Новости фундаментальных исследований

2/2008

Новости фундаментальных исследований

И.Р. Ярек-Мартынова, М.В. Шестакова

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва
(директор – член-корр. РАМН Г.А. Мельниченко)

Новости

Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Potential Pathway
Leading to Podocyte Dysfunction and Proteinuria
Li Y, Kang YS, Dai C, Kiss LP, Wen X, Liu Y. 
Am J Pathol. 2008 Feb;172(2):299-308. Epub 2008 Jan 17.
Дисфункция подоцитов играет ключевую роль в патогенезе протеинурии и гломерулосклероза. Однако механизмы,
лежащие в основе дисфункции подоцитов при хронической
патологии почек, не ясны. При проверке гипотезы, что после
повреждения подоциты могут претерпевать эпителиальномезенхимальную трансформацию, установлено, что важным
звеном в осуществлении этой трансформации может быть
трансформирующий фактор роста бета-1, который стимулирует экспрессию Snail – основного фактора транскрипции,
инициирующего эпителиально-мезенхимальное превращение. Кроме этого, in vivo в подоцитах при диабетической
нефропатии обнаруживались такие маркеры мезенхимальной
ткани как десмин, фибробласт специфический белок 1,
матриксная металлопротеиназа 9.

Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria 
in diabetic glomerulopathy
Ziyadeh FN, Wolf G. 
Curr Diabetes Rev. 2008 Feb;4(1):39-45.
В последние годы утрата протеогликанов на гломерулярной базальной мембране рассматривается как возможный
фактор развития альбуминурии. Недавно выполненные
исследования раскрывают значение подоцитов, как главной
мишени в развитии и прогрессировании диабетической
микроальбуминурии. Эндотелиальный сосудистый фактор
роста подоцитов, влияющий на проницаемость и ангиогенез, и
чья экспрессия возрастает при поражении почек, возможно,
также является главным медиатором увеличенной фильтрации белка. Основные клинические проявления подоцитопатии, проявляющиеся альбуминурией и протеинурией, связаны
с уменьшением числа подоцитов в результате апоптоза или
отслоения, с утолщением базальной мембраны и изменением
состава матрикса клетки. Многие из этих событий опосредуются ангиотензином II (АТ II), местное содержание которого прямо коррелирует с уровнем глюкозы, силой механического растяжения и протеинурией. АТ II, в свою очередь,
стимулирует выработку подоцитами ростового фактора сосудистого эндотелия, подавляет выработку нефрина и через
трансформирующий фактор роста бета-1 приводит к апоптозу подоцитов и ускоряет развитие гломерулосклероза.
Фарма коло гическая блокада АТ II замедляет прогрессирование заболевания существенно больше, чем это можно было
бы объяснить снижением АД. Это подчеркивает роль других
механизмов, регулируемых АТ II, в развитии и прогрессировании поражения почек при сахарном диабете. Вовлечение
подоцитов в патологический процесс является одним из
основных проявлений диабетической нефропатии. 

Activation of a local renin angiotensin system in podocytes 
by glucose
Durvasula RV, Shankland SJ.
Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Jan 23 [Epub ahead of print].
При изучении гипотезы, что высокий уровень глюкозы
активирует местную выработку ангиотензина II (АТ II) в подоцитах, установлено, что гипергликемия приводит к более чем
2-кратному повышению уровня АТ II вследствие активации
ренина. В клинических условиях эти данные могут соответствовать повышению активности проренинового рецептора в
подоцитах уже на ранних стадиях диабета. Таким образом,
активация местной РАС может способствовать нарастающему
повреждению подоцитов и диабетической нефропатии.
Прогрессирование диабетической нефропатии с более значительной потерей белка может запускать в тубулярных клетках воспалительный процесс, фиброз и атрофию. Кроме
этого, патофизиологические процессы на уровне ультрафильтрационного барьера приводят к повышению секреции в тубулярных клетках различных ростовых факторов, которые
могут способствовать дальнейшему ухудшению функции
тубулярных клеток. Вследствие высоких местных концентраций АТ II и ростового трансформирующего фактора бета-1
тубулярные клетки могут менять свой фенотип и превращаться в фибробласты.

Protocol of the Long-term Impact of RAS Inhibition 
on Cardiorenal Out-comes (LIRICO) randomized trial. 
Maione A, Nicolucci A, Craig JC, Tognoni G, Moschetta A,
Palasciano G, Pugliese G, Procaccini DA, Gesualdo L, Pellegrini F,
Strippoli GF; LIRICO study group. 
J Nephrol. 2007 Nov-Dec;20(6):646-55. 
Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) почек
признана ведущим фактором развития и прогрессирования
диабетического гломерулосклероза. Однако ингибиторы
АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II лишь замедляют прогрессирование, но не предотвращают развитие диабетической нефропатии. Среди РАС-независимых механизмов поражения почек ключевую роль играет так называемая
рецептор-ассоциированная прорениновая система (РАПС).
Эта система активируется двумя путями: связываясь с рецептором, проренин меняет свою конформацию и активируется,
стимулируя образование ангиотензина I и ангиотензина II;
комплекс проренина с рецептором включает РАС-независимые пострецепторные механизмы, которые посредством
активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAПK) в
клубочках почек способствуют гипертрофии мезангиальных
клеток и другим нарушениям, характерным для гломеруло склероза. Представленные экспериментальные данные в
условиях стрептозотоцинового диабета показали, что длительная терапия ингибитором АПФ в дозах, достаточных для
подавления ангиотензина II, уменьшает биохимические и