Патоморфологический и молекулярно-биологический анализ почечно-клеточного рака. Диагностика и прогноз

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ 
И МОЛЕКУЛЯРНОБИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 
ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО 
РАКА 

ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ

Т.М. ЧЕРДАНЦЕВА
В.В. КЛИМАЧЕВ
И.П. БОБРОВ
А.Ф. ЛАЗАРЕВ

Москва
ИНФРА-М
2020

МОНОГРАФИЯ

УДК 616.61-006(075.4)
ББК 55.6:56.9
 
Ч45

Черданцева Т.М.
Ч45  
Патоморфологический и молекулярно-биологический анализ почечно-клеточного рака. Диагностика и прогноз : монография / Т.М. Черданцева, В.В. Климачев, И.П. Бобров, А.Ф. Лазарев. — Москва : ИНФРА-М, 
2020. — 230 с. — (Научная мысль). — DOI 10.12737/1020785.

ISBN 978-5-16-015251-6 (print)
ISBN 978-5-16-107723-8 (online)
Монография посвящена изучению патоморфологических и молекулярно-биологических особенностей почечно-клеточного рака и перитуморозной зоны в зависимости от степени злокачественности и определения прогностически значимых критериев прогнозирования послеоперационной 
выживаемости больных.
Представляет интерес для врачей-урологов, онкологов, патологоанатомов, научных работников, аспирантов, занимающихся вопросами диагностики почечно-клеточного рака и последующего прогнозирования после операционной выживаемости больных.

УДК 616.61-006(075.4)
ББК 55.6:56.9

ISBN 978-5-16-015251-6 (print)
ISBN 978-5-16-107723-8 (online)

© Черданцева Т.М., 
Климачев В.В., Бобров И.П., 
Лазарев А.Ф., 2020

Данная книга доступна в цветном  исполнении 
в электронно-библиотечной системе Znanium.com

Список сокращений

AgNOR — ядрышковый организатор
КВИ — клетки воспалительного инфильтрата
МА — митотическая активность
МИ — митотический индекс
МР — митотический режим
МЦР — микроциркуляторное русло
ПА — пролиферативная активность
ПЗ — перитуморозная зона
ПКР — почечно-клеточный рак
ПМ — патологический митоз
ПМО — первично-множественные опухоли
РП — рак почки
СПлС — суммарная площадь сечения сосудов
СРП — светлоклеточный рак почки
ТК — тучные клетки

Введение

Одними из важнейших проблем онкоурологии остаются улучшение качества морфологической диагностики, поиск дополнительных факторов в определении прогноза выживаемости больных 
после проведения хирургического лечения рака почки (РП).
Преобладающей формой среди первичных опухолей почек является почечно-клеточный рак (ПКР), который встречается в 90–95% 
всех случаев опухолей почек у взрослых. Однако каждый из гистологических вариантов ПКР имеет свои уникальные морфологические и клинические характеристики. В клинической практике хорошо известны случаи различного течения опухолевого процесса 
и его исхода у больных РП, которые имели идентичные морфологические формы и стадию заболевания. Причины этого нередко 
наблюдаемого в клинической практике явления остаются неясными. Разнообразие клинических форм РП, непредсказуемость 
течения и результатов лечения свидетельствуют о значительной 
гетерогенности биологических характеристик РП, что оказывает 
существенное влияние на исход заболевания (Murphy W.M. et al., 
2004). В связи с этим современная клиника нуждается в решении 
целого ряда вопросов, связанных с улучшением качества морфологической диагностики, поиском дополнительных факторов в определении прогноза выживаемости больных после проведения хирургического лечения. Понимание механизмов, задействованных 
в процессах прогрессирования ПКР, — один из возможных путей 
совершенствования методов прогноза и, соответственно, его рационального лечения.
В последние годы выявлен целый ряд изменений, происходящих вблизи опухоли при раке различных локализаций (Федосенко К.Ф., 2002; Авдалян А.М. и др., 2010, 2011; Сенчукова М.А. 
и др., 2010, 2011; Медведев А.В. и др., 2011; Montironi R. et al., 1999; 
Mairinger T. еt al., 1999). Показано, что перитуморозная зона (ПЗ) 
при многих злокачественных новообразованиях имеет важное биологическое значение. Патоморфология ПЗ при РП практически 
не изучена. В то же время актуальность исследования гистологического строения ПЗ РП и нарушений течения биосинтетических 
и пролиферативных процессов, происходящих в этой зоне, возникает в связи с распространением органосохраняющей хирургии 
опухолей почки (Аляев Ю.Г. и др., 2001, 2009; Атдуев В.А. и др., 
2003; Матвеев В.Б. и др., 2007; Теплов А.А. и др., 2010).
В настоящее время особенно активно исследуется неоангиогенез 
при онкологических заболеваниях.

Работы по изучению ангиогенеза РП единичны, а исследования 
в ПЗ РП не проводились, и прогностическое значение ангиогенеза 
в ПЗ не исследовано. В то же время есть основания полагать, что 
гистологическое строение, и в частности ангиогенез ПЗ и биологическое поведение опухоли, могут быть взаимосвязаны между собой.
Новые точные молекулярно-биологические факторы могут помочь в разработке оптимальных алгоритмов для прогнозирования 
заболевания (Cерегин А.В. и др., 2009). Поэтому есть необходимость в разработке прогностических моделей, включающих новые 
факторы прогноза при ПКР.
Таким образом, определение прогностического значения клинико-морфологических и биомолекулярных параметров опухоли 
и морфологических характеристик ПЗ у больных ПКР является 
актуальной проблемой, решение которой позволит объективизировать прогноз заболевания.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 
ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА 
И ЕГО ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЫ

В течение последних 10–15 лет отмечается постепенный рост 
выявления случаев рака почки. Число заболевших в мире ежегодно 
увеличивается на 2%, и в 2000 г. смертность превысила 100 000 человек. Начиная с 1990 г., заболеваемость раком почки имеет наибольшую среди всех форм рака тенденцию к росту — 36% у мужчин, 
27% у женщин. Мужчины болеют в 2–3 раза чаще, чем женщины 
[Давыдов М.И. 2005; Заридзе Д.З. 2005; Чиссов В.И. и др., 2005; 
Ганов Д.И. и др., 2007]. Такое положение дел побуждает к поиску 
критериев, позволяющих с большей точностью определить группы 
больных с неблагоприятными прогностическим факторами для 
проведения адъювантного лечения [Серегин А.В. и др., 2009].

1.1. ОСОБЕННОСТИ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ, 
ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ И БИОСИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ 
ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЫ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

В последние годы был обнаружен целый ряд патологических 
изменений, происходящих вблизи опухоли при раке различных 
локализаций [Федосенко К.В., 2002; Федосенко К.В. и др. 2003; 
Маiringer T. et al, 1999; Montironi R. et al., 1999]. Так, Федосенко К.В. и соавт. (2002, 2003, 2004) показали, что суммарная активность нуклеиновых кислот эпителиоцитов, свободных клеток 
стромы и фибробластических клеток фоновой зоны рака предстательной железы оказалась ниже по сравнению с нодозной формой 
гиперплазии предстательной железы. В фоновой зоне рака предстательной железы данными авторами установлена сильная положительная корреляция между активностью ядрышковых органи

заторов (ЯО) опухоли и ЯО перитуморозной зоны и корреляция 
средней силы между ЯО опухоли и Ki-67 эпителия вблизи опухоли. 
Этот факт, по мнению авторов, является отражением реально существующих межклеточных взаимодействий между опухолевой 
тканью и прилежащим эпителием.
Авторы указывают на возможность того, что повышение РНКполимеразной активности в эпителии опухоли сопровождается 
усилением пролиферативной и РНК-полимеразной активности 
эпителия перитуморозной зоны. По данным этих же авторов, наличие отрицательной корреляции между экспрессией Ki-67 в опухоли и ЯО фибробластов в прилежащей к опухоли ткани является 
отражением нарастания пролиферативных процессов в опухоли угнетения активности фибробластов в перитуморозной зоне.
В области фона рака предстательной железы отмечались отрицательные корреляционные связи между показателями общих 
нуклеиновых кислот клеток стромы, ЯО и Ki-67. Отрицательный 
характер этих связей, по мнению авторов, указывает на то, что нарастание активности биосинтетических и пролиферативных процессов в опухолевой ткани сопровождается угнетением этих процессов в клетках прилежащей стромы. Нарастанию активности 
ЯО эпителия фоновой ткани сопутствовало снижение активности 
общих нуклеиновых кислот клеток фибробластического ряда.
Уровень ингибиции апоптоза в клетках перитуморозной зоны 
колебался в меньшей степени, чем в раке предстательной железы. 
Уровень Bcl-2 был от 3,59 до 10,01% (в среднем 5,18±1,11%) — 
ниже, чем при доброкачественной гиперплазии предстательной 
железы. Между показателями экспресии Ki-67 и Bcl-2 в перитуморозной зоне была найдена положительная корреляция.
Перитуморозная зона рака предстательной железы отличалась от доброкачественной гиперплазии предстательной железы 
большим количеством лимфоидных компонентов и моноцитов, 
причем в непосредственной близости к опухоли инфильтрация 
была более выражена. Эпителий предстательной железы претерпевает изменения как в непосредственной близости от ракового узла, 
так и на существенном отдалении. Количественная оценка эпителия перитуморозной зоны может оказаться полезной для выявления предрасположенности к злокачественному новообразованию.
Таким образом, полученные авторами данные позволяют сделать вывод, что характер эпителиально-стромальных взаимоотношений в перитуморозной зоне существенно отличался от нодозной 
гиперплазии предстательной железы. В фоновой зоне рака предстательной железы, которая на уровне обычных микропрепаратов 
не отличается от нодозной гиперплазии, изменяются как характер 
корреляционных взаимоотношений, так и абсолютные значения 

показателей общей активности нуклеиновых кислот, биосинтетической и пролиферативной активности исследованных компонентов 
гистогематического барьера. Представляется, что эти данные могут 
быть использованы в трудных для диагностики случаях рака предстательной железы. Практическим приложением данных исследований, в частности, является разработка экспертных систем по раку 
предстательной железы, эндометрия и толстой кишки по фоновому 
процессу в перитуморозной зоне даже при отсутствии в препарате 
типичных морфологических признаков злокачественной опухоли 
[Валькович Э.И. и др., 2001; Федосенко К.В. и др., 2005; Василенко К.В., 2010].
Концепция опухолевого поля, выдвинутая R. Willis в начале 
50-х годов, дала теоретическое объяснение быстро развиваюшимся 
рецидивам злокачественных опухолей при экономной резекции. 
Поэтому перитуморозная зона (ПЗ) любого злокачественного 
новообразования имеет особое биологическое значение. Именно 
к этой зоне относится понятие «опухолевое поле», и в ней начинается рост опухоли. Изменения тканей, не вовлеченных в злокачественный рост, представляют интерес для выявления фоновых 
процессов, способствующих развитию опухоли.
Фоновые процессы в опухолевом поле при злокачественной 
пролиферации — это качественно иное состояние системы «эпителий — соединительная ткань», которое включает количественные 
и качественные изменения отношений различных классов эпителиоцитов, отношений «эпителий — стромальные клетки», отношений 
между стромальными клетками. По данным К.В. Федосенко (2010), 
перитуморозный фон может быть охарактеризован рядом количественных показателей с учетом морфологических показателей 
гистогематического барьера, закономерностей пролиферации клеточных популяций и их взаимоотношений друг с другом. При этом 
базовым является отношение «эпителий — строма».
Соединительная ткань, выполняя многообразные и сложные 
функции в организме человека, в конечном счете поддерживает гомеостаз и принимает активное участие в развитие патологических 
процессов. Трудно назвать патологический процесс, при котором 
изменение соединительной ткани не играло бы той или иной роли. 
Особенностью соединительной ткани, отличающей ее от других 
тканей организма, является значительное количественное преобладание межклеточного вещества над клеточными элементами. Пространство между волокнистыми компонентами соединительной 
ткани заполнено межклеточным матриксом, содержащим углеводно-белковые комплексы (протеогликаны и гликопротеины). 
Волокнистые компоненты представлены коллагеновыми и эластическими волокнами, а также аргирофильными ретикулиновыми 

волокнами. В настоящее время показано, что межклеточный матрикс, по существу, является информационной системой, которая, 
испытывая воздействие со стороны клеток соединительной ткани, 
в свою очередь, оказывает такое же воздействие и на клеточные 
элементы и окружающие ткани.
Подобное взаимодействие поддерживает гомеостаз, регулирует 
функции и приспособительные процессы соединительной ткани 
при патологических процессах. Кроме того, одной из функций соединительной ткани является репаративная функция. В отличие 
от большинства дифференцированных тканей, которые в зрелом 
возрасте утрачивают способность к регенерации путем клеточной 
пролиферации, соединительная ткань сохраняет эту способность 
в высокой степени.
Одной из ключевых клеток соединительной ткани является 
тучная клетка (ТК) [Быков В.Л., 1999; Барежная Н.М., 2000; 2009; 
Яглова Н.В. и др., 2009]. Многочисленные гранулы, заполняющие 
цитоплазму ТК, содержат широкий спектр полифункциональных 
медиаторов, таких как цитокины, хемокины, монокины, интерлейкины, протеазы, протеогликаны, ростковые факторы и др. [Быков 
В.Л., 1999]. Есть небольшое количество работ посвященных изучению роли ТК в ПЗ. Так, найдены корреляции между перитуморозной плотностью ТК и размером опухоли, сосудистой инвазией 
и возниковением ранних рецидивов при раке печени [Ju. Mim-Jie 
et al., 2009].
При фибросаркоме кожи интенсификация неоваскулогенеза 
сопровождалась увеличением числа ТК по периферии опухоли 
[Sawicki B. et al., 2002]. При раке молочной железы число ТК было 
больше в ПЗ, чем в центре опухоли [Woldemeskel M. et al., 2010]. 
По данным Johanson A. et al. (2010), при раке предстательной железы внутриопухолевые ТК отрицательно воздействовали на ангиогенез и рост опухоли, тогда как перитуморозные ТК стимулировали рост опухоли. В то же время Chan J.K. et al. (2005) указывают, 
что перитуморозное нахождение ТК в опухолях с выраженным 
ангиогенезом было благоприятно для длительного выживания при 
агрессивном раке яичников.
Таким образом, данные о роли ТК в ПЗ рака противоречивы, 
а исследований по значению ТК в перитуморозной зоне РП в доступной литературе нами не обнаружено.
Строение и функции миофибробластов при опухолевом росте 
описаны в небольшом количестве работ [Lone Ronnov–Jessen 
et al., 1995; Powel D.W. et al., 1999; Desmouliere A. et al., 2004; 
Behranwala K.A. et al., 2005; Alexa A. et al., 2009; Munar R. Tanas et 
al., 2009; FuyuhiroY. еt al., 2010; Kwang Ho Ryu et al., 2010], морфофункциональных характеристик данных клеток соединительной 

ткани в перитуморозной зоне раке почки нами в литературе не обнаружено.
Непосредственное отношение к перитуморозной зоне в капсулообразующих злокачественных опухолях имеет понятие «капсула». 
Капсулы подразделяют на два типа: истинные и ложные. Первый 
тип представляет собой отчетливые фиброзные гиалинизированные капсулы в несколько миллиметров. Второй тип — псевдокапсула, состоящая из ретикулярной стромы соседней паренхимы, 
и она ассоциируется с экспансивным ростом опухоли [Кутихин А.Г. 
и др. (2009); Ng I.O. et al. 1992].
К капсулообразующим злокачественным опухолям, в частности, 
относятся новообразования почки и печени. Наиболее исследованы 
капсулы гепатоцеллюлярной карциномы (HCC). В то же время происхождение капсулы HCC остается неясным [Jeng K.S. et al., 2004]. 
Предполагается возможность фибриллогенеза на границе двух опухолевых узлов с последующей фибринизацией на начальной стадии, 
когда узел НСС увеличивается до 1,5 см и более [Nakashima O. et 
al., 2001]. Также была выдвинута гипотеза о том, что формирование 
капсулы является результатом компрессии и коллагенизации премыкающей стромы. Однако этот механизм подвергается сомнению, 
так как размер опухоли не коррелирует с толщиной капсулы. Это 
поддерживает гипотезу о том, что в формировании капсулы НСС 
скорее играет роль активный фиброз, опухолевая компрессия соседней стромы [Кутихин А.Г. и др., 2009].
Относительно капсулы почки как непосредственного элемента 
перитуморозной зоны известно намного меньше, чем капсулы 
НСС.
Таким образом, строение перитуморозной зоны при опухолевом 
росте изучено недостаточно и лишь при карциномах отдельных органов, а при раке почки данное образование не исследовано совсем.

1.2. ДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В КАНАЛЬЦЕВОМ АППАРАТЕ 
ПОЧКИ

Проблема предраковых изменений в почке остается малоизученной. Также недостаточно исследованы процессы, приводящие 
к дисплазии клеток канальцевого аппарата почки [Непомнящий В.М. 
и др., 2006]. Одним из первых сообщений о наличии морфологических 
изменений в тубулярном эпителии извитых канальцев и их отношении 
к ПКР принадлежит A. Prinkle (1936). Измененные клетки, автор 
рассматривал как компенсаторные по периферии рубцов. Д.И. Головин в 1975 г. для характеристики подобного состояния предложил 
термин «миниатюрная аденома», отметив, что такая гиперплазия 
не компенсаторная, а опухолевая. Использование термина «дисплазия