Молекулярная механика биополимеров

Москва
ИНФРА-М
2020

МОЛЕКУЛЯРНАЯ 
МЕХАНИКА 
БИОПОЛИМЕРОВ

В.В. КОСТЮКОВ

МОНОГРАФИЯ

УДК 577.32(075.4)
ББК 28.071
 
К72

Костюков В.В.
К72 
 
Молекулярная механика биополимеров : монография / В.В. Костюков. — Москва : ИНФРА-М, 2020. — 140 с. — (Научная мысль). — 
DOI 10.12737/1010677.

ISBN 978-5-16-014913-4 (print)
ISBN 978-5-16-107409-1 (online)

Монография посвящена моделированию молекулярной механики биологически значимых полимеров – белков и нуклеиновых кислот. Показано, что алгоритмы, основанные на классических законах движения Ньютона, при качественной параметризации и достаточных вычислительных 
ресурсах способны корректно воспроизводить и предсказывать структуру 
и динамику макромолекул в водном растворе. Кратко изложены путь развития молекулярной механики биополимеров, ее теоретические основы, 
современное состояние и перспективы дальнейшего прогресса. 
Может быть полезна научным работникам, специализирующимся в области молекулярной биофизики и молекулярной биологии, а также студентам старших курсов высших учебных заведений, обучающимся по биофизическим и смежным направлениям подготовки.

УДК 577.32(075.4)
ББК 28.071 

ISBN 978-5-16-014913-4 (print)
ISBN 978-5-16-107409-1 (online)
© Костюков В.В., 2020

Р е ц е н з е н т ы:
Барановский С.Ф., доктор физико-математических наук, профессор 
кафедры физики Севастопольского государственного университета;
Мозолевская Т.В., кандидат технических наук, профессор кафедры 
физики и общетехнических дисциплин Черноморского высшего военно-морского училища имени П.С. Нахимова

Список условных обозначений

БД – броуновская динамика
ВДВ – ван-дер-ваальсовские (взаимодействия)
ВСЭ – возмущение свободной энергии
ИК – инфракрасный
КМ – квантовомеханические (вычисления)
МД – молекулярная динамика
МИД – модель индуцированного диполя
МК – Монте-Карло (метод)
МКОД – модель классического осциллятора Друде
MM – молекулярная механика
МНР – метод Ньютона-Рафсона
МНС – метод наискорейшего спуска
МСГ – метод сопряженных градиентов
МФЗ – модель флуктуирующего заряда
НК – нуклеиновые кислоты
ПАМ – постоянный атомный мультиполь
ПГУ – периодические граничные условия
СД – статистическая динамика
CП – силовое поле
ТИ – термодинамическое интегрирование
CMAP – correction map (карта поправок для углов  и  
пептидных групп)
PME – particle mesh Ewald (метод Эвалда для расчета электростатических взаимодействий)
RESP – restrained electrostatic potential (метод расчета 
атомных зарядов)

Введение

Взаимодействия атомов в молекуле имеет существенно 
квантовую природу. Однако молекула биополимера (нуклеиновой кислоты, белка, полисахарида) состоит из десятков 
и сотен тысяч атомов. Поэтому квантовомеханическое описание взаимодействий в ней представляет собой сложнейшую 
вычислительную задачу, часто неразрешимую на современном этапе развития компьютерной техники. Возникает 
вопрос, можно ли для уменьшения ресурсоемкости расчетов 
описать данные взаимодействия при помощи классической 
механики? Впервые такой подход был реализован в 1966 г. 
Даймондом (Diamond) при построении математических моделей белков [1]. Для поиска устойчивых конформаций миоглобина, лизозима и гемоглобина использовалось их механическое описание. Валентные связи рассматривались как пружины, соединяющие соседние атомы. При этом допускались 
их деформации – как сжатия и растяжения, так и кручения. 
В 1968 г. Лифсон (Lifson) и Варшел (Warshel) сформулировали единообразный способ описания взаимодействий между 
атомами в молекуле, предложив концепцию «согласованного 
силового поля» (consistent force field, CFF) как сочетания 
энергетических функций и их оптимизированных параметров. 
Вначале данный подход использовался для описания малых 
молекул – алканов и циклоалканов [2], но вскоре был применен и к белкам: Лифсон и Левитт (Levitt) использовали его 
для нахождения устойчивых конформаций миоглобина и лизоцима [3]. Эти работы заложили основу важнейшего направления молекулярного моделирования – молекулярной механики биополимеров. Ее развитие неразрывно связано с прогрессом в области вычислительной техники. За 50 лет своего 
существования молекулярная механика прошла долгий путь 
от оптимизации геометрии в вакууме систем из нескольких 

Молекулярная механика биополимеров

десятков атомов до моделирования динамики белков в микросекундном диапазоне [4] и явного задания водного окружения 
из тысяч молекул воды с учетом их поляризации [5]. В настоящей монографии кратко изложены путь развития молекулярной механики биополимеров, ее теоретические основы, современное состояние и перспективы дальнейшего прогресса.

Глава 1 
ТЕОРИЯ СИЛОВОГО ПОЛЯ

В основе методов молекулярной механики (ММ) лежат 
три гипотезы: термодинамическая, аддитивности и переносимости [6].
Согласно термодинамической гипотезе, истинному состоянию моделируемой системы соответствует минимум 
ее потенциальной энергии. 
Гипотеза аддитивности подразумевает, что полная потенциальная энергия может быть представлена в виде суммы 
слагаемых, описывающих взаимодействия между всеми возможными парами атомов системы. Связь между всеми этими 
слагаемыми отсутствует, и все они могут быть вычислены независимо. Это предположение в общем случае неверно. Например, электростатические взаимодействия между двумя 
атомами могут повлиять на распределение зарядов на других 
атомах посредством их поляризации. Поэтому в выражение 
для потенциальной энергии должны также входить и взаимодействия между несколькими атомами. 
Гипотеза переносимости утверждает, что свойства атомов 
в большой молекуле идентичны их свойствам в аналогичном 
окружении, но в малых молекулах. Данный подход применяется при разработке всех современных силовых полей (CП).

1.1. ПОНЯТИЕ СИЛОВОГО ПОЛЯ

Основой СП является взаимосвязь между координатами 
атомов моделируемой системы и ее потенциальной энергией V. 
Например, идея оптимизации структуры молекулы основана 
на существовании неких равновесных («естественных») значений длин связей и углов. Эти значения и соответствующие 
силовые константы, используемые в функциях V, называются 

Молекулярная механика биополимеров

параметрами СП. Любое отклонение от равновесных значений 
«штрафуется по энергии», т.е. приводит к увеличению V. Поэтому минимум V соответствует оптимизированной молекуле 
с «идеальной» геометрией. Сама по себе энергия V не имеет 
физического смысла.
Большинство СП были разработаны применительно к широкому набору органических соединений и малых молекул 
(так называемые поля 1-го класса). Однако существуют и узкоспециализированные СП со сложными усовершенствованными функциями энергии для более точных вычислений (так 
называемые поля 2-го класса). Например, к ним относится 
MMFF (Merck Molecular Force Field) химико-фармацевтической компании Merck [7]. Данное СП параметризовано преимущественно на основе квантовомеханических (КМ) расчетов. Целью создания и использования MMFF является учет 
всех представляющих интерес функциональных групп при моделировании молекул лекарственных препаратов – от малых 
молекул до макромолекулярных структур. 
СП задается потенциальной энергией V, являющейся 
функцией координат атомов системы (функциональная часть 
СП) и зависящей от некоторого набора параметров (параметрическая часть).

1.2. ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ

В соответствии с принципом аддитивности (cм. выше), потенциальная энергия V моделируемой системы обычно задается суммой ковалентных (Vb) и невалентных взаимодействий 
(Vnb) в системе:

 
V = Vb + Vnb, 
(1.1)

где ковалентные взаимодействия описываются гармоническими колебаниями ковалентных связей (англ. bond), углов 
между тремя атомами, образованными их валентными связями (англ. angle) и двумя типами торсионных взаимодей

В.В. Костюков

ствий – для «правильных» двугранных (англ. dihedral) и «неправильных» углов (англ. improper dihedral):

 
b
bond
angle
dihe
impr
V
V
V
V
V




. 
(1.2)

В некоторых силовых полях формула (1.2) дополняется 
и другими членами, например, корректировками Юри – Брэдли 
и (или) корректировками CMAP для торсионных углов.
Невалентная часть Vnb функции потенциальной энергии 
чаще всего состоит из электростатической (кулоновской) 
и ван-дер-ваальсовской (ВДВ) составляющих:

 
Vnb=Velec+Vvdw. 
(1.3)

Изначально функция потенциальной энергии также включала слагаемое, описывающее водородные связи. Однако 
позднее от него отказались, неявно включив данные взаимодействия в электростатический потенциал при помощи коррекции зарядов атомов – доноров и акцепторов водородных 
связей.
Одними из первых СП явились MM1 [8] (1971 г.), ММ2 [9] 
(1977 г.), ММ3 [10] (1991 г.) и ММ4 [11] (1996 г.) Эллинжера 
(Allinger, университет Джорджии, США) для малых молекул, 
в частности, углеводородов. В 2003 г. появилась версия ММ4 
для спиртов, эфиров и углеводов [12]. Поля Эллинжера послужили основой при создании СП для биополимеров (нуклеиновых кислот (НК), белков и полисахаридов).

1.3. ТИПЫ АТОМОВ

В ММ тип атома определяется не только его принадлежностью к данному химическому элементу (как в КМ-расчетах), но и его химическим окружением. В качестве примера 
в таблице 1.1 представлено описание типов атомов силового 
поля AMBER94 [13]. От типов атомов зависят все их параметры (см. (1.2) и (1.3)), кроме зарядов qi, которые, как правило, 
вычисляются отдельно для каждой конкретной молекулы.

Молекулярная механика биополимеров

Таблица 1.1 
Типы атомов в силовом поле AMBER94

№
п/п
Элемент
Тип 
атома
Описание

1
С
СТ
C sp3-гибридизацией
2
С
Карбонильный (С=О) с sp2-гибридизацией
3
СА
Ароматический с sp2-гибридизацией и С(Arg)
4
CM
С sp2-гибридизацией и двойной связью
5
СС
С sp2-гибридизацией в 5-членном кольце 
с одним заместителем, а также соседствующий 
с атомом азота С(His)
6
CV
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с атомами 
углерода и азота с неподеленной парой валентных электронов (например, С(His))
7
CW
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с атомом 
углерода и иминогруппой NH (например, 
С(His) и С(Trp))
8
CR
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с двумя 
атомами азота (например, С(His) и С(His))
9
СВ
Ароматический с sp2-гибридизацией на стыке 
5- и 6-членного колец С(Trp), а также оба стыковых атома Ade и Gua
10
С*
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с двумя 
атомами углерода (например, С(Trp))
11
CN
C sp2-гибридизацией на стыке 5- и 6-членного 
колец, а также связанный с СН- и NH-группами 
(С(Trp))
12
CK
C sp2-гибридизацией в 5-членном ароматическом кольце между атомом азота и NR-группой 
(С8 пуринов)

В.В. Костюков

№
п/п
Элемент
Тип 
атома
Описание

13
CQ
C sp2-гибридизацией в 6-членном кольце между 
атомами азота с неподеленными парами валентных электронов (например, С2 в пуринах)
14
N
N
C sp2-гибридизацией в амидах
15
NA
C sp2-гибридизацией и присоединенным атомом 
водорода в ароматических кольцах (например, 
протонированные His, Gua, Trp)
16
NB
C sp2-гибридизацией и неподеленной парой 
валентных электронов в 5-членном кольце (например, N7 в пуринах)
17
NC
C sp2-гибридизацией и неподеленной парой 
валентных электронов в 6-членном кольце (например, N3 в пуринах)
18
N*
C sp2-гибридизацией в 5-членном кольце c углеродным заместителем (в пуриновых нуклеозидах)
19
N2
C sp2-гибридизацией в ароматических аминах 
и ионах гуанидина
20
N3
C sp3-гибридизацией
21
O
OW
C sp3-гибридизацией в модели молекулы воды 
TIP3P
22
OH
C sp3-гибридизацией в спиртах, тирозине и протонированных карбоксильных кислотах
23
OS
C sp3-гибридизацией в эфирах
24
О
C sp2-гибридизацией в амидах
25
О2
C sp2-гибридизацией в анионных кислотах
26
S
S
В метионине и цистеине
27
SH
В цистеине
28
P
P
В фосфатах
29
Н
Н
Присоединенный к атому азота
30
HW
В модели молекулы воды TIP3P

Продолжение табл. 1.1