Молекулярно-генетические основы онкогенеза

МОЛЕКУЛЯРНО
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ 

ОНКОГЕНЕЗА

А.А. МАЙБОРОДА

Москва

ИНФРА-М

2020

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

Рекомендовано Межрегиональным учебно-методическим советом 

профессионального образования в качестве учебного пособия для студентов 

высших учебных заведений, обучающихся по направлениям подготовки 

31.05.01 «Лечебное дело», 31.05.02 «Педиатрия», 30.05.01 «Медицинская биохимия» 

(квалификация «врач (врач-педиатр) общей практики», «врач-биохимик») 

(протокол № 15 от 14.10.2019)

УДК [575+616-006](075.8)
ББК 28.04:55.6я73
 
М14

Майборода А.А.
М14 
 
Молекулярно-генетические основы онкогенеза : учебное пособие / А.А. Майборода. — Москва : ИНФРА-М, 2020. — 125 с. + Доп. материалы [Электронный 
ресурс]. — (Высшее образование: Специалитет). — DOI 10.12737/1002295.

ISBN 978-5-16-014731-4 (print)
ISBN 978-5-16-102251-1 (online)

В учебном пособии рассмотрены вопросы классификации опухолевого 
роста, признаки злокачественности, генетические основы рака, хронологии 
клеточных событий онкогенеза. Обсуждаются отличия онкогенов и генов-супрессоров по принципу действия, роль апоптоза в процессах программированной гибели клеток и их утилизации. Уделено внимание роли дефектов апоптоза в развитии онкогенных состояний. Обобщены современные представления 
о диагностике онкологических заболеваний, которые включают скрининговые 
обследования и индивидуальную верификацию типа опухоли. Отмечены современные успехи диагностических приемов, явившихся следствием объединенных возможностей молекулярной генетики и цитогенетики. Проанализированы особенности течения вирусиндуцированных и невирусных форм рака. 
Объединены фундаментальные и клинические аспекты онкологии.
Соответствует требованиям федеральных государственных образовательных стандартов высшего образования последнего поколения.
Для обучающихся по программам специалитета «Лечебное дело», «Педиатрия», «Медицинская биохимия». Будет полезно также для ординаторов и врачей.

УДК [575+616-006](075.8)
ББК 28.04:55.6я73

К 100-летию Иркутского государственного медицинского университета Министерства здравоохраения Российской Федерации

Р е ц е н з е н т ы:
Дворниченко В.В., доктор медицинских наук, профессор, заведующий 
кафедрой онкологии и лучевой терапии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования — филиала Российской 
медицинской академии непрерывного профессионального образования 
Министерства здравоохранения Российской Федерации;
Витковский Ю.А., доктор медицинских наук, профессор, заведующий 
кафедрой нормальной физиологии Читинской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

ISBN 978-5-16-014731-4 (print)
ISBN 978-5-16-102251-1 (online)
© Майборода А.А., 2020

Материалы, отмеченные знаком 
, доступны 
в электронно-библиотечной системе Znanium.com

Принятые сокращения

А — аденин
АГГ — арилгидрокарбонгидроксилаза
АД — антигенные детерминанты
АСО — аллель-специфический олигонуклеотид
АТФ — аденозинтрифосфат
ГКГ — главный комплекс гистосовместимости
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
МАПК — митогенактивируемые протеинкиназы
мРНК — матричная РНК
МФ — макрофаг
пептид Е7 — активатор Е2F-DP
ПМЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты
ПН — пара нуклеотидов
ПЦР — полимеразная цепная реакция
Р450 — белок — ингибитор транскрипционного фактора Е2F-DP
РНК — рибонуклеиновая кислота
СРЧ — сигнал-распознающая частица
СЯС — сигнал ядерной сигнализации
Т — тимин
У — урацил
УФ — ультрафиолетовый свет
ЭПР — эндоплазматический ретикулум
Cdk — циклинзависимые киназы
CGH — сравнительная геномная гибридизация
CYP 1, 2 и т.д. — группа аллельных генов, кодирующих 
белки-ферменты цитохромов Р450
FISH — флюоресцентная гибридизация
TFIID — общий фактор транскрипции
VEGF-A — эндотелиальный фактор роста
АIF — апоптозиндуцирующий фактор
Е2F-DP — транскрипционный фактор, запускающий G-фазу

Введение

Название учебного пособия подчеркивает генетическую 
природу рака и его молекулярную основу.
По принципам международной классификации рак определен как сборный термин генетических заболеваний соматических клеток. Рак классифицируют в соответствии с тем 
типом клеток, из которых он происходит.
К генетическим заболеваниям относятся болезни, вызываемые аномалией генов1. Патогенетическая схема онкогенеза 
предполагает следующие события: активацию протоонкогенов, 
утрату экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста и потерю супрессии протоапоптозных генов. Активация протоонкогенов и утрата генов супрессоров опухолевого роста приводит 
к неуправляемой клеточной пролиферации. Рак развивается, 
накапливая дополнительные генетические повреждения, благодаря мутациям в генах, кодирующих клеточные механизмы 
репарации ДНК и поддерживающих цитогенетическую норму. 
Повреждения в этих генах приводят к усиливающемуся каскаду 
мутаций в постоянно нарастающем количестве генов, управляющих пролиферацией клеток и накоплению изменений, делающих их способными к инвазии и метастазированию. Превращение нормальной клетки в опухолевую сопровождается 
не менее чем тремя независимыми мутациями в случаях лейкозов и до семи независимых мутаций для солидных раковых 
опухолей. Последовательность генетических событий не имеет 
принципиального значения для конечного эффекта злокачественности. Важно, чтобы в клетке произошли все события.
Генетическая природа рака позволяет выделить его причину, главные события и хронологию их течения на основе 
хорошо известных и понятных признаков, которые удается 

1 
См. общепринятую систему обозначений генов и их продуктов 
на с. 120—121 пособия.

Введение

материализовать. В самом общем виде соответствие генетических аномалий и их фенотипическое проявление выражаются 
последовательностью:

Гены мутируют → Постоянная экспрессия гена 
или потеря гена → Неуправляемая пролиферация клеток →
→ Рак (злокачественность).

Злокачественность определяется как способность клеток 
прорастать в соседние ткани и метастазировать в отдаленные 
участки.
Гены мутируют спонтанно или под действием мутагенных 
факторов. К генам онкогенеза относят около 120—150 генов 
человеческого генома и некоторое количество вирусных генов.
В современной онкологии различают:
1) онкогены (вирусные и клеточные);
2) гены-супрессоры;
3) гены апоптоза.
По принципу действия гены апоптоза проявляют или онкогенные, или супрессорные свойства. Онкогены и гены-супрессоры проявляют доминантные свойства. Но состояние гетерозиготности онкогенов и генов-супрессоров по-разному влияет 
на результаты генетического контроля этих генов. Для онкогенов достаточно одного мутантного аллеля для перехода 
фенотипа клетки из нормального в опухолевый. Мутация одного аллеля в локусе гена-супрессора сохраняет его функцию 
и страхует от возникновения опухолей. Эти различия лежат 
в основе современных представлений о двухударной модели 
механизма онкогенеза.
Особый интерес представляют больные с наследственными 
синдромами рака. Одним из характерных признаков наследственного рака по сравнению с одноименным спорадическим 
раком является наличие в соматических клетках мутантного 
гена, играющего обязательную роль в развитии опухоли. Эта 
способность открывает широкие возможности для досимптоматической диагностики некоторых форм рака.

Введение

Буквально за последние годы прояснилась роль апоптоза 
в функционировании клеток при повреждении ДНК. В частности, установлено, что точечные мутации и делеции гена-супрессора Тр53 регистрируются в 70% случаев опухолей. Белок 
р53, продукт гена Тр53, активируется при повреждении ДНК. 
Результатом активации являются остановка клеточного цикла, 
остановка репликации ДНК и включение системы репарации. 
При непоправимых повреждениях ДНК белок р53 запускает 
апоптоз. Очевидно, что при утрате функции белка р53 клетки 
с поврежденной ДНК делятся, накапливаются мутации, что 
приводит к онкогенным состояниям. Поэтому белок р53 получил название «страж генома».
Ранняя диагностика ранних стадий онкологических заболеваний остается перспективной мечтой современных онкологов. Выше мы обсуждали некоторые перспективы своевременной диагностики для некоторых форм рака. Во всяком 
случае современные методы молекулярной генетики позволяют довольно радикально решить эту задачу для целого 
ряда нозологических форм.
На долю вирус-индуцированных раков приходится 
около 20% всех случаев рака, невирусные формы составляют 
80% всех случаев. Вирус-индуцированные и невирус-индуцированные формы отличаются по скорости ангиогенеза опухолей и по антигенным свойствам.
Хорошо известно, что гены мутируют спонтанно или 
под действием мутагенных факторов. Установлено, что число 
индуцированных мутаций возрастает под влиянием химических веществ и радиации. Известен перечень химических 
веществ, обладающих онкогенным действием. Рентгеновское 
облучение как продукт человеческой деятельности составляет около 60% антропогенного облучения. Рентгеновское 
облучение как вариант радиационного повреждения способно 
накапливаться, а для мутационного эффекта не существует 
нижнего порога. Перед допуском к рентгенологическим исследованиям особую осторожность следует проявлять отно

Введение

сительно лиц, имеющих повреждения всех видов репарации 
ДНК. Таким пациентам рентгеновское облучение противопоказано.
Основной причиной рака являются не мутации, возникшие 
под действием факторов среды, а спонтанные мутации как 
следствие естественных ошибок точности репликации и репарации ДНК, ошибок сегрегации хромосом в митозе.
Риск рака и пути защиты человеческой популяции от таких 
рисков являются предметом повышенной общественной обеспокоенности и интенсивных научных поисков.

Глава 1. 
РАК — ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

В человеческом организме около 1015(один квадриллион) 
клеток.
В ходе онтогенеза клетки делятся (размножаются), приобретают новые функции (дифференцируются), перемещаются (мигрируют) и подвергаются программируемой гибели (апоптозу). Эти четыре клеточных процесса действуют 
в разных комбинациях и приводят к росту и морфогенезу, 
а на более поздних этапах онтогенеза обеспечивают состояние 
гомеостаза (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Процессы размножения, дифференцировки 
и апоптоза лежат в основе эмбрионального развития 
и определяют состояние гомеостаза взрослых организмов

Глава 1. РАК — ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ 

Все четыре клеточных процесса находятся под генетическим контролем и тщательно регулируются в ходе онтогенеза, 
а нерегулируемые состояния приводят к катастрофическим 
последствиям. Среди различных вариантов этих последствий 
особое место занимает опухолевый рост.
Опухолевый рост (новообразование) — аномальное 
скопление клеток, вызванное дисбалансом между ростом 
и гибелью клеток. Опухоли бывают доброкачественными 
и злокачественными. Злокачественные образования обозначают специальным термином — рак. Рак — это не одно 
заболевание. Это сборный термин всех злокачественных 
образований. Злокачественность означает, что размножение 
клеток не контролируется, и опухоль способна прорастать 
в смежные ткани и метастазировать в отдаленные участки, 
или то и другое одновременно. Опухоли, не способные 
к прорастанию и метастазированию, называются доброкачественными опухолями. Хотя их размер и расположение 
могут вызывать дискомфорт, но в целом они благоприятны 
для пациента.
Всю патологию по типу мутаций и взаимоотношению со 
средой принято делить на пять типов.
I. Генные болезни.
II. Хромосомные болезни.
III. Болезни с наследственным предрасположением.
IV. Генетические болезни соматических клеток.
V. Болезни генетической несовместимости матери и плода.
Раковые заболевания относятся к группе IV классификации: генетические болезни соматических клеток. В каждой 
группе определяются дополнительные критерии классификации: тип наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом); клинические 
проявления; прогноз; моногенные, полигенные болезни. Это 
общепринятая схема только частично пригодна для характеристики раковых заболеваний по причине особенностей 
их возникновения и течения.

Глава 1. РАК — ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

Опухоли классифицируют в соответствии с тем типом 
клеток, из которых они происходят.
Существует три основные формы злокачественных образований:
1) саркомы, когда опухоль возникает в мезенхимальных 
тканях, например в костях, мышцах, соединительной ткани 
или в тканях нервной системы;
2) карциномы, возникают в эпителиальной ткани, например в эпителии клеток кишечника, бронхов или протоках 
грудной железы;
3) злокачественные неоплазии гемопоэтической и лимфоидной ткани, например лейкозы и лимфомы, захватывающие 
костный мозг, лимфатическую систему и периферическую 
кровь.
В пределах каждой из этих трех групп опухоли классифицируются по их месторасположению, типу ткани, гистологическим особенностям и степени злокачественности (табл. 1.1).

Таблица 1.1
Структура заболеваемости населения Российской Федерации
злокачественными новообразованиями в 2017 году, %1

№ 
п/п
Вид рака
Мужчины Женщины

1
Опухоли трахеи, бронхов, легких
17,4
3,9
2
Опухоли кожи
10,3
14,6
3
Злокачественная меланома
1,5
2,0
4
Опухоли молочной железы
0
21,1
5
Опухоли пищевода и желудка
9,9
5,2
6
Опухоли ободочной кишки
6,4
7,2
7
Опухоли предстательной железы
14,5
0
8
Опухоли прямой кишки
5,3
4,4
9
Рак лимфатической и кроветворной 
ткани
5,0
4,6

1 
URL: http://www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors