Молекулярное моделирование: теория и практика

МОЛЕКУЛЯРНОЕ
МОДЕЛИРОВАНИЕ

Hans-Dieter Holtje,  Wolfgang Sippl, Didier Rognan, Gerd Folkers

Molecular Modeling

Basic Principles and Applications

Third, Revised and Expanded Edition

Х.-Д. Хёльтье,  В. Зиппль,  Д. Роньян,  Г. Фолькерс

МОЛЕКУЛЯРНОЕ
МОДЕЛИРОВАНИЕ
ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА

Перевод с английского

канд. хим. наук А. А. Олиференко, 
канд. хим. наук Д. И. Осолодкина, С. А. Писарева
и канд. хим. наук В. И. Чупахина

под редакцией

канд. хим. наук В. А. Палюлина
и канд. хим. наук Е. В. Радченко

5-е издание, электронное

Москва
Лаборатория знаний
2020

УДК 547
ББК 24.23
Х36

Хёльтье Х.-Д.
Х36
Молекулярное
моделирование:
теория
и
практика
/
Х.-Д. Хёльтье, В. Зиппль, Д. Роньян, Г. Фолькерс ; пер. с англ. —
5-е изд., электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2020. — 322 с. —
Систем. требования: Adobe Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул.
экрана. — Текст : электронный.
ISBN 978-5-00101-724-0
В учебном издании, написанном учеными из Германии, Франции
и Швейцарии с большой педагогической практикой, рассмотрены основные
методы молекулярного моделирования и дизайна лекарственных веществ —
бурно развивающейся области современной компьютерной химии. Изложены
теоретические основы моделирования пространственной структуры малых
молекул и способов построения зависимостей биологической активности
от пространственной структуры (на основе 3D-QSAR), принципы моделирования структуры белковых молекул, методы молекулярного докинга
и виртуального скрининга, подходы при выборе биомишени. Приведены
примеры моделирования антагонистов дофаминового рецептора D3.
Для студентов и аспирантов, а также научных сотрудников, работающих в областях молекулярного моделирования, био- и хемоинформатики,
нанотехнологий и поиска новых лекарств.
УДК 547
ББК 24.23

Деривативное издание на основе печатного аналога: Молекулярное моделирование: теория и практика / Х.-Д. Хёльтье, В. Зиппль, Д. Роньян,
Г. Фолькерс ; пер. с англ. — 4-е изд. — М. : Лаборатория знаний, 2018. —
319 с. : ил. — ISBN 978-5-00101-131-6.

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных
техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требовать
от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации

ISBN 978-5-00101-724-0

c○ Originally published in the English language by WILEY-VCH
Verlag GmbH & Co. KGaA, Boschstraße 12, D-69469
Weinheim, Federal Republic of Germany, under the title
«Molecular Modeling. Basic Principles and Applications».
Copyright 2008 by Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

c○ Перевод на русский язык, оформление. Лаборатория
знаний, 2015

4

Молекулярное моделирование — бурно развивающаяся область современной компьютерной химии. Существует много методов молекулярного моделирования, ориентированных на решение различных задач и
различающихся как стратегическим подходом, так и программной реализацией. Важность молекулярного моделирования для конструирования новых лекарственных веществ неоспорима: структуры практически
всех новых лекарств, появившихся в последние годы, прошли через стадию молекулярного моделирования.

Предлагаемый читателю русский перевод книги Х.-Д. Хёльтье,
В. Зиппля, Д. Роньяна и Г. Фолькерса является пока единственным изданием на русском языке, охватывающим на современном уровне основные аспекты молекулярного моделирования и дизайна лекарственных
веществ. Авторы книги — известные ученые, многие годы успешно работающие в области молекулярного моделирования. Каждый автор
ведет курс молекулярного моделирования в учебном заведении, что позволяет не сомневаться в высоком научном и педагогическом уровне
издания.
Авторы книги стремятся создать у читателя системное представление о молекулярном моделировании. В книге рассматриваются все
основные аспекты этой области знания — от теории и методов моделирования малых молекул до моделирования пространственной структуры
белков и дизайна структур потенциальных лекарств, воздействующих
на определенные белковые биомишени. Книга хорошо иллюстрирована,
что значительно облегчает восприятие материала.
Особую ценность данному изданию придает наличие подробно разобранных примеров решения практических задач молекулярного моделирования как для малых, так и для белковых молекул, что позволит
студентам самостоятельно «прочувствовать» процесс моделирования
или осуществить его под руководством опытного наставника.
Подобная книга на русском языке принесет несомненную пользу
студентам, аспирантам и научным сотрудникам, работающим в областях молекулярного моделирования и нанотехнологий, био- и хемоинформатики, и, конечно же, занятым поиском новых лекарств.

Академик РАН
Н. С. Зефиров

Предисловие к русскому изданию

В последние десятилетия молекулярное моделирование стало важнейшей составляющей практически любого исследования в химии. Такие
области науки как изучение механизмов химических реакций, конструирование молекул с заданными свойствами и с определенными геометрическими характеристиками, нанотехнологии, создание новых материалов уже не могут обходиться без молекулярного моделирования. Молекулярное моделирование стало важнейним методом при дизайне
новых лекарственных веществ на первых этапах конструирования молекул, оптимальным образом связывающихся с заданными биологическими мишенями (как правило, белковой природы) и обладающих определенным комплексом свойств. В то же время литература на русском
языке в данной области практически отсутствует. Представляемая вниманию читателей книга, в которой в первую очередь рассматриваются
современные проблемы и методы компьютерного дизайна новых лекарств, достойно восполняет этот пробел.

При переводе на русский язык современной литературы по молекулярному моделированию неизбежны трудности, связанные с передачей
англоязычных терминов. Вошедшие явочным порядком в русский научный лексикон «кальки» из английского языка часто оказываются неприемлемыми и выглядят скорее научным жаргоном, чем удачными переводами или органичными заимствованиями, поэтому переводчики
старались избегать таких нововведений без крайней необходимости.
Тем не менее, создание более гибкой и адаптированной к языковым возможностям научной теминологии было необходимо. Так, нами был
введен термин «докировать», проводить докинг, который оказался достаточно гибким и удобным. В русском языке существует морской термин «доковать», ставить корабль в док, однако в литературе по молекулярному моделированию он не прижился. Переводчики по возможности
избегали применения неустоявшегося термина «докировать», однако он
может быть рекомендован для дальнейшего использования. Единственный термин, который был напрямую заимствован из английского —
«хит» (англ. hit compound). В контексте молекулярного моделирования
он означает соединение, имеющее высший по определенным критериям
рейтинг (ср. употребление слова «хит» в массовой культуре) и пригодное
для дальнейшей оптимизации. Пройдя различные дополнительные проверки, соединение-хит становится соединением-лидером (ведущим соединением), пригодным для создания лекарств на его основе.
Для большинства терминов, встречающихся в тексте лишь один-два
раза, приводится оригинальный англоязычный термин и сокращение
(если оно есть) в скобках. При отсутствии устоявшихся русскоязычных
сокращений и наличии устоявшихся англоязычных используются последние. В особенности это касается восьмой главы, в которой встреча
Предисловие
редакторов перевода

ется множество общепринятых международных сокращенных названий рецепторов, которые, как правило, оставлялись без перевода.

Перевод выполнили: гл. 1 — С. А. Писарев, разд. 2.1–2.5 —
А. А. Олиференко и С. А. Писарев, разд. 2.6 и гл. 3–5 — Д. И. Осолодкин, гл. 6–8 — В. И. Чупахин.
Переводчики выражают сердечную благодарность П. В. Олиференко, Д. О. Чаркину, Д. А. Шульге, М. И. Лаврову, А. С. Морозову,
Д. В. Мамченкову, Н. А. Проценко, Т. П. Бутенко, О. Л. Пустоваловой и
Е. В. Демахиной, чьи критические замечания оказали неоценимую помощь при подготовке текста перевода.

В. А. Палюлин, Е. В. Радченко

Предисловие редакторов перевода
7

...И когда после долгого поиска обнаруживается новый фрагмент истины, это не открытие, но откровение. Ответ оказывается настолько же неожиданным, насколько и простым, он доставляет эстетическое удовольствие и мгновенно приносит с собой убежденность; наступает чудесный, незабываемый момент, когда кто-то
говорит себе: «Ну конечно же! Вот оно!»...

Эти слова Лоуренса Брэгга лучше всего описывают уникальные возможности молекулярного моделирования для расширения нашего понимания сложных взаимодействий между лигандами и их мишенями, что характерно для множества областей исследования биологических наук.
Сам я всегда рассматривал эту особенность методов молекулярного
моделирования как наиболее перспективную и наиболее увлекательную.

Приложения методов молекулярного моделирования, возникшие
благодаря бурному развитию вычислительной техники и программного
обеспечения, претерпели серьезные изменения за четыре года, которые
прошли со времени выхода второго издания этой книги. Именно поэтому авторы и издатели решили, что наступило время для ее переработки.
В настоящее издание внесены следующие изменения:

добавлена глава, посвященная хемогеномике
модельный пример исследования белка заменен весьма актуальным
объектом моделирования — моделью рецептора CAR
тщательно пересмотрены, исправлены и расширены все главы книги.

Мы также решили приводить названия всех цитируемых работ, чтобы облегчить читателю поиск дополнительной информации.
Надеемся, что эта книга принесет пользу даже новичкам в данной
области исследований.
По поручению моих соавторов я благодарю всех, кто участвовал в
работе над этим изданием, и выражаю признательность издательству
Wiley-VCH за долговременное сотрудничество.

Октябрь 2007 г.
Дюссельдорф
Ханс-Дитер Хёльтье

Предисловие к третьему изданию

«О, благая Венера! Под небом скользящих созвездий...». Тит Лукреций
Кар1 начинает свою известную поэму «О природе вещей» с просьбы к богине любви об усмирении бога войны Марса, управлявшего миром в то
время, когда Древний Рим находился в зените своего могущества.

Лукреций ставил своей целью объяснение. Эта цель как будто бы
вступала в странное противоречие с его воззваниями к богине любви.
Согласно Лукрецию, объяснение обычному человеку законов природы
изгоняло страх — страх перед богами и их служителями, страх перед
мощью непредсказуемой природы и властью звезд. Молнии, огонь и
свет, вино и оливковое масло — вот простые и обыденные вещи, которые
были необходимы людям и радовали их, но которых они в то же время
боялись.

Нам не составит труда объяснить на основе разумной
То, почему проникать несравненно пронзительней может
Молний огонь, чем земной, исходящий от факелов наших:
Будет довольно сказать, что небесное молнии пламя
Тоньше гораздо и все состоит из мельчайших частичек,
А потому проходить оно может в такие отверстья,
Где не пробиться огню ни от дров, ни от факелов наших.
Кроме того, через рог фонаря проникает свободно
Свет, но не дождь. Почему? Ибо света тела основные
Мельче, чем те, из каких состоит благодатная влага.
И хоть мгновенно вино, когда цедишь его, протекает,
Но потихоньку идет и сочится ленивое масло;
Иль потому, что его, очевидно, крупней элементы,
Иль крючковатей они и спутаны больше друг с другом;
И получается так, что не могут достаточно быстро
Связь меж собой разорвать по отдельности первоначала
И вытекать, проходя чрез отверстие каждое порознь2.

Введение
1

1
Тит Лукреций Кар (ок. 99–55 гг. до н. э.) — римский поэт и философ, последователь учения Эпикура, приверженец атомистического материализма (здесь и далее, если не указано иное— прим. перев. ).
2
Перевод Ф. А. Петровского.

Атомистическая теория Демокрита1 позволила Лукрецию описать
качества света, воды и вина. Для того чтобы вывести соотношения
между структурой вещества и его свойствами, он использовал модели.
Основные «строительные блоки» в моделях Лукреция напоминают современные атомы (сам Лукреций называл их первоначалами): это элементарные сущности, не поддающиеся какому-либо дальнейшему расщеплению и обладающие способностью соединяться друг с другом.
Лукреций даже предположил наличие явлений взаимодействия и распознавания, для обеспечения которых он наделил свои «блоки» механическими приспособлениями. Самыми важными условиями для быстроты сцепления этих воображаемых приспособлений были соответствие структур и наличие крючков.
Насколько хорошо такая модель соответствует реальности, показывает объяснение поэтом различной текучести вина и масла. Модель
Кори—Полинга—Колтуна (КПК) для молекул жирных кислот и воды
удивляет своим сходством с картиной, нарисованной Лукрецием более
двух тысяч лет назад.

1.1.
Историческая справка

Истоки развития современного молекулярного моделирования относятся к началу XX в. Появление первых удачных представлений пространственной структуры молекул связано со значительным прогрессом в области ядерной физики.

Достижения кристаллографии имели решающее значение для развития молекулярного моделирования. Сложность исследуемых кристаллических структур очень быстро возрастала, и их установление
(«решение») было связано с большим объемом вычислений и неадекватностью двумерного представления на бумаге. Единственной альтернативой, позволяющей получить пространственное (трехмерное) представление структуры кристалла, оказались наборы молекулярных моделей.
Наиболее известными среди них стали модели Дрейдинга, в которых были обобщены все накопленные к тому времени знания в области
структурной химии. Изготовленные заранее модульные элементы, например атомы азота с правильным числом связей и углами, соответствующими состоянию их гибридизации, или ароматические остатки, сделали возможным построение практически точных пространственных
моделей кристаллических структур. Размеры моделей определялись путем линейного увеличения реальных молекулярных размеров. Эти модели достаточно хорошо описывали стерические затруднения при введении заместителей, образование водородных связей и многое другое.

10
Молекулярное моделирование

1
Демокрит Абдерский (ок. 460 — ок. 370 до н. э.) — древнегреческий философ-материалист, ученик Левкиппа, один из основателей атомистического учения.