Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ: в 3 т. Т. 3

Н.Н. Мушкамбаров




        МЕТАБОЛИЗМ:


            Структурно-химический и термодинамический анализ


В трех томах

Том 3

Монография

3-е издание, стереотипное







Москва Издательство «ФЛИНТА» 2020

УДК 577.3/13/15
ББК 28.072
     М93





    Мушкамбаров Н.Н.
М93     Метаболизм: структурно-химический и термодинамический
     анализ [Электронный ресурс] : монография : в 3 т. / Н.Н. Муш-камбаров. — 3-е изд., стер. — М. : ФЛИНТА, 2020. — 1020 с. — Т. 3. — 368 с.

    ISBN 978-5-9765-2290-9

          Настоящая монография не имеет аналогов в мировой биохимической литературе. В ней вводится новый язык (язык химических операторов), который позволяет дать точное описание структурно-химической сущности биоорганических реакций. Приводится способ расчета изменения энергии Гиббса в биохимических процессах всех уровней (от элементарных операций до сложнейших макромолекулярных синтезов). На основании этих расчетов выявлена большая серия термодинамических и биологических закономерностей. Основную часть монографии составляет детальный анализ всех наиболее известных метаболических путей. Здесь содержатся операторные представления и конкретные оценки энергии Гиббса для многих сотен реакций метаболизма. Одновременно конструируются другие, гипотетически возможные, варианты путей. Все это позволяет выявить и объяснить многочисленные причинноследственные связи в организации метаболизма.
           Для специалистов по биохимии, биофизике, биоорганической химии.
УДК 577.3/13/15
ББК 28.072






ISBN 978-5-9765-2290-9

        © Мушкамбаров Н.Н., 2015
© Издательство «ФЛИНТА», 2015

             Глава И. СИНТЕЗ АМИНОКИСЛОТ


  Переходя к путям синтеза аминокислот, следует оговориться, что характерны они, в основном, для растений и микроорганизмов,- У животных могут образовываться только т.н. заменимые аминокислоты, и то это происходит не всегда, а лишь в некоторых ситуациях.
    При составлении ИМП синтеза аминокислот для определенности будем принимать, что исходным источником синтеза являются глюкоза и NH*. Это справедливо для растений, а также для бактерий, живущих на соответствующей среде. Если источник синтеза иной, то новый ИМП нетрудно составить и рассчитать на основе представленной здесь информации .
   Хотя пути синтеза аминокислот во многом обратны путям их распада, удобно использовать другой, нежели в предыдущей главе, порядок рассмотрения аминокислот. Этот порядок таков:
    1)      трёх- и двухуглеродные аминокислоты (аланин, серин, глицин, цистеин),
    2)     аминокислоты, проходящие при своём синтезе стадию аспартата (аспартат, аспарагин, треонин, метионин),
    3)     аминокислоты, проходящие при своём синтезе стадию глутамата (глутамат, глутамин, аргинин, пролин),
    4)     аминокислоты с относительно длинным радикалом (валин, лейцин, изолейцин, лизин),
    5)     циклические аминокислоты (гистидин, фенилаланин, тирозин, триптофан) .
   В каждой группе, таким образом,- по 4 аминокислоты.
   После этих замечаний перейдём к конкретным реакциям и путям.
            11,1 Трёх- и двухуглеродные аминокислоты
             11.1,1. Аланин^
   Аланин образуется путём непрямого восстановительного аминирования пирувата (рис. 70.1.Б-В). Процесс почти обратен процессу D₂(0)

-6564. Синтез^аланина

0,5 Глюкоза 0,5 (-2871)

+НАДН + АТФ

(Ур-е Х-Т76)      |-39,5|     /А)

                   Н3С—(J—С00” Пируват (-1142 + 3) О

ин+ (+13) Глутамат -----1 [   (-1977 1 3)

lD2 хО₁₊ I

/2ншн < (В'',

к 48

of-Кетоглутарат (-1808 ± 3)

-ЯАДОН

(52.3.Б,а в обратную сторону)

Аланин
  (-1314 + 2)

{Б )

2. £n£Tg3_cepnHji и ци&т£ина_



0,5 Глюкоза 0,5 (-2874)

+НАДЦ

(20.А-Ж)     1-36

( А>

       ин+(₊13) 3-ф-глицерат (-1198)

+НАДН - НАДФН

(45.1.Б-Г) 1-46

н₂з

3   2   1
сно—сн—соо⁻
°и Ц

Серин (-1167 1 3)

t D.

СНО—CH—СОО"


            SH Ц



Цистеин (-1125 1 3)

(Б ,

(в;

         Рис. 70. Крятчайптма пути синтеза аланина, серина и цистеина

-657рис. 52.3 и ур-е 337), использующемуся при распаде аланина, но коферментом вместо НАДИ обычно служит НАДФН.
    В принципе, восстановительное аминирование вполне могло бы осуществляться и за счёт НАДН:
-НАДИ             а_______
X-4I9. Пируват + nhJ -          » аланин |—17 | .

Правда, в клетках концентрации Ы -кетокислот, видимо,на несколько порядков ниже концентраций аминокислот (только тогда становится возможным дезаминирование аминокислот). Поэтому действительное изменение энергии Гиббса близко к нулю. В этих условиях необратимость восстановительного аминирования может быть обеспечена только за счёт НАДФН.
     Данный процесс встречается в метаболизме аминокислот часто, и для него можно ввести сложный оператор:
                           aND2(0) s D2 х °1 + ОнАДфН                        ⁽³⁸О⁾ *
^N- aN- а- ~
Штрих означает отличие от оператора в₂(₀> ■ в₂ х о₁ +        , который
~N
в точности обратен оператору D2(O)°
    Однако в сокращённых операторных уравнениях, которые превращения -N»-                                                 -Nкоферментов не учитывают, очевидно, операторы D2(o) и D2(o) означа~ ют лишь одно и. то же изменение метаболита. Поэтому в этих уравнениях выбудет использоваться оператор D2(o) •
    Итак, специфический участок синтеза аланина выражается сокращённым операторным уравнением
d₂(₀)(пируват + NHJ ) = аланин          (381)
и химическим уравнением
                         -НАДФН
Х-420. Пируват + нн+ --------аланин
       (-1142)    (₊₁5) Р4Г] (-1314)
Коэффициент диссипации на этом участке, в соответствии с формулами (213,6) и (217,а), составляет- ,
J*Mₙ = --------“H-.IOOg « 20#               (382).
-|а°надфн1

-658Чтобы получить № синтеза аланина, к реакциям 70/Е.Б-В надо присоединить реакции образования пирувата из глюкозы, т.е. стадию 70Л.А. Точно так же на последующих схемах этой главы показаны, как правило, не только специфические реакции синтеза аминокислоты, но и другие компоненты ИМП. Однако нет смысла обсуждать отдельно каждый ИЛЛ: в их структуре и термодинамике имеется много общего. Поэтому суммарные уравнения № синтеза аминокислот приведены все вместе в конце главы. Там же содержится и обсуждение этого вопроса.
                     11в1.2. Серин
    1.     Операторное уравнение. Синтез серина (рис. 70.2.Б) - составная часть образования этаноламина, рассмотренного ранее (пункт 9.2.3.1). Напомним: если вести этот синтез от 3-ф-глицерата, то операторная сущность его до стадии серина такова (см. р-ции 45Л.Б-Г):
Х-Ш. З-4-глицерат                                    ^epⁱ,H —
рр(з)1 —р₁        серин .
Т.е. здесь чередуются окисление первого типа (0$), восстановительное аминирование j и дефосфорилирование (              . Но при этом осуществляются две взаимно обратные операции - окисление F2 и восстановление F2 [в ходе процесса D^CO) J • ПоэтомУ кратчайший способ превращения глицерата в серин (если к тому же, как всегда, фосфатными группами пренебречь) содержит лишь одну операцию:
        3  2 1 _             Г>-(2И         2
Х-422. СН₀-СН-СОО + NHT —| D.           СНо-СН-С00" .
        ОН² ОН          ⁴ I ¹ J ₀Н2

Следовательно, сокращённое операторное уравнение пути имеет простейший вид:             л₁и₍₂₎
D₁ (глицерат + ын*) = серин                 (383).
Причины отличия реального пути от кратчайшего обсуждались в главе 9. Здесь же обсудим другие отличия - между путями синтеза и распада серина.
    2.     Сравнение путей ринтеза и распада.^ Простейший путь распада се

-659рина (рис. 54Л) приводит непосредственно к пирувату (без стадии глицерата) . Почему и синтез серина не происходит непосредственно из пирувата ? Такой процесс выражался бы уравнением:
    ,       ³   ² ¹ _      ₊ IaN(2) а—(2) Л (3)1
    Х~4²3» СН₃-С-СОО + №₄ ~3_D2 х °1          ⁺ °о J— CH₂-fH-C00- .
°                          [738]           °Н ”Нз
    Очевидно, для его осуществления достаточно было бы сопряжения с гидролизом 1 мол. АТФ. Не исключено, что сложности могли быть связаны с выработкой механизма такого сопряжения.
       Однако синтез серина во многом обратен другому, дополнительному пути его распада (рис. 54.2), что видно из следующего сопоставления:

ф-серин

оксипируват

    Верхняя строчка здесь соответствует реакциям 54.2.А-В (распаду серина через оксипируват), нижняя - реакциям 45.1.Б-Г (синтезу серина из 3-ф-глицерата). С помощью операторов выражены преобразования лишь метаболитов.
       Эти преобразования в обеих цепях в точности обратны друг другу, что следует из попарного сравнения:
            ~N(2)     ~N-(2)       л-(2)     л(2) аР-(З) *Р(3)
D2(O) и D2(O) ⁵       °1 И °₃         » D1 И

     Отличны лишь коферментное обеспечение двух стадий и порядок чередования операций.
        Очевидно, что переход ф-серин серин не может сопровождаться синтезом АТФ. Поэтому отличие на этой стадии синтеза вполне обоснованно. Что же касается перехода 3-ф-оксипируват ф-серин, то он, в принципе, мог совершаться и за счёт ПАДИ (т.е. обратно пере

-660     ходу серин оксипируват). Но замена НАДН на НАДФН делает этот участок синтеза резко экзергоничным, что способствует сдвигу равновесия в сторону серина.

   3.     Баланс_энергиих Суммарное уравнение синтеза серина таково: х                             -НАДФН + НАДН

Х-424. NH* + 3-ф-глицерат -------------•.-------серин
(+13)    (-1198)           Г-46~1       (-1168)

Нетрудно видеть, что энергия продукта не выше, а даже несколько ниже (по модулю) общей энергии субстратов:
aGgp -18 кДж/моль < 0             (384,а).
Поэтому коэффициент диссипации следует рассчитывать по формулам (213,а)
И (217,а):                    ₐG’
                .fMII = —----------------100 % «     18,5$       (384,6).
△Gₛₚ - |ДСиддфи!

Это выше, чем в соответствующем пути распада серина (~13 %).

11.1*3. Ц^ти^ смтез^паст^ина
       Цистеин может образоваться тремя различными способами.
    I•-К^адчайций пу£Ьх В пути - только I специфическая реакция (рис.
  70.2.В). Это прямое связывание сероводорода с серином, являющееся, *
  судя по значению AG , практически необратимым.
     Таким образом, если синтез цистеина, как и серина, вести от глицерата, то он может быть представлен лишь в две операции:
ГлЛ-(2)]               |лЗ-(3)Л
  Х-425. Глицерат          D₁         серин —?—[р₁       !►. цистеин,
ЯН* L                  Н,3
4                      z
откуда сокращённое операторное уравнение имеет вид:
                Га5-(3) aN-(2)1               .                  ,
                1в₁    + D₁ J( глицерат + nhJ + н₂з) ■ цистеин (385).

            aS— a N—
Операторы d₁ и действуют независимо друг от друга (на разные
ОУФ); поэтому, в принципе, легко представить иную последовательность

их чередования:

-661V n                  FaS-(3)1               ~ ГаМ2)]
Х-426» Глицерат -7—[D₁          сн₂—он—coo* —d₅ цистеин .
H₂s           SH ⁰H nh+L
-тиопропионат ⁴
Преимущество существующего пути, очевидно, состоит в том, что он уже на первой стадии приводит к биологически важному метаболиту - серину.
    Суммарное уравнение синтеза цистеина таково:
                                    -НАДФН + НАДН
Х-427. 3-4-глицерат + rat + ^3 ----------—--------- цистеин
          (-119Э)    (+13)                           (-1125)
Здесь снижение энергии метаболитов в ходе "анаболического" пути ещё более велико, чем при синтезе серина:
AGgp -60 кДж/моль                    (386,а).
Коэффициент диссипации энергии определяется так: »
-- —М---------.100 1' 30 %           (386,6)
                        л<³зр - 1⁴внлдан1

225#

    2.  ЙЩТ£3_Ч£Р£3_ 2-ЙЦ£ТИЛ£ерИЁ Дрис. 71.2).
     а) Специфиз£$|$ие^^еакции. Таких реакций две.
      А. Перенос на серин ацетильного радикала (от КоА). Энергия реакции есть сумма энергии гидролиза сульфидной связи ( Е? . ) и образования л О- ч сложноэфирной СВЯЗИ ( E3ₜV :
/ л 3 \              _       / А О— к
Х-428, -jj-SKoA —(E3J ) у »■ -COO* —( Е^д                  -C-O-CHg-.
°       руд НЗКоА                ИОСН₂- pjgj °
  Поскольку вторая связь менее энергоёмка, реакция А оказывается в целом экзергоничной.
     Б. Замещение ацетильного радикала на тиогруппу. Здесь сочетаются элементарные реакции Е^д (гидролиз сложноэфирной связи) и D-| (введение в ОУФ серы), которые обе являются экзергоничными:

    б) Аналтз^^ти д целом. Если учесть ещё реакцию В - регенерацию ацетил-КоА, то нетрудно видеть: единственный результат реакций А-В

-662I. £интез_через_

Q-ацетилсерин

СН₂—СН—С00‘ он ц

Серин

(-1167 ± 3)

Ацетил-КоА СН^-с-ЗКоА (-892 + 3) О

(аналогично
  37.А)

aS а О- | г------------   -
      XJ³_!¹J ¹:¹⁹ ± ³| sAJ

-АТФ
-АДФ

Ацетат сн^-соо (-861 + 1)

СН₃—с-о-сн.

[₂-(JH-coo~ О-апетилсерин (-2040 1 з) NH*

;ез,1 xdi

I-54 1 2|    £1

2. £интез_ид

метирнцна

■3 АТФ

(-682) CH₃-N

сн₉— сн—соо' зн ц

Цистеин

(-1125 -± 3)

CEj—S-CHg-CHg—^Н-СОО” Метионин NH*

(-2410 1 4)

(57.А-Г )

Гомоцистеин

(-1763 -± 4)

(+13) Ж

Серин (-1167 1 5)

СНо-СНо-СН-С00" 3«² ² Ц

(57*Д,а-б)

|Цистеин   (-1125 + 3) (
Гомосерин (-1805 + 3)

+НАДН - АТФ

(57.К-Л)  ,--Н ю

Сукцинил-КоА (-1558 + 2)



      I +ПФ+ ФЛДН₂ + НАДОЯ                     (69.Б-Г) Гё~! <Т)
      '             С0₂ "^Пчпугат (-1142 + 3)
      I                               I
                   -2 АТФ             1   (25.Б + 20.И,3 в обр. стор.) S
      I                         3-ф-глицерат (-1196 + 2)
      ! -НАДОИ+ ЕАДН |                       (45Д.Б-Г)     |^4б]      (в)
             _ ------------- - Серин ( -1167 ± 5)


         Рис. Дополнительные пути синтеза цистеина