 
глутатиона (GSSG) [11]. Активность глутатионпероксидазы (КФ 1.11.1.9) определяли по способности фермента катализировать реакцию взаимодействия восстановленного 
глутатиона (GSH) с гидроперекисью третбутила [12]. Активность тиоредоксинредуктазы (КФ 1.8.1.9) определяли 
методом, основанным на способности фермента катализировать НАДФН-зависимое восстановление дисульфидных связей субстратов [13]. Методом вестерн-блоттинга 
с использованием соответствующих моноклональных 
антител определяли внутриклеточное содержание тиоредоксина (Thermo Scientific, США) согласно инструкции 
фирмы-производителя. Определение содержания исследуемого белка проводили относительно концентрации 
референсного протеина β-актина.
Для оценки распределения клеток линии HBL-100 по 
фазам клеточного цикла (G0/G1, G2/М, S) использовали 
набор CycleTest PLUS DNA Reagent Kit (Becton Dickinson, 
США). Принцип метода основан на детекции с помощью проточной цитофлуориметрии интенсивности флу

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

REVIEW

Вестник РАМН. — 2018. — Т.73. — №5. — С. 289–293.

Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018;73(5):289–293.

оресценции изолированных ядер клеток, ДНК которых 
связывалась с пропидия йодидом. Для подсчета данных 
и их анализа использовали пакет программ ModFit LT 3.2 
(Verity Software House, США).

Этическая экспертиза
Протокол экспериментального исследования (регистрационный № 3555 от 23.12.2013) утвержден Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «СибГМУ» Минздрава России.

Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки 
Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных 
Статистическую обработку результатов исследования 
осуществляли с применением пакета программ SPSS 
Statistices 11.0 и Microsoft Excel. Для проверки гипотезы 
и соответствия выборочных данных нормальному закону распределения использовали тест Шапиро–Уилка. 
Поскольку исследуемые параметры в группах не подчинялись нормальному закону распределения, результаты 
представляли в виде медианы (Ме) и интерквартильных 
разбросов [Q1; Q3]. Достоверность различий выборок 
с небольшим объемом устанавливали с использованием 
непараметрического критерия Манна–Уитни для попарно несвязанных выборок. Критическим уровнем значимости считали значение р<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования
В результате культивирования клеток линии HBL-100 
было получено достаточное количество клеточного материала, чтобы сформировать обе группы исследования 
и провести инкубацию клеток в присутствии и отсутствии 
росковитина с последующей оценкой изучаемых параметров.

Основные результаты исследования
При инкубации клеток эпителия молочной железы 
в присутствии росковитина нами ранее были получены 
данные нарушения пролиферации: уменьшение количества клеток в G0/G1 фазах и увеличении в G2/М, S фазах 
по сравнению с показателями в интактной культуре 
[14], что согласуется с существующими представлени
ями о действии блокаторов клеточного цикла [9, 10]. 
В клетках линии HBL-100 при действии росковитина 
нами ранее были установлены повышение продукции 
активных форм кислорода и снижение величины отношения GSH/GSSG [14], что свидетельствует о развитии 
окислительного стресса. Для выявления молекулярных 
механизмов нарушения пролиферации клеток эпителия 
молочной железы при действии блокатора клеточного 
цикла росковитина на фоне развития окислительного 
стресса нами была проведена оценка состояния системы 
тиоредоксина. Установлено, что при инкубации клеток 
линии HBL-100 в присутствии росковитина содержание 
тиоредоксина снижалось по сравнению со значениями 
аналогичного показателя в интактной культуре (табл.). 
При этом изменение активности тиоредоксинредуктазы 
в клетках эпителия молочной железы, инкубированных 
в присутствии росковитина, не отмечалось (см. табл.). 
Индуцированное росковитином снижение величины отношения GSH/GSSG, а значит, и редокс-потенциала системы глутатиона в клетках эпителия молочной железы, 
способствовало увеличению активности глутатионредуктазы и снижению глутатионпероксидазы по сравнению 
со значениями аналогичных показателей в интактной 
культуре (см. табл.).

Дополнительные результаты исследования
Дополнительные исходы исследования не получены, 
анализ в подгруппах не проводился в связи с их отсутствием.

Нежелательные явления
Нежелательные явления не регистрировались.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования
Созданная нами модель окислительного стресса 
в клетках эпителия молочной железы с ингибированием 
пролиферации при действии росковитина была использована в качестве инструмента, способного одновременно 
управлять клеточным циклом и влиять на редокс-статус 
клеток [14]. Снижение внутриклеточной концентрации 
редокс-белков приводило к нарушению редокс-гомеостаза клеток линии HBL-100, что повлекло изменение 
в дитиолдисульфидной структуре внутриклеточных белков, их пространственной конфигурации, необходимой 
для взаимодействия с молекулами-регуляторами проли
Таблица. Результат инкубации клеток эпителия молочной железы в присутствии росковитина, Ме [Q1; Q3]

Редокс-молекулы 

Группы

Интактные 
HBL-100
HBL-100 + 
росковитин

Тиоредоксин, усл. ед.
1,78
[1,76; 1,79]
1,64*
[1,62; 1,65]

Тиоредоксинредуктаза, нмоль НАДФН / мин × мг белка
5,35
[4,91; 5,49]
6,33
[5,69; 6,65]

Глутатионпероксидаза, нмоль НАДФН / мин × мг белка 
220,11
[214,76; 223,31]
104,66#

[91,89; 140,40]

Глутатионредуктаза, мкмоль НАДФН / мин × мг белка
54,64
[51,99; 56,29]
150,13*
[146,02; 151,09]

Примечание. * — р<0,01 по сравнению с интактными клетками HBL-100; # — р<0,05 по сравнению с интактными клетками линии 
HBL-100. 

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

REVIEW

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

ферации, и в конечном итоге снизило пролиферативную 
активность клеток.

Обсуждение основного результата исследования
Пролиферация клеток — сложно регулируемый процесс, требующий своевременной наработки и деградации 
ряда белковых молекул, основная роль среди которых 
принадлежит циклинам и циклинзависимым протеинкиназам. Воздействие активирующих или ингибирующих 
молекул способствует либо запуску пролиферации и прохождению точки рестрикции с последующим вступлением в синтетический период (S-фазу), либо остановке клеточного деления и пребыванию клетки в фазе покоя (G0). 
Использованный нами росковитин приводил к остановке 
клеточного цикла в G2/М фазах [14] вследствие сходства 
в химическом строении блокатора и молекул АТФ, что 
способствовало конкурентному вытеснению макроэргического соединения из АТФ-связывающих участков 
циклинзависимых протеинкиназ со снижением их каталитической активности [10]. 
Как было установлено нами в предыдущих исследованиях, росковитин способствовал индукции окислительного стресса в клетках эпителия молочной железы 
[14]. На фоне снижения редокс-потенциала системы 
глутатиона генерированные активные формы кислорода 
могут приводить к повреждению макромолекул, в том 
числе белков-регуляторов пролиферации. В защите внутриклеточных протеинов и поддержании редокс-гомеостаза важную роль играют редокс-белки — тиоредоксин 
и глутаредоксин [5, 8, 15]. Оба этих протеина необходимы 
для сохранения как дитиолдисульфидной структуры внутриклеточных белков, так и их пространственной конфигурации, необходимой для взаимодействия с молекуламирегуляторами пролиферации. Снижение концентрации 
тиоредоксина, как и установленное ранее уменьшение содержания глутаредоксина [14], в клетках линии HBL-100 
при действии росковитина могло способствовать окислительной модификации различных белковых молекул [16], 
в том числе циклинов и циклинзависимых протеинкиназ, 
что приводило к снижению пролиферативной активности 
клеток. Для поддержания редокс-белков в их восстановленной форме необходимы GSН и глутатионзависимые 
ферменты — глутатионредуктаза и глутатионпероксидаза. 
GSH использовался глутатионпероксидазой, катализирующей восстановление пероксидов, образующихся при 
развитии окислительного стресса. Установленное нами 
снижение активности этого фермента в клетках эпителия 
молочной железы при действии росковитина было связано с недостатком восстановленной формы глутатиона, 
интенсивно используемой во внутриклеточных реакциях 
при окислительном стрессе. В клетках эпителия молочной 
железы на фоне индуцированного росковитином окислительного стресса увеличивалась активность глутатионредуктазы, восстанавливающей GSSG, что было связано со 
снижением редокс-статуса системы глутатиона. При этом 
GSН интенсивно расходовался в реакциях непосредственного восстановления окисленного глутаредоксина 
и опосредованной регенерации тиоредоксиндисульфида, 
катализируемой тиоредоксинредуктазой. Тиоредоксин 
играет важную роль в пролиферации, поскольку этот 
белок используется в качестве кофермента рибонуклеотидредуктазой, осуществляющей синтез дезоксирибонуклеотидов, необходимых для репликации молекул ДНК 
в S-фазу [5]. Снижение концентрации тиоредоксина и его 
регенерации в восстановленную форму в клетках линии 
HBL-100, инкубированных в присутствии росковитина, 

приводит к снижению пролиферативной активности клеток. Таким образом, тиоредоксин и глутаредоксин играют важную роль в поддержании редокс-статуса клеток, 
способствуют сохранению пространственной структуры 
и функций молекул-регуляторов пролиферации в клетках линии HBL-100 при индуцированном росковитином 
окислительном стрессе.

Ограничения исследования
В исследование не включали клеточную культуру, 
в которой доля жизнеспособных клеток в трипановом 
тесте составляла менее 85%.

Заключение

Использование блокатора клеточного цикла росковитина позволило создать модель окислительного стресса 
в клетках эпителия молочной железы с ингибированием 
пролиферации клеток. Нами установлено, что тиоредоксин вносит вклад в нарушение пролиферации клеток эпителия молочной железы. Нарушение прогрессии 
фаз клеточного цикла определяется способностью 
белков к редокс-модуляции, в том числе при развитии 
окислительного стресса при различных патологиях. Полученные данные в области редокс-протеомики могут 
быть использованы для таргетной терапии заболеваний, 
сопровождающихся окислительным стрессом и нарушением редокс-статуса.

Источник финансирования

Исследование выполнено при финансовой поддержке 
Российского фонда фундаментальных исследований (отделение гуманитарных и общественных наук) в рамках 
научного проекта № 17-36-01029.

Конфликт интересов

Представленный в статье материал является частью 
диссертационной работы Е.В. Шахристовой (предполагаемый срок защиты — 2018 г.). Авторы подтверждают 
отсутствие иных явных и потенциальных конфликтов 
интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Е.В. Шахристова — разработка концепции и дизайна, 
проверка критически важного интеллектуального содержания, проведение практической части исследования, 
анализ и интерпретация данных, написание рукописи 
статьи; Е.А. Степовая — разработка концепции и дизайна, анализ и интерпретация данных, написание рукописи 
статьи, окончательное утверждение для публикации рукописи; Е.В. Рудиков — проведение практической части исследования, анализ и интерпретация данных, написание 
рукописи статьи; О.С. Сушицкая, Д.О. Родионова — проведение практической части исследования; В.В. Новицкий — проверка критически важного интеллектуального 
содержания, окончательное утверждение для публикации 
рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

 
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018;73(5):289–293.

Вестник РАМН. — 2018. — Т.73. — №5. — С. 289–293.

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

REVIEW

ЛИТЕРАТУРА

1. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., и др. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания. — Новосибирск: АРТА; 2008. — 284 с. [Menshchikova EB, 
Zenkov NK, Lankin VZ, et al. Okislitel’nyi stress: patologicheskie sostoyaniya i zabolevaniya. Novosibirsk: ARTA; 2008. 284 р. (In Russ).]
2. Butterfield DA, Dalle-Donne I. Redox proteomics: from protein 
modifications to cellular dysfunction and disease. Mass Spectrom 
Rev. 2014;33(1):1–6. doi: 10.1002/mas.21404.
3. Klaunig JE, Wang Z. Oxidative stress in carcinogenesis. Curr Opin 
Toxicol. 2018;7:116–121. doi: 10.1016/j.cotox.2017.11.014.
4. Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., и др. Лабиринты 
регуляции Nrf2 // Биохимия. — 2017. — Т.82. — №5 — С. 749–
759. [Zenkov NK, Kozhin PM, Chehushkov AV, et al. Mazes of 
Nrf2 regulation. Biochemistry. 2017;82(5):749–759. (In Russ).]
5. Harris IS, Treloar AE, Inoue S, et al. Glutathione and thioredoxin antioxidant pathways synergize to drive cancer initiation 
and progression. Cancer Cell. 2015;27(2):211–222. doi: 10.1016/j.
ccell.2014.11.019.
6. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS) 
homeostasis and redox regulation in cellular signaling. Cell Signal. 
2012;24(5):981–990. doi: 10.1016/j.cellsig.2012.01.008.
7. 
Halliwell B. Free radicals and antioxidants: updating a personal view. Nutr Rev. 2012;70(5):257–265. doi: 10.1111/j.17534887.2012.00476.x.
8. Lu J, Holmgren A. The thioredoxin antioxidant system. Free Radic 
Biol Med. 2014;66:75–87. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.036.
9. Rajnai Z, Méhn D, Beéry E, et al. ATP-binding cassette B1 
transports seliciclib (R-roscovitine), a cyclin-dependent kinase 
inhibitor. Drug Metab Dispos. 2010;38(11):2000–2006. doi: 10.1124/
dmd.110.032805.
10. Cappellini A, Chiarini F, Ognibene A, et al. The cyclin-dependent 
kinase inhibitor roscovitine and the nucleoside analog sangivamycininduce apoptosis in caspase-3 deficient breast cancer cells 
independent of caspase mediated P-glycoprotein cleavage: implications for therapy of drug resistant breast cancers. Cell Cycle. 
2009;8(9):1421–1425. doi: 10.4161/cc.8.9.8323.
11. Worthington DJ, Rosemeyer MA. Glutathione reductase from 
human erythrocytes. Catalytic properties and aggregation. Eur J Biochem. 1976;67(1):231–238. doi: 10.1111/j.1432-1033.1976.tb10654.x.

12.  Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике: в 2 т. / В.В. Алесксеев и др.; 
под ред. А.И. Карпищенко. 3-е изд., перераб. и доп. — Т. 2. — 
М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 792 с. [Alekseev V.V. Meditsinskie 
laboratornye tekhnologii: rukovodstvo po klinicheskoi laboratornoi 
diagnostike. Ed by A.I. Karpishсhenko. 3rd ed., revised and updated. 
Moscow: GEOTAR-Media; 2013. 792 pp. (In Russ).]
13. Tamura T, Stadtman TC. A new selenoprotein from human lung 
adenocarcinoma cells: purification, properties, and thioredoxin 
reductase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(3):1006–1011. 
doi: 10.1073/pnas.93.3.1006.
14. Шахристова Е.В., Степовая Е.А., Носарева О.Л., и др. Глутаредоксин и глутатион как молекулы-регуляторы пролиферации клеток эпителия молочной железы при индуцированном росковитином окислительном стрессе // Сибирский 
научный медицинский журнал. — 2017. — Т.37. — №5 — С. 5–10. 
[Shakhristova EV, Stepovaya EA, Nosareva OL, et al. Glutaredoxin 
and glutathione as the molecules regulating breast epithelial cell 
proliferation under roscovitine-induced oxidative stress. Siberian 
scientific medical journal. 2017;37(5):5–10. (In Russ).]
15. Шахристова Е.В., Степовая Е.А., Носарева О.Л., и др. Глутатион и глутаредоксин в росковитин-опосредованном ингибировании пролиферации клеток аденокарциномы молочной железы // Вестник Российской академии медицинских 
наук. — 2017. — Т.72. — №4 — С. 261–267. [Shakhristova EV, 
Stepovaya EA, Nosareva OL, et al. Glutathione and glutaredoxin in 
roscovitine-mediated inhibition of breast cancer cell proliferation. 
Annals Russian Academy Medical Sciences. 2017;72(4):261–267. (In 
Russ).] doi: 10.15690/vramn849.
16. Патент РФ на изобретение № 2017118700А/ 23.04.2018. Бюл. 
№ 12. Шахристова Е.В., Степовая Е.А., Носарева О.Л., и др. 
Способ оценки степени окислительного стресса по содержанию карбонилированного тиоредоксина в клетках. [Patent RUS № 2017118700А/ 23.04.2018. Byul. № 12. Shakhristova EV, Stepovaya EA, Nosareva OL, et al. Sposob otsenki 
stepeni okislitel’nogo stressa po soderzhaniyu karbonilirovannogo tioredoksina v kletkakh. (In Russ).] Доступно по: https://
patents.google.com/patent/RU2652336C1/ru. Ссылка активна 
на 12.02.2018.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

*Шахристова Евгения Викторовна, к.м.н., доцент [Evgeniya V. Shakhristova, MD, PhD];
адрес: 634050, Томск, Московский тракт, д. 2 [address: 2, Moscovsky tract, 634050 Tomsk, Russia],
тел.: +7 (3822) 90-11-01 доб. 1853, e-mail: shaxristova@yandex.ru, SPIN-код: 8125-6414,
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2938-1137  

Степовая Елена Алексеевна, д.м.н., профессор [Elena A. Stepovaya, MD, PhD, Professor];
e-mail: muir@mail.ru, SPIN-код: 5562-4522, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9339-6304 

Рудиков Евгений Валерьевич [Evgeniy V. Rudikov]; e-mail: korvin_w@mail.ru, SPIN-код: 5559-4313,
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3283-3616 

Сушицкая Ольга Сергеевна [Olga S. Sushitskaya]; e-mail: sushitsckaya.olya@yandex.ru, SPIN-код: 2936-0198,
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0441-0325 

Родионова Дарья Олеговна [Daria O. Rodionova]; e-mail: rod1onova.darya@yandex.ru, SPIN-код: 5669-1967,
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7568-6444 

Новицкий Вячеслав Викторович, д.м.н., профессор, академик РАН [Vaycheslav V. Novitsky, MD, PhD, Professor]; 
e-mail: patfizssmu@yandex.ru, SPIN-код: 7160-6881, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9577-8370

Вестник РАМН. — 2018. — Т.73. — №5. — С. 289–293.

Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018;73(5):289–293.

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

REVIEW

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

 
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018;73(5):294–305.

Вестник РАМН. — 2018. — Т.73. — №5. — С. 294–305.

DOI: http://dx.doi.org/10.15690/vramn975

Ч.С. Павлов1, Д.Л. Варганова1, 2, М.Ч. Семенистая1,
Е.А. Кузнецова1, А.А. Усанова3, А.А. Свистунов1

1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), 
Москва, Российская Федерация
2 Ульяновская областная клиническая больница, Ульяновск, Российская Федерация
3 Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева,
Саранск, Российская Федерация
Урсодезоксихолевая кислота:
эффективность и безопасность в лечении 
неалкогольной жировой болезни печени 
(метаанализ)

Обоснование. Рост заболеваемости хроническими диффузными заболеваниями печени, среди которых одно из лидирующих мест занимает 
неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), диктует необходимость поиска эффективной и безопасной стратегии лечения. В комплексной терапии НАЖБП рекомендованы к использованию различные гепатопротекторы, одним из которых является препарат урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Использование УДХК патогенетически оправдано за счет цитопротективных, антиапоптотических, 
антиоксидантных, гипогликемических свойств. Цель ― оценить эффективность и безопасность препаратов УДХК в терапии НАЖБП. 
Методы. Поиск рандомизированных клинических исследований (РКИ) проводился в российских и международных электронных базах данных (май 2018). Отбирались РКИ со взрослыми участниками, сравнивающие терапию УДХК и плацебо (контрольную группу), допускалась 
идентичная сопутствующая терапия в обеих группах. Мы использовали методологию Кокрейна, Кокрейновской гепатобилиарной группы. Mетаанализы выполнены с использованием программного обеспечения Review Manager 5 и последовательного экспертного анализа. 
Результаты. Идентифицированы 4 РКИ, соответствующие критериям включения; проведен метаанализ результатов (254 участника 
принимали УДХК, 256 ― плацебо). Препараты УДХК назначались внутрь участникам от 18 до 75 лет с различной стадией заболевания 
в среднем на 18 мес. Качество доказательств оценено как низкое по шкале GRADE, а уровень ошибки ― как высокий. Назначение препаратов УДХК не влияло на смертность, гистологические параметры; не сопровождалось увеличением частоты серьезных нежелательных 
(относительный риск 1,45; 95% доверительный интервал 0,65−3,21; участников 292; исследований 2; I2=0%; модель случайных эффектов) 
и нежелательных (ОР 1,5; 95% ДИ 0,73−3,16; участников 510; исследований 4; I2=36%; модель случайных эффектов) явлений, что подтверждено результатами последовательного экспертного анализа. Динамика биохимических показателей цитолиза достоверно не отличалась между группами терапии и контроля, а нормализация показателей холестаза, в частности гамма-глютамилтранспептидазы, 
отмечена достоверно чаще в группе терапии УДХК (р<0,0001). Данные по влиянию на качество жизни не были представлены ни в одном из 
исследований. Все РКИ были спонсированы фармацевтическими фирмами. Заключение. Малое количество исследований с высоким риском 
ошибки и низким качеством доказательств, по данным которых имелся высокий профиль безопасности, не позволяет однозначно оценивать влияние препаратов УДХК на гистологические и биохимические показатели при НАЖБП. Для оценки эффективности применения 
препаратов УДХК необходимы дальнейшие исследования с низким риском ошибки и высоким качеством исследований.
Ключевые слова: урсодезоксихолевая кислота, неалкогольная жировая болезнь печени, рандомизированные клинические исследования, стеатоз, стеатогепатит.
(Для цитирования: Павлов Ч.С., Варганова Д.Л., Семенистая М.Ч., Кузнецова Е.А., Усанова А.А., Свистунов А.А. Урсодезоксихолевая 
кислота: эффективность и безопасность в лечении неалкогольной жировой болезни печени (метаанализ). Вестник РАМН. 
2018;73(5):294–305. doi: 10.15690/vramn975)

Актуальность

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост 
заболеваемости хроническими диффузными заболеваниями печени, среди которых лидирующее место занимает 
неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Частота заболеваемости НАЖБП высока во всем мире и, 
по оценкам Всемирной организации здравоохранения, 
колеблется от 15 до 40% в популяции, а смертность от осложнений данного заболевания составляет от 1,6 до 6,8% 
[1]. В Российской Федерации, по данным первого скринингового исследования, заболеваемость НАЖБП составила 27% [2]. В нашей стране в структуре заболеваний 
печени данная нозологическая форма занимает первое 
место ― 71,6% [2]. НАЖБП характеризуется избыточным 
накоплением жира в гепатоцитах (пороговое значение 
>5% гепатоцитов определяется как стеатоз). У некоторых 

пациентов кроме стеатоза имеются признаки воспаления 
и фиброза ткани печени различной степени выраженности (неалкогольный стеатогепатит). При длительном 
течении неалкогольного стеатогепатита формируется 
цирроз печени с возможной трансформацией в рак [3]. 
При рассмотрении патогенеза НАЖБП целесообразно остановиться на нескольких ключевых моментах, 
а именно на повышении синтеза медиаторов липогенеза 
в жировой ткани, увеличении поступления свободных 
жирных кислот в печень и уменьшении активности 
β-окисления липидов в митохондриях гепатоцитов, что 
приводит к замедлению элиминации триглицеридов из 
печени. В комплексной терапии НАЖБП рекомендован 
к использованию ряд препаратов с потенциальной активностью на перечисленные звенья патогенеза, в том 
числе эссенциальные фосфолипиды, s-адеметионин, 
урсодезоксихолевая кислота (УДХК) [3]. В человеческом 

The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

REVIEW
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2018;73(5):294–305.

Вестник РАМН. — 2018. — Т.73. — №5. — С. 294–305.

C.S. Pavlov1, D.L. Varganova1, 2, M.C. Semenistaya1, E.A. Kuznetsova1, A.A. Usanova3, A.A. Svistunov1

1 First Moscow State Medical University named after I.M.Sechenov (Sechenov University), Moscow, Russian Federation
2 Ulyanovsk Regional Clinical Hospital, Ulyanovsk, Russian Federation
3 National Research Mordovian State University named after N.P. Ogareva, Saransk, Russian Federation
Ursodeoxycholic Acid: Efficacy and Safety in the Treatment 
of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (Meta-Analysis)

Вackground: Non-alcoholic liver disease (NAFLD) is a widely spread disease that needs an effective and safe treatment strategy. One of pharmacological treatments for people with NAFLD is ursodeoxycholic acid (UDCA). The use of UDCA is pathogenetically justified because of its cytoprotective, 
antiapoptotic, antioxidant, and hypoglycemic properties. Aim: Our meta-analysis (M-A) aimed to assess the benefits and harms of UDCA in people 
with NAFLD. Material and methods: We identified trials through electronic searches in the Cochrane Hepato-Biliary (CHB) Controlled Trials 
Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, SCI, LILACS, eLibrary (May 2018). We considered for inclusion randomised clinical trials (RCTs) 
assessing URSO versus placebo/no intervention in adult participants with NAFLD. We allowed co-interventions in the trial groups if they were similar. We followed Cochrane methodology, CHB Group methodology using Review Manager 5 and Trial Sequential Analysis to perform meta-analysis 
(M-A), assessed bias risk of the trials, quality of evidence using GRADE. Results: Four RCT, at high bias risk, low quality of evidence, provided data 
for analysis: 254 participants at different stages of NAFLD received oral UDCA (median of 18 months), 256 ― placebo/no intervention; age 18 to 75 
years. We found no evidence of effect on mortality (there were no deaths) and on histological parameters such as steatosis (MD -0.13; CI -0.40−0.13; 
participants 323; trials 3; I2=43%), fibrosis (MD 0.00; CI -0.00−0.22; participants 323; trials 3; I2=0%), and inflammation (MD -0.05; CI 
-0.20−0.10; participants 325; trials 3; I2=0%). Also we found no evidence for significant influence of UDCA on  occurrence of serious adverse events 
(RR 1.45, 95% CI 0.65−3.21; participants 292; trials 2; I2=0%), adverse events (RR 1.52, 95% CI 0.73−3.16; participants 510; trials 4; I2=36%) 
neither with traditional M-A (random-effects), nor with TSA SAE (CI 0.56−2.91; participants 292; trials 2; I2=0%, D2=0%), AE (CI 0.77–2.21; 
participants 510; trials 4; I2=0%, D2=0%). There was no evidence of effect on cytolysis, but beneficial effect of UDCA on cholestasis (GGTP) (data 
from two trials only) (р<0.0001). We found no data on quality of life. All the trials were funded by the industry. Conclusion: Based on the small number 
of trials at high risk of bias, low quality, despite the safety profile observed with our M-A, we can neither recommend nor reject the use of UDCA for 
people with NAFLD. Further trials with low risk of bias and high quality are required to assess the benefits and harms of UDCA. 

Key words: UDCA, randomized clinical trial, NAFLD, steatosis, steatohepatitis, meta-analysis.
(For citation: Pavlov CS, Varganova DL, Semenistaya MC, Kuznetsova EA, Usanova AA., Svistunov A.A. Ursodeoxycholic Acid: Efficacy 
and Safety in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (Meta-Analysis). Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 
2018;73(5):294–305. doi: 10.15690/vramn975)

организме УДХК содержится в небольшом количестве 
(1−2%) в составе желчи. На фоне приема препаратов, 
содержащих УДХК, ее доля среди остальных желчных 
кислот возрастает до 60%, что, учитывая ее биологические свойства, возможно, снижает насыщенность 
желчи холестерином, умеренно подавляет экспрессию 
HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и продукцию 
провоспалительных цитокинов, уменьшает фагоцитоз 
и активность перекисного окисления липидов. Экспериментальные и клинические данные позволяют предположить, что, замещая цитотоксические желчные кислоты, УДХК поддерживает нормальную функциональную 
активность митохондрий гепатоцитов и пролиферацию 
эпителия желчных протоков, а также активирует клеточные антиапоптотические механизмы [4, 5]. Результаты проведенных исследований говорят о важной роли 
УДХК в обменных процессах. Она активирует липидный 
и углеводный обмен, соединяясь с ядерными фарнезоидными рецепторами Х (farnesoid X receptor) клеток тонкой кишки и печени. Предполагается, что УДХК влияет 
на секрецию глюкагоноподобного пептида-1 и нормализует секрецию инсулина, взаимодействуя с G-белком 
на клеточных мембранах гепатоцитов и энтероцитов [6]. 
Таким образом, анализируя основные свойства УДХК, 
изученные на экспериментальных моделях, аргументированно применение УДХК в качестве эффективного 
препарата для лечения НАЖБП.
В данной статье представлен систематический обзор 
результатов рандомизированных клинических исследований, проведенных с целью оценки эффективности и безопасности применения УДХК в лечении неалкогольной 
жировой болезни печени. 

Методы

Идентификация исследований
Мы провели систематизированный поиск литературных источников для обнаружения рандомизированных клинических исследований по применению УДХК 
в терапии НАЖБП. Стратегия поиска включала изучение 
всей доступной информации, опубликованной в Кокрейновской библиотеке гепатобилиарной группы, в системах CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, SCIE, LILACS, 
eLIBRARY за период c 1990 по май 2018 г. 
Для поиска использовались следующие ключевые 
слова: урсодезоксихолевая кислота, контролируемое клиническое исследование и неалкогольная жировая болезнь 
печени (UDCA, randomized clinical trial, NAFLD). 

Анализ данных
Данные анализировались с использованием принципов, изложенных в руководстве Кокрейна, для проведения метаанализов и при помощи программы Review 
Manager 5.3 [7]. Для оценки результатов исследований, 
включенных в базу данных, использовался последовательный экспертный анализ ― Trial Sequential Analysis, 
разработанный Кокрейновской гепатобилиарной группой [8, 9]. Качество и уровень доказательной базы оценивались по шкале GRADE (RevMan, 2014). Для анализа 
результатов, представленных как дихотомические исходы, использовали метод относительных рисков (ОР), 
а результаты непрерывных исходов оценивали с использованием средней разницы (СР). Для оценки баз данных 
применяли как модель с фиксированным эффектом, так 
и метаанализ с использованием моделей случайных эф