Метаболизм: структурно-химический и термодинамический анализ: в 3 т. Т. 2

Н.Н. Мушкамбаров




МЕТАБОЛИЗМ:

    Структурно-химический и термодинамический анализ

В трех томах

Том 2

Монография

3-е издание, стереотипное







Москва Издательство «ФЛИНТА» 2020

УДК 577.3/13/15
ББК 28.072
     М93





    Мушкамбаров Н.Н.
М93     Метаболизм: структурно-химический и термодинамический
     анализ [Электронный ресурс] : монография : в 3 т. / Н.Н. Муш-камбаров. — 3-е изд., стер. — М. : ФЛИНТА, 2020. — 310 с. — Т. 2. — 310 с.

    ISBN 978-5-9765-2289-3

          Настоящая монография не имеет аналогов в мировой биохимической литературе. В ней вводится новый язык (язык химических операторов), который позволяет дать точное описание структурно-химической сущности биоорганических реакций. Приводится способ расчета изменения энергии Гиббса в биохимических процессах всех уровней (от элементарных операций до сложнейших макромолекулярных синтезов). На основании этих расчетов выявлена большая серия термодинамических и биологических закономерностей. Основную часть монографии составляет детальный анализ всех наиболее известных метаболических путей. Здесь содержатся операторные представления и конкретные оценки энергии Гиббса для многих сотен реакций метаболизма. Одновременно конструируются другие, гипотетически возможные, варианты путей. Все это позволяет выявить и объяснить многочисленные причинноследственные связи в организации метаболизма.
           Для специалистов по биохимии, биофизике, биоорганической химии.
УДК 577.3/13/15
ББК 28.072






ISBN 978-5-9765-2289-3

        © Мушкамбаров Н.Н., 2015
© Издательство «ФЛИНТА», 2015

      Глава 8. ОШЕН УГЛЕВОДОВ


   Обмен углеводов рассмотрим в следующем порядке:
   1)   пути распада глюкозы (путь Эмбдена-Мейергофа, путь Энтнера-Ду-дорова, пентозный цикл),
   2)   пути синтеза глюкозы (из лактата, из глицерина, из СО2, из метана),
   3)   пути распада ди- и полисахаридов (лактозы, сахарозы, гликогена, кислых мукополисахаридов),
   4)   пути синтеза полисахаридов (гликогена, кислых и нейтральных мукополисахаридов) .

8.1, пли распада гжгсэд

             8.1.1. Dyjb_ Эмбдена-Мейергофа (гликолаз)
     Это наиболее распространённый в живых объектах и наиболее изученный путь углеводного обмена. Известны для всех его реакций и значения энергии Гиббса, которые приведены во многих руководствах £ Ле— нинджер А.,1985 ; Bassham J.A., Krause G.H., 1969; Burton К.,1951; Rosing J., Slater C.C., 1972; Wilhoit R.G., 1969Заметим, однако, что это, как правило, стандартные значения до , не учитывающие реальных концентраций не только метаболитов, но и коферментов. Например, для реакции фосфорилирования глюкозы (рис. 20,А) до⁰ получают следующим образом:
     AG°(20,A) = дс°сг(глюкоза) - дс£г(глюкозо-6-ф) +            (256)
где           принимают равным -29-34 кДж/моль. В результате,
AG⁰(20, А)    -17-20 кДж/моль.
     Здесь же в качестве экспериментальных мы будем приводить те значения дв , которые уже содержат поправку на внутриклеточные концентрации коферментов. Проще говоря, вместо дСдгод, ⁴°НАДН и ⁴ GHAJ©H будут использоваться значения, указанные в табл. Щ. Тогда до⁷ (20,А) -38 кДж/моль.

-346    Сравнение с этими оценками расчётных величин, полученных с помощью инкрементов ОУФ, вновь (каки в случае цикла Кребса) показывает хорошее совпадение результатов. Среднее отклонение одних оценок от других составляет (без учёта знака отклонения) 2,4 кДж/моль.

     1. Еедкцид духи (рис. 20). Их удобно разбить на несколько этапов

триозы (р-ции А-Д).
     А и В. Реакции фосфорилирования - свободной глюкозы (А) и фрук                                                                А Р-тозо-6-ф (В). В результате каждого из фосфорилирований (типа ) энергия метаболита возрастает примерно на 13 кДж/моль. Т.к. при этом используется АТФ, то реакция получается существенно экзергонич-ной ( до’« 0).
     Б и Д. Реакции изомеризации - глюкозо-6-ф во фруктозо-6-ф (Б) и диоксиацетон-ф в глицеральдегид-3-ф (Д). Основа кавдой из этих реакций - преобразование 6^ °₁ , а именно окисление спиртового ОУФ за счёт восстановления альдегидного или кетонного ОУФ. Из-за совпадения индексов 1 и j в операторе о±+ энергия Гиббса данного преобразования близка к нулю (соотношение 181).
    Правда, реакция Б несколько усложнена за счёт пары взаимнообрат-о л о О— ных операции в₂ ₁ и е₂ ₁ , относящихся к разрыву и образованию циклической структуры сахаров:

(р)-о-сн₂

нс
НО\ОН 2

₀ f⁰H

-347                 ЯС—₽0

                 НС        СН
                 но\он 2/он
                    СН—СН
                   3 он

Глюкоза

(-2871 +6; -2872*)

-АТФ

I ЬР⁺ D:

-39 1 1 ; -38'



                   S/~°“CII2
                        НС----О


                    НС        СН   Глюкозо-б-ф (-2884 +6; -2366
                    НО\ОН  /он
                      СН—СН он

IaO А- а аО- I 1Е2,1¹⁽⁰1 ♦О?³' Е2,1]

                   Р)—О-СН,


НС

  0Н/С⁰Н Фруктозо-6-ф (-2591 -±6; -2868*) ‘СН—СН ОН

-АТФ

I Dr + D

-31+1 ; -32



НС

Фруктозе- (-2904 — 5;

СОН

-2902 )

.°^СН₂ ₀

|дО

Глицеральдегад-З-ф (-1469 -±2; -1466*)

Глицеральдегид-З-ф
(-1469   2)

СН—СН-СНо-0
Й СН ²

лдоксиацетон-ф

(-14ь2 +3; -1458*)

(р-ЦИИ Е-Л) < +2АТФ -27 ♦ Лактат



           Рис.20, Реакции гликолиза

-348Глицеральдегид-З-ф (-1469 ± 2)

(рисЛ2, (Глютатион)
     Б⁾4

!®г^1 I в⁾
I__ *__I

Г (Глют)-сно-з-сн-сн-сно-0-/р^1
L            ОН ОН г
1-НАда | рг^Оад,¹ <5) If

- (Глют)-ch₂-sh

pinₛ“~-pj рз, 1х D3 [

(р)_о-с—CH-c^-o-f?)   1,3-ди-ф-г лиц врат
(-1252 1 3; -1251*)

>15+ 3; -13* <Е t

+АТФ

LP Ар-|

    !”> Г’;'


Ж >

"оос-сн—CH^-o-fp)  3-ф-глицерат (-1198±
     он d

2; -ИЭб”?

Up аР-1 !di ⁺ Dii

+6

( 3)

"оос—сн—сн₂он 2-ф-глицврат (-1202; о-б?)

-1202 )

н₂о

“ООО—СН-аЮНр

+2 ; +3

Ф-енолпируват

(-1204;

-1205 )

+АТФ

!d 1,0⁾⁺ ®Р I

-10 ; -10

~00С—$—СН₃ о

Пируват

(-1142 +3; -1143 )

-НАДН

°нлда{

-6 + 3; -7

Л?

"ООО—CH-CHL он J

Лактат

(-1338 + 2; -1338 )

           Рис. 20 (продолжение)

-349
   Из записанного разложения, в частности, следует, что циклическая форма глюкозы более стабильна, чем циклическая форма г;руктозо-6-ф. Это обстоятельство определённым образом модифицирует результирующее значение AG ’(20.Б): последнее становится умеренно положительным.
f            t
   Тем не менее, можно считать, что да (20.Б)         (20.Д) z 0.
   Г. Альдольное расщепление фруктозо-1,6-ди-Ф. Эта реакция, в отличие от предыдущих, характеризуется наличием немалого энергетического барьера:     до’(20.Г) > 0. Реакция включает две элементарные операции: разрыв циклической формы субстрата (e$ р и разрыв связи С-С между двумя спиртовыми ОУФ р. Первая операция, как следует из разложения Х-168, практически не меняет энергию Гиббса, так что вся эндергоничность процесса обусловлена второй операцией.
    Реакция Г самым фактом своего существования в распространённом метаболияесклм пути доказывает: и достаточно высокий энергетический барьер (порядка 20-30 кДж/моль), существующий на уровне стандартного (кажущегося) значения до , может быть преодолён в метаболизме за счёт концентрационного фактора.
   В частности, для протекания реакции Г необходимо, в соответствии с соотношением (109), следующее условие:

--------     Ю4?₁О5        ₍₂Ь₇₎.
           |Глицеральдегид-3-ф] ГДиоксиацетон-ф]

Итак, в результате реакций А-Д глюкоза превращается в две молекулы глицеральдегид-3-ф. Заметим, что прямой распад глюкозы на две триозы также приводил бы к образованию двух молекул глицеральдегида (только нефосфорилированного):
          6
           СНо0Н
.169. 5I ²                 Гл0(1,5) a(4,3)1     1 2 3
        ₄ СН---О . -Je₂ * С1 1 СН-СН-СН₂ +
        н/ Vh L ²,¹                    ’ -I S он он
        ИО\0Н 2                 |-тГ|           ⁰
        H⁰\h-CHZ⁰H              г⁴¹ I 4 5         6
з ОН                            СН-СИ—СНо0Н .
                                       ⁺ g он г

Правда, здесь слишком высок энергетический барьер. Встаёт вопрос, что

-350

дают дополнительные реакции фосфорилирования и изомеризации. Начнём с последних.
      Введение реакций изомеризации "разбивает” суммарное значение до процесса Х-Т69 на более мелкие значения:
глицеральдегид о
Х-170. Глюкоза —фруктоза ----------►      +        ---»- г глицер[qyj            p27j диоксиацетон     pq  альдегид.

  Кроме того, представим, что расщеплению подвергается двукратно фосфорилированная глюкоза. Тогда фосфатная группа в первом положении, вероятно, заблокировала бы кислородный мостик между первым и пятым атомами углерода:
           9Н2-°-(Р)                  ;сн₂-о^0;
           сн—о                    , - вя-*-ок
         4/     \¹ Z-S             '  / ,    \ ~~Xf
X—171.  НС        СН-О-фр) —-*►    НС Xх     лхсн-о-(?) I в
         но\он /                   ’ V_______' /
           сн—сн                   1    !нос—сн ------•
           з СН                         I ^он ОН ''
                                       к - - - • /
Т.е. образующиеся триозы не смогли бы разделиться. Следовательно, усложнение пути за счёт реакций изомеризации обусловлено и термодинамическими, и структурно-химическими обстоятельствами.
    Что же касается фосфорилирования, то оно прямо на величину энергетического барьера не влияет. Хотя казалось бы, что включение одноимённо заряженных фосфатных групп в крайние положения молекулы должно способствовать расщеплению последней. Возможно, что такой эффект и есть, но вклад его в энергию реакций невелик: система инкрементов этого эффекта "не чувствует”. Так что расщеплению как свободной, так и двукратно фосфорилированной фруктозы противостоит один и тот же энергетический барьер (ср. рис. 20.Г и ур-е Х-170).
    Тем не менее, появление в начале метаболического пути необратимых реакций фосфорилирования имеет следующие положительные результаты.    а)      Создаётся термодинамический стимул для вовлечения глюкозы в метаболический путь (тем более, что и результирующий баланс ДО для всех реакций этапа оказывается отрицательной величиной: -37 кДж/моль).

-351  б)     Это, в свою очередь, ведёт к накоплению фосфорилированных гексоз и, следовательно, к благоприятному для преодоления энергетического барьера сдвигу концентраций.
   в)Наконец, наличие необратимых реакций в пути необходимо и для того, чтобы катаболический и анаболический пути, связывающие одни и те же метаболиты, не были в точности обратны друг другу. Иначе была бы невозможной раздельная регуляция скоростей ана- и катаболических процвссов.
   Заметим: в результате реакций первого этапа гликолиза энергия метаболитов в целом возрастает:
э дсб.сг/глюкоза^ - 2 дС^сг.(глицеральдегид-3-4) х
                                             я +67 кДж/моль (258). Высвобождение энергии, содержавшейся изначально в глюкозе, начинается лишь на следующих этапах.
   И. Окжзлени^^жцера^^егвд-З-ф^ 3-ф-глицерат (р-ции Е,а-в; Е). Итоговые преобразования на этапе таковы:
     ' а) Глицеральдегид-З-ф             3-ф-глицерат | -271 [
-172. ■            z-        ■____.                  АР~_______
       б) +НАДН ( Оидда )    1+2021 ; в) +АТФ ( Вр ) [ +52 | .


Как видно, происходит окисление второго типа, энергия которого аккумулируется сразу в двух коферментах - НАДН и АТФ. Но осуществляется это в ходе не одной, а четырёх реакций. Такое усложнение процесса направлено на решение единственной задачи - образовать за счёт его энергии не только НАДН, но и АТФ. Действительно, окисление свободной альдегидной группы происходило бы следующим образом: +НАДН
Х-173. ОН- ---------► НОСН- ----------► "ОС- .

           3 он                            1

Электроны с соответствующим запасом энергии (-202 кДж/моль) попали бы в состав НАДН; остальная же часть энергии была бы потеряна.
    Вместо этого подлежащая окислению альдегидная группа предварительно связывается с коферментом (глутатионом). Это приводит к тому., что часть энергии окисления трансформируется в энергию макроэргической

-3521 2 з Х-174. “ООС-СН-СН₉ ОН

СВЯЗИ. Сначала это связь между образовавшимся карбоксилом и тиогруппой глутатиона; затем (после поочерёдного замещения партнёров) - меж£ос-фатная связь АТФ.
    III. Превращение 3-ф-глицерата в пируват (р-ции 3,И,К). Преобразование глицерата в пируват ранее приводилось в качестве примера процесса          (ур-е Х-26). В данном случае, когда исходным субстратом является не свободный, а фосфорилированный глицерат, присоединяется ещё операция дефосфорилирования. Следовательно, существо этапа Ш заключается в преобразовании:
—~оос~сн-сн₀ —Го I J он онг L |-13 |

—► ’"оос-с-сн^ Р о
Процессы типа <^+0^ существенно экзергоничны (соотношение 181), что наблвдается и в данном случае. Общее же высвобождение энергии метаболитов на этапе Щ, в расчёте на 1 моль 3-ф-глицерата, составляет -56 кДж/моль. Этого вполне достаточно для образования 1 молекулы АТФ, что и происходит на данном этапе.
   Однако реальная последовательность реакций не совпадает с цепью преобразований Х-174. Главным отличием является введение дополнительной реакции - предварительного переноса фосфатной группы из положения 3 в положение 2 (рис. 20.3). Сам же процесс            осуществляется путём последовательного образования, а затем разрыва двойной связи С-С. (Запомним, что согласно выражению (27), операции          и cd
са ₁ ₀ тождественны друг другую) Второе обстоятельство приводит к тому, что в операторных представлениях реакций И,К фигурируют не операторы и 6~ , а операторы о 1 и С<1 1 о •
    В чём же смысл дополнительной реакции переноса фосфатной группы ? Допустим, что этого не происходит. Тогда в ходе последующей реакции (назначение которой состоит в том, чтобы уменьшить на 1 параметр nₕ третьего фрагмента молекулы) имела бы место элиминация не воды, и фосфатной группы: