Известия Тульского государственного университета. Естественные науки, 2016, № 4
научный журнал
Покупка
Тематика:
Общая биология
Издательство:
Тульский государственный университет
Год издания: 2016
Кол-во страниц: 145
Дополнительно
Тематика:
ББК:
- 201: Человек и окружающая среда. Экология человека. Экология в целом. Охрана природы
- 24: Химические науки
- 28: Биологические науки
УДК:
- 54: Химия. Кристаллография. Минералогия. Минераловедение
- 57: Биологические науки
- 574: Общая экология. Биоценология. Гидробиология. Биогеография
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тульский государственный университет» 16+ ISSN 2071-6176 ИЗВЕСТИЯ ТУЛЬСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ Выпуск 4 Тула Издательство ТулГУ 2016
ISSN 2071-6176 УДК 54, 57-61, 63 Известия ТулГУ. Естественные науки. Вып. 4. Тула: Изд-во ТулГУ, 2016. 146 с. Публикуются результаты научных исследований в области химии, биологии, биотехнологии. Материалы предназначены для научных работников, преподавателей вузов, студентов и аспирантов, специализирующихся в проблематике естественных наук. Редакционный совет М.В. ГРЯЗЕВ – председатель, В.Д. КУХАРЬ – зам. председателя, В.В. ПРЕЙС – главный редактор, А.А. МАЛИКОВ – отв. секретарь, И.А. БАТАНИНА, О.И. БОРИСКИН, М.А. БЕРЕСТНЕВ, В.Н. ЕГОРОВ, О.Н. ПОНАМОРЕВА, Н.М. КАЧУРИН, В.М. ПЕТРОВИЧЕВ Редакционная коллегия О.Н. Понаморева (отв. редактор), А.А. Горячева (отв. секретарь), В.А. Алфёров, О.В. Александрович, Ю.М. Атрощенко, И.В. Блохин, В.В. Иванищев, М.Б. Каримов, Н.Ф. Кизим, Ю.А. Ким, А.А. Короткова, Н.П. Матвейко, Е.Н. Музафаров, А.Н. Решетилов, И.В. Шахкельдян. Подписной индекс 27845 по Объединённому каталогу «Пресса России» Сборник зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-61106 от 19 марта 2015 г. © Авторы научных статей, 2016 © Издательство ТулГУ, 2016
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ УДК 547.546 + 547.822.7 + 547.831.6 АНИОННЫЕ АДДУКТЫ ПОЛИНИТРОАРЕНОВ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И.В. Блохин, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко Рассмотрен синтез новых гетероциклических соединений на основе взаимодействия анионных аддуктов производных 1,3-динитробензола, 2,4-динитрофенола, 2,4-динитронафтола, 2-гидрокси-3,5-динитропиридина, 6,8-динитро-3,4дигидрохинолин-2-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина с электрофильными агентами. Ключевые слова: анионные аддукты, 1,3-динитробензол, 2,4-динитрофенол, 2,4-динитронафтол, 2-гидрокси-3,5-динитропиридин, 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин2-он, 5,7-динитро-8-оксихинолин, реакция Манниха, производные 3азабицикло[3.3.1]нонана. Гетероциклические соединения привлекают внимание огромного числа исследователей. На долю гетероциклов приходится более 50 % от общего объема публикаций по органической химии. Такое внимание обусловлено тем, что среди синтезированных соединений данного класса найдены лекарственные препараты, пестициды, красители, поверхностноактивные вещества и т.д. [1-2]. В связи с этим разработка высокоэффективных методов синтеза и функционализации гетероциклических соединений является актуальной задачей. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к указанной выше проблеме является деароматизация нитропроизводных аренов и гетероциклов под действием нуклеофильных агентов, протекающая через образование высокореакционноспособных моно- и полициклических анионных σ-аддуктов и последующее взаимодействие последних с электрофильными агентами. I. Синтез 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе гидридных аддуктов производных 1,3-динитробензола Одним из интересных и перспективных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено, прежде всего, тем, что каркас бицикло[3.3.1]нонана входит в качестве структурного фрагмента в состав природных биологически активных соединений, обладающих нейротропными, антиаритмическими, противоопухолевыми свойствами [1, 2]. В основу метода синтеза производных 1,5-динитро-3азабицикло[3.3.1]нон-6-енов положена трехстадийная схема, включающая
Известия ТулГУ. Естественные науки. 2016. Вып. 4 4 ионное гидрирование производных 1,3-динитробензола (1,3-ДНБ) под действием тетрагидридоборатов щелочных металлов, сопровождающееся образованием на первой стадии натриевых солей 1-нитро-3-ацинитроциклогексадиенов-4,6, на второй – динатриевых солей 3,5-бис(ацинитро)-1-циклогексенов, которые далее вступают в конденсацию Манниха с формальдегидом и первичными аминами [3]: -2 H2O NaBH4 -B2H6 NaBH4 - B2H6 R2 R1 NO2 O2N _ Na+ 2 HCHO, R3NH2, H+ R2 R1 NO2 O2N R2 R1 NO2 O2N _ 2Na+ N R2 R1 NO2 O2N R3 Поскольку анионы динитроциклогексенов являются ключевыми интермедиатами в синтезе 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, было детально изучено взаимодействие ряда производных 1,3-ДНБ с тетрагидридоборатами щелочных металлов. Согласно полученным данным, взаимодействие 1-R-2,4- и 1-R-3,5-динитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов протекает с образованием изомерных аддуктов типа 1 и 2, отличающихся местом присоединения гидрид-иона к нитросоединению, причем возможность их образования связана с природой заместителей в кольце нитроарена. R2 R1 NO2 O2N R2 R1 NO2 O2N H H R2 R1 NO2 O2N H H _ 1а - я 2а - я _ Na+ Na+ NaBH4 - 1/2B2H6 NaBH4 - 1/2B2H6 R2 R1 NO2 O2N H H H H 3а - я _ 2Na+ R2 = H: R1 = H (а), CH3 (б), Cl (в), Br (г), OCH3 (д), COOH (е), O(CH2)2OH (ж), O(CH2)2Cl (з), OPh (и), COOСH3 (к), CON(C5H10) (л); R1 = H: R2 = NO2 (м), OCH3 (н), COOH (о), COOCH3 (п), CONH2 (р), CON(C2Н5)2 (с), CON(C5H10) (т), CON(C4H8)O (у), CN (ф), OCH2CF3 (х), OCH2CF2CF2H (ц), OCH2(CF2)3CF2H (ч), OPh (ш), 4-F-С6Н4О (щ), SPh (ы); R2 = CONH2: R1 = Cl (э), OC2H5 (ю), OCH3 (я) Динатриевые соли 3,5-бис(аци-нитро)-1-циклогексенов 3 без выделения из реакционной смеси подвергали аминометилированию по
Химические науки 5 Манниху. В результате был синтезирован ряд 1,5-динитропроизводных 3азабицикло[3.3.1]нон-6-енов 4, выход которых зависит от природы и положения заместителя R в исходном динитроарене и основности первичного амина [4, 5]. N R2 R1 H2e H9a H4e H4a H2a NO2 NO2 H9e H8exo H8endo .. R3 36-85% R2 R1 NO2 O2N R2 R1 NO2 O2N 2Na+ 2NaBH4 - B2H6 2HCHO, R3NH2, H+ -2H2O 4 а-я _ _ R1 = R2 = H: R3 = CH3 (а), C2H5 (б), С3Н7 (в), i-C3H7 (г), н-С4Н9 (д), нС5Н11 (е), i-С5Н11 (ж), (CH2)2Br (з), CH2Ph (и), 1-бицикло[2.2.1]гексилэтил (к); R2 = H, R3 = CH3: R1 = Br (л), O(CH2)2Cl (м), CH3 (н), Cl (о), OCH3 (п); R1 = H: R2 = OCH3, R3 = CH3 (р), C2H5 (с), С3Н7 (т), i-C3H7 (у), н-С4Н9 (ф), (CH2)2Br (х), CH2Ph (ц); R1 = H, R2 = OCH2CF3: R3 = CH3 (ч), C2H5 (ш), (CH2)2Br (щ), CH2Ph (ы); R2 = OCH2СF2СF2H: R3 = CH3 (э), R3 = CH2Ph (ю); R2 = OCH2(CF2)3CF2H , R3 = CH3 (я). Введение в реакцию Манниха алифатических диаминов дало возможность синтезировать с выходом 35-50 % соединения 5, содержащие два бициклононеновых фрагмента, что было подтверждено данными РСА. Соединение структуры 6 было получено при использовании в качестве аминной компоненты предварительно восстановленного до диамина 3этил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 4б. 35-50% N NO2 NO2 ( )nN NO2 NO2 5 n = 2 (а), 4 (б), 6 (в) 32% N N N CH2CH3 NO2 NO2 NO2 NO2 6 Для установления молекулярной структуры и конформации синтезированных соединений были использованы методы спектроскопии ЯМР высокого разрешения (500 МГц), двумерной корреляционной гомо- и гетероядерной спектроскопии, ядерного эффекта Оверхаузера и рентгеноструктурного анализа [6]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что синтезированные соединения как в растворе, так и в кристаллическом состоянии имеют следующую конформацию: циклогексеновый фрагмент имеет форму софа, а пиперидиновый цикл - почти идеального кресла, с экваториальным положением заместителя при гетероатоме. Необычно протекающей оказалась реакция с 1-(2-гидроксиэтокси)2,4-динитробензолом. Было установлено, что наряду с ожидаемыми
Известия ТулГУ. Естественные науки. 2016. Вып. 4 6 продуктами – 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енами 7, в реакции образуются изомерные им спироциклические соединения, одно из которых было выделено методом колоночной хроматографии из реакционной смеси и идентифицировано как 3-метил-6,6-этилендиокси-1,7-динитро-3азабицикло[3.3.1]нонан (8). Образование структуры 8, вероятно, происходит через стадию внутримолекулярной циклизации 1-(2гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола в присутствии избытка основания с образованием спиродиоксоланового диаддукта. 40-70% 2 - OH(CH2)2O, 2Na+ 7 а-г 8 9а NaBH4 NaBH4 NO2 NO2 O OH + NH2(CH2)2OH, CH2O, H+ O NO2 NO2 OH N R H O NO2 NO2 H H OH N OH NO2 NO2 -2H2O 2H2O 2CH2O, RNH2, H+ NO2 O O N CH3 NO2 _ _ R=CH3 (а), CH2CH3 (б), (CH2)2COOH (в), CH2Ph (г) Круг синтезированных производных 1,5-динитро-3азабицикло[3.3.1]нон-6-енов был расширен за счет использования в качестве аминной компоненты в конденсации Манниха 2-аминоэтанола. Наличие этого фрагмента в структуре соединений важно для проявления ими биологической активности. Например, остаток аминоэтанола входит в молекулы адреналина, медигалера, вентолина и других известных фармацевтических препаратов [7]. В результате были получены с выходом от 30 до 70% нитроспирты 9. Соединения 9 о,п были получены конденсацией гидридного диаддукта 1,3-ДНБ с формальдегидом и другими аминоспиртами, в качестве которых использованы 2аминобутанол-1 или 2-амино-2-гидроксиметилпропандиол-1,3 [8]. O2N 30-70% -2H2O R2 R1 N NO2 O2N R3 R4 OH NO2 R1 R2 2NaBH4 - B2H6- O2N 2Na+ NO2 R2 R1 2HCHO, H+ H2NCR3R4CH2OH 9 а-п R2 = R3 = R4 = H: R1 = H (а), OCH3 (б), Br (в), CH3 (г), Cl (д), O(CH2)2Cl (е), COOH (ж); R1 = R3 = R4 = H: R2 = OCH3 (з), OCH2CF3 (и), CONH2 (к), COOH (л), COOCH3 (м), CN (н); R1 = R2 = R3 = H, R4 = C2H5 (о); R1 = R2 = H, R3 = R4 = CH2OH (п) В последнее время все более широкое использование в таких областях медицинской практики, как диагностика и лечение раковых и
Химические науки 7 вирусных заболеваний, иммунологические исследования стали получать полициклические полиаминокарбоновые кислоты [9]. В связи с этим нами была изучена возможность использования разнообразных алифатических и ароматических карбоновых кислот для синтеза азабициклононановых структур. Применение аминокислот в реакции Манниха ограничено их низкой основностью. Тем не менее, при использовании глицина (pKa 2.35) и β-аланина (pKa 3.55) впервые были получены соединения 10 с выходом 53-70 % [10]. R2 R1 N NO2 O2N 53-70% 2CH2O, H+, NH2(CH2)nCOOH - B2H6 2NaBH4 O2N R1 R2 NO2 -O2N R1 R2 NO2 10 а-п - 2 H2O 2Na+ (CH2)nCOOH R2 = H, n = 1: R1 = H (а), CH3 (б), Br (в), Cl (г), OCH3 (д); R2 = H, n = 2: R1 = H (е), CH3 (ж), Br (з), Cl (и), OCH3 (к), O(CH2)2Cl (л); R1 = H, n = 1: R2 = OCH3 (м), OCH2CF3 (н); R1 = H, n = 2: R2 = OCH3 (о), OCH2CF3 (п) γ-Аминомасляная кислота и ее производные играют важную роль в обменных процессах головного мозга. Аналоги этой кислоты, содержащие 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, могут быть синтезированы исходя из 3,5-динитробензойной кислоты и ее производных. Восстановлением нитросоединений тетрагидридоборатом натрия с последующим аминометилированием были получены целевые азабициклононаны 11 с выходом 50-80%, которые далее могут быть переведены в соответствующие диамины [11]. 50-80% 2NaBH4 11 а-п COR O2N NO2 R1 -B2H6 -O2N R1 NO2 COR 2Na+ 2CH2O, R2NH2, H+ -2H2O COR R1 N NO2 O2N R2 R1 = H, R = OH: R2 = CH3 (а), C2H5 (б), C3H7 (в), i-C3H7 (г), н-C4H9 (д), н-C5H11 (е), (CH2)2Br (ж); R1 = H, R = NH2, R2 = CH3 (з), i-C3H7 (и); R1 = H, R = OCH3, R2 = CH3 (к); R = NH2, R2 = i-C3H7: R1 = OCH3 (л), OC2H5 (м); R = NH2, R1 = Cl: R2 = CH3 (н), C2H5 (о), i-C3H7 (п) Интересным представлялось изучение возможности введения в азабициклононановый каркас других азот- и кислородсодержащих
Известия ТулГУ. Естественные науки. 2016. Вып. 4 8 гетероциклических фрагментов. Для реализации поставленной задачи был разработан и реализован четырехстадийный синтез, в результате чего с выходом 62 % получен 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен 12, содержащий бензо[d][1,3]оксазиноновый цикл. 62% 12 + 2 Na+ NH2 COOH ClOC NO2 NO2 Т.кип.,4.5 ч. NHOC COOH NO2 NO2 (CH3COO)2O, H2SO4 -H2O 2 NaBH4 CH3NH2, 2CH2O, H+ N O2N NO2 O C N CH3 O NO2 N C O O NO2 NO2 NO2 N C O O CH3COOHK, -HCl -B2H6 -H2O Аналогичным образом при использовании в качестве исходного нитросоединения 2,4-динитробензойной кислоты и ее производных были синтезированы соединения 13. Следует отметить, что реакция при использовании указанных субстратов идет с более низкими выходами конечных 3-азабициклононанов (48-67 %) по сравнению с аналогичными синтезами на основе 3,5-динитробензойной кислоты. 48-67% 2NaBH4 13 а-з O2N NO2 COR1 -B2H6 -O2N COR1 NO2 2Na+ 2CH2O, R2NH2, H+ -2H2O COR1 N NO2 O2N R2 R1 = OH: R2 = CH3 (а), C2H5 (б), C3H7 (в), i-C3H7 (г), н-C4H9 (д), (CH2)2Br (е); R1 = N(CH2)5: R2 = CH3 (ж), C2H5 (з) Динитродикарбоновые кислоты 14-16 были синтезированы при использовании в качестве субстратов нитробензойных кислот, а в качестве аминной компоненты алифатических диаминов и аминокислот в качестве которых были взяты глицин, аланин, аспарагиновая, глутаминовая кислоты и аспарагин [10].
Химические науки 9 49-62% N NO2 O2N OH O (CH2)n R O 14 а-в n=1: R=OH (а), NH2 (б); n=2, R=OH (в) 57-63% HOOC N NO2 NO2 ( )n 16 а,б COOH N NO2 NO2 n = 2 (а), 4 (б) 46-82% (CH2)n O2N NO2 N COR2(R4) R1(COR3) O OH 15 а-т R1=H, n=1: R2=OH (а), NH2 (б), OCH3 (в), N(C2H5)2 (г), N(CH2)5 (д), N(CH2)4O (е); R1=H, n=2: R2=OH (ж), NH2 (з), OCH3 (и), N(CH2)5 (к); R1=H, n=2, R4=CN (л); R2=NH2, n=1: R1=OCH3 (м), OC2H5 (н); R2=NH2, n=2: R1=OCH3 (о), OC2H5 (п), Cl (р); R4=H, n=2: R3=OH (с), OCH3 (т) Из литературных данных известно, что под действием оснований активированные нитродифенилоксиды, -сульфиды, -сульфоксиды легко вступают в реакции нуклеофильного замещения с отщеплением арилокси-, арилтиогрупп. В связи с этим, интересным было проверить, могут ли нитропроизводные мостиковых дифенильных систем быть субстратами в исследуемой реакции. Для реакции использовали 2,4- и 3,5динитродифенилоксиды и 3,5-динитродифенилсульфид. В ходе экспериментов показано, что в условиях синтеза, т.е. при температуре 0-5 0С, даже в присутствии активного щелочного агента, динитродифенилоксидные и динитродифенилсульфидные системы не гидролизуются. В результате соединения 17, 18 были получены с выходом 51-76%. 51-76% O N NO2 O2N R 17 а-з R = CH3 (а), C2H5 (б), н-C4H9 (в), CH2Ph (г), (CН2)2Br (д), C2H4ОН (е), CH2COOH (ж), (CH2)2COOH (з) 59-75% 18 а-в R X N NO2 NO2 R1 R = H, R1 = CH3: X = O (а), S (б); R = 4-F, R1 = CH3, X = O (в) Варьированием карбонильной компоненты при проведении аминометилирования синтезирован с выходом 12% 2,3,4-триметил-1,5динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен (19 а) при действии ацетальдегида и метиламина на гидридный аддукт 1,3-ДНБ. По данным РСА соединение 19 а выделяется в форме более стабильного 2R,3R,4R-изомера с трансрасположением С-метильных групп [4]. При использовании гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты бициклические продукты 19 б-е выделяются в виде смесей цис-транс-изомеров.
Известия ТулГУ. Естественные науки. 2016. Вып. 4 10 N R2 H2e H9a H4a NO2 NO2 H9e H8exo H8endo .. R2 R1 NO2 O2N R1 NO2 O2N 2Na+ 2NaBH4 - B2H6 2CH3CHO, R2NH2, H+ -2H2O 19 а-е _ _ Me Me R1 = H, R2 = CH3 (а);R1 = COOH: R2 = CH3 (б), C2H5 (в), CH2Ph (г), CH2COOH (д), (CH2)2COOH (е) Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что синтез производных 3-азабициклононанов идет с выходами, имеющими значительный разброс от 35 до 85 %. Объяснением данному факту может служить то, что, несмотря на кажущуюся на первый взгляд простоту синтеза (двухстадийный процесс), реакции, положенные в основу этого метода, являются сложными, неоднозначно протекающими и требуют тщательного подбора условий их проведения. Следует отметить, что протекание конкурирующих процессов может сопровождать как нуклеофильную, так и электрофильную стадии реакции. В связи с выше изложенным, на примере синтеза 3-метил-1,5-динитро-3азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (4а) и 3-метил-1,5-динитро-3азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (11а) было изучено влияние на протекание процессов таких факторов, как соотношение реагентов, природы растворителя, времени и температуры реакции, кислотности среды. Максимальный выход достигается при соотношении реагентов ArNO2: NaBH4: CH2O: RNH2 = 1: 4(6): 6: 3, температуре 10-15 0С, рН 4, в водно-органических системах диоксан-вода (для 1,3-ДНБ) и этанолвода (для 3,5-ДНБК) [12]. Принципиальная возможность образования промежуточного продукта двойной конденсации – бис-основания Манниха – экспериментально доказана синтезом с выходом 37-57 % соединений 20, имеющих аналогичную моноциклическую структуру, при использовании в качестве аминной компоненты вторичного амина – пиперидина. _ _ 35-57% 20 а-г 2 Na+ R2 R1 NO2 O2N NaBH4 R2 R1 NO2 O2N CH2O, N H+ R2 R1 O2N NO2 N N R1 = R2 = H (а); R2 = H: R1 = CH3 (б), Cl (в); R1 = H, R2 = COOH (г)