Нервные болезни, 2018, № 3

ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

ОБЗОРЫ • РЕФЕРАТЫ • НОВОСТИ

ISSN 2226-0757
#3   2018

НЕРВНЫЕ
БОЛЕЗНИ

АТМОСФЕРА
Atmosphere

#3 2018
НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ

Главный редактор
С.Н. Иллариошкин (Москва)

Заместители главного редактора
И.В. Литвиненко (Санкт-Петербург)
М.Ю. Мартынов (Москва)
М.М. Танашян (Москва)

Ответственный секретарь
С.А. Клюшников (Москва)

Редакционный совет
Л.И. Волкова (Екатеринбург)
Е.И. Гусев (Москва)
С.В. Котов (Москва)
О.С. Левин (Москва)
С.А. Лихачев (Минск)
В.В. Машин (Ульяновск)
В.А. Михайлов (Санкт-Петербург)
М.Р. Нодель (Москва)
М.М. Одинак (Санкт-Петербург)
П.И. Пилипенко (Новосибирск)
М.А. Пирадов (Москва)
С.В. Прокопенко (Красноярск)
А.А. Скоромец (Санкт-Петербург)
А.И. Федин (Москва)
Н.В. Федорова (Москва)
Н.Н. Яхно (Москва)

Технический редактор
Н.Л. Хлебов

Корректор
Л.С. Бражникова

Обработка иллюстраций
Я.И. Терёшин

Воспроизведение любой части настоящего издания 
в любой форме без письменного разрешения 
издательства запрещено.
Мнение редакции может не совпадать
с точкой зрения авторов публикуемых материалов.
Ответственность за содержание 
рекламы несут рекламодатели.

Учредитель/издатель: 
ООО “Издательское предприятие “Атмосфера”.
Почтовый адрес издательства:
127018 Москва, ул. Сущевский Вал, 5, стр. 15.
Сайт: http://atm-press.ru

Журнал “Нервные болезни”
Свидетельство о регистрации СМИ
ПИ № ФС77-70245 от 30 июня 2017 г.

Адрес редакции: 125367, Москва, Волоколамское
шоссе, 80, ФГБНУ “Научный центр неврологии”.
Тел.: (495) 490-20-43. E-mail: snillario@gmail.com
По вопросам подписки обращаться
по e-mail: atm-press2012@ya.ru

По вопросам размещения рекламы обращаться
по e-mail: hatmo@atmosphere-ph.ru

Подписано к печати 02.11.2018 г.
Отпечатано в ООО “Группа Компаний Море”:
101000 Москва, Хохловский пер., д. 7-9, стр. 3,
http://www.группаморе.рф/

Тираж 6000 экз.   Цена свободная

© 2018 ООО “Издательское предприятие “Атмосфера”

ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

АТМОСФЕРА
http://atm-press.ru

Содержание
Содержание

Актуальные 
вопросы 
неврологии

3 Эндофенотипы как генетически 
детерминированные биомаркеры 
и их значение для исследований 
нейродегенеративных заболеваний
Н.В. Пономарева, В.Ф. Фокин, 
Е.И. Рогаев, С.Н. Иллариошкин

Научный обзор 16 Безопасность иммуносупрессорных препаратов, 
изменяющих течение рассеянного склероза
И.Д. Столяров, А.М. Петров, 
М.В. Вотинцева, Е.В. Ивашкова

Клинический опыт 22 Невропатия тройничного нерва после оперативных 
вмешательств в челюстно-лицевой области 
М.М. Танашян, М.Ю. Максимова, 
П.А. Федин, О.В. Лагода, К.В. Антонова, 
Е.С. Бердникович, Т.Ю. Носкова

28 Коррекция статического и динамического 
равновесия с использованием системы 
виртуальной реальности у пациентов 
с цереброваскулярными заболеваниями
А.С. Клочков, А.Е. Хижникова, 
А.М. Котов-Смоленский, 
Л.А. Черникова, Н.А. Супонева

33 Возможности лечения тревожных расстройств 
с использованием препарата Тенотен
С.Н. Иллариошкин, М.А. Домашенко, 
М.В. Ершова, К.К. Хачева

40 Кластерная головная боль и гипническая головная 
боль: роль мелатонинергической системы
Ю.Э. Азимова

Экспериментальная
неврология
44 Выявление фосфорилированного α-синуклеина 
в биопсийном материале слюнных желез 
при болезни Паркинсона
В.Б. Соболев, Р.М. Худоерков, Р.Р. Богданов, 
И.А. Давыдов, С.Ю. Борисова, С.Н. Иллариошкин

51 Реорганизация ультраструктуры синаптических 
контактов в ткани головного мозга крысы 
при парентеральном введении внеклеточной ДНК
Л.Е. Фрумкина, И.Л. Конорова, 
О.П. Александрова, Л.Г. Хаспеков 

Лекция 56 Диабетическая автономная (вегетативная) 
полиневропатия: фокус на кардиальные симптомы
О.В. Воробьева

Клинический 
разбор
63 Наследственная оптическая невропатия Лебера: 
обзор литературы и клиническое наблюдение
Н.В. Полехина, Е.Ю. Федотова, Е.В. Байдина, 
М.В. Ершова, С.А. Клюшников

Подписной индекс в каталоге агентства “Роспечать” 81610

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных 
журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы 
основные научные результаты диссертаций на соискание 
ученых степеней доктора и кандидата наук.

#3 2018
NERVOUS DISEASES

Editor-in-Chief
S.N. Illarioshkin (Moscow)

Deputy Editor-in-Chief
I.V. Litvinenko (St. Petersburg)
M.Yu. Martynov (Moscow)
М.М. Tanashyan (Moscow)

Executive Editor
S.A. Klyushnikov (Moscow)

Editorial Board
L.I. Volkova (Ekaterinburg)
Е.I. Gusev (Moscow)
S.V. Kotov (Moscow)
О.S. Levin (Moscow)
S.А. Likhachev (Minsk)
V.V. Mashin (Ulyanovsk)
V.А. Mikhailov (St. Petersburg)
M.R. Nodel (Moscow)
М.М. Odinak (St. Petersburg)
P.I. Pilipenko (Novosibirsk)
М.А. Piradov (Moscow)
S.V. Prokopenko (Krasnoyarsk)
А.А. Skoromets (St. Petersburg)
А.I. Fedin (Moscow)
N.V. Fedorova (Moscow)
N.N. Yakhno (Moscow)

Technical Editor
N.L. Khlebov

Corrector
L.S. Brazhnikova

Processing of Illustrations
Ya.I. Teryoshin

Reproduction of any part of this publication in any form 
without written permission of the publisher is prohibited.
Editorial opinion may not reflect the views of the authors 
of published materials.
Responsibility for the content of advertising, advertisers 
are.

Founder/publisher: LLC “Аtmosphere”.
Postal address of publisher:
127018, Moscow, Suschevsky Val, 5, bldg 15.
Site: http://atm-press.ru
The journal “Nervous Diseases”
Certificate of registration of mass media
PI № FS77-70245 on June 30, 2017

Editorial Office: 125367, Moscow, Volokolamsk Highway 
80, FSBSI “Scientific Center of Neurology”.
Tel.: (495) 490-20-43. E-mail: snillario@gmail.com

Regarding subscription, please contact us by e-mail: 
atm-press2012@ya.ru

For advertising, please contact us by e-mail: 
hatmo@atmosphere-ph.ru

Published 02.11.2018

Printed in LLC “Group of Companies Sea”:
101000 Moscow, Khokhlovskiy pereulok, 7-9, bldg 3,
https://tipografiya-more.tiu.ru

Circulation 6000 copies.    Free price
© 2018 LLC “Аtmosphere”

A JOURNAL FOR MEDICAL PRACTITIONER

АТМОSPHERE
http://atm-press.ru

Subscription index in the catalogue of Agency “Rospechat” 81610

Contents
Contents

Topics of Interest 
in Neurology
3 Endophenotypes as Genetically Determined 
Biomarkers and Their Significance for Studies 
of Neurodegenerative Diseases
N.V. Ponomareva, V.F. Fokin, 
E.I. Rogaev, and S.N. Illarioshkin

Review 16 Safety of the Immunosuppressing 
Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis 
I.D. Stolyarov, A.M. Petrov, 
M.V. Votintseva, and E.V. Ivashkova

Clinical Experience 22 Trigeminal Neuropathy Following Oral 
and Maxillofacial Surgery 
M.M. Tanashyan, M.Yu. Maksimova, 
P.A. Fedin, O.V. Lagoda, K.V. Antonova, 
E.S. Berdnikovich, and T.Yu. Noskova

28 Virtual Reality-Based Static and Dynamic Balance 
Training in Patients with Cerebrovascular Diseases
A.S. Klochkov, A.E. Khizhnikova, 
A.M. Kotov-Smolenskiy, L.A. Chernikova, 
and N.A. Suponeva

33 Management of Anxiety Disorders 
with the Use of Tenoten 
S.N. Illarioshkin, М.А. Domashenko, 
М.V. Ershova, and K.K. Khacheva

40 Cluster Headache and Hypnic Headache: 
Role of Melatoninergic System
Yu.E. Azimova

Experimental 
Neurology
44 Identification of Phosphorylated α-synuclein 
in Salivary Gland Biopsy Samples 
in Parkinson’s Disease
V.B. Sobolev, R.М. Khudoerkov, R.R. Bogdanov, 
I.A. Davydov, S.Y. Borisova, and S.N. Illarioshkin

51 Reorganization of the Synaptic Ultrastructure 
in the Rat Brain Tissue After Parenteral 
Administration of Extracellular DNA
L.E. Frumkina, I.L. Konorova, 
O.P. Aleksandrova, and L.G. Khaspekov

Lecture 56 Diabetic Autonomic (Vegetative) Neuropathy: 
Focus on Cardiac Symptoms
O.V. Vorobeva

Case Report 63 Leber’s Hereditary Optic Neuropathy: 
Literature Review and Case Report
N.V. Polekhina, E.Yu. Fedotova, E.V. Baidina, 
M.V. Ershova, and S.A. Klyushnikov

The journal is included in the List of leading 
peer-reviewed journals where applicants for science 
degree of doctor and candidate of medical sciences 
should publish the main results of their researches. 

Нервные б лезни  3*2018

http://atm-press.ru
3

Актуальные вопросы неврологии

Введение
В последние десятилетия достигнуты значительные 
успехи в понимании генетических основ нейродегенеративных болезней. Дополнительно к уже известным выявлены новые генетические факторы, влияющие на развитие 
наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний – болезни Альцгеймера (БА), болезни Гентингтона 
(БГ) и болезни Паркинсона (БП). В то же время функциональная роль обнаруженных генов во многих случаях остается недостаточно ясной и нуждается в дальнейшем изучении. Одним из ключевых подходов в этой области является 
исследование эндофенотипов заболеваний. 

Эндофенотип – измеряемый признак, лежащий на пол
пути между генетическими предпосылками сложного забо
левания и собственно комплексом симптомов. Концепция 

эндофенотипа была создана с целью разделения сложных 

расстройств, прежде всего психических, на более про
стые и достаточно точно идентифицируемые измеряемые 

индивидуальные особенности – своеобразные маркеры, 

связанные с генетическими факторами заболеваний [1]. 

Термин был взят из работы B. John, K.R. Lewis, которые 

пытались с помощью нового понятия объяснить концепции 

эволюции и энтомологии [2].

Эндофенотип, так же как и биомаркер, является коли
чественным признаком, ассоциированным с той или иной 

патологией, но эндофенотип в отличие от биомаркера 

предполагает, что признак обязательно должен переда
ваться по наследству.

Для определения понятия “эндофенотип” предложено 

5 критериев [1]. 

1. Эндофенотип ассоциирован с заболеванием в попу
ляции.

2. Эндофенотип наследуется.

3. Эндофенотип выявляется независимо от того, нахо
дится ли болезнь в активной фазе или нет.

4. Внутри семьи отмечается косегрегация эндофеноти
па и заболевания.

5. Эндофенотип, отмеченный у больного, обнаружива
ется у здоровых членов этой семьи чаще, чем в общей по
пуляции.

Наталия Васильевна Пономарева – докт. мед. наук, 
зав. лабораторией возрастной физиологии мозга и нейрокибернетики отдела исследований мозга ФГБНУ “Научный центр неврологии”, Москва.
Виталий Федорович Фокин – докт. биол. наук, профессор, гл. науч. сотр. лаборатории возрастной физиологии 
мозга и нейрокибернетики отдела исследований мозга 
ФГБНУ “Научный центр неврологии”, Москва.
Евгений Иванович Рогаев – докт. биол. наук, профессор, 
зав. лабораторией эволюционной геномики, рук. отдела 
геномики и генетики человека ФГБУН “Институт общей 
генетики им. Н.И. Вавилова” РАН, зав. кафедрой генетики 
биологического факультета, рук. Центра генетики и генетических технологий ФГБОУ ВО “Мос ковский государственный университет им. М.В. Ломоносова”, профессор 
Научно-исследовательского нейропсихиатрического института Брудника (отдел психиатрии) Медицинской школы Массачусетского университета, Вустер, США.
Сергей Николаевич Иллариошкин – член-корр. РАН, 
зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга ФГБНУ “Научный центр неврологии”, Москва.
Контактная информация: Иллариошкин Сергей Николаевич, snillario@gmail.com

DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12027
Эндофенотипы как генетически 
детерминированные биомаркеры 
и их значение для исследований 
нейродегенеративных заболеваний

Н.В. Пономарева, В.Ф. Фокин, Е.И. Рогаев, С.Н. Иллариошкин

В обзоре суммированы основные результаты исследований эндофенотипов (измеряемых признаков, отражающих фенотипические проявления действия генов) при нейродегенеративных заболеваниях – болезнях Альцгеймера и Гентингтона. Рассматривается перспективность этих исследований для определения функциональной роли генов-кандидатов и 
их влияния на сигнальные метаболические пути, а также на изменения структуры и функций мозга. Обсуждается использование эндофенотипов для обнаружения ранее неизвестных генов риска нейродегенеративных болезней. Биохимические, анатомические и нейрофизиологические эндофенотипы применяются для диагностики болезней Альцгеймера и 
Гентингтона, в том числе на доклинической стадии, что потенциально позволяет проводить первичную целенаправленную профилактику. Эндофенотипы полезны для оценки гетерогенности заболеваний, связанной с различиями генетического вклада в их этиологию. Эти факторы могут предопределять разный терапевтический ответ на препараты, что необходимо учитывать при разработке персонифицированной терапии и профилактики нейродегенеративных болезней.
Ключевые слова: эндофенотип, генетическая предрасположенность, нейродегенеративные заболевания, болезнь 
Альц геймера, болезнь Гентингтона, электроэнцефалография, когнитивные вызванные потенциалы, нейровизуализация.

Нервные б лезни  3*2018
http://atm-press.ru
4

Актуальные вопросы неврологии

В настоящее время понятие эндофенотипа используется не только при изучении патологических аспектов действия генов, но и в норме. Эндофенотипы рассматриваются 
как промежуточное звено между действием гена и его проявлением на уровне поведения или заболевания. 
Выделяют биохимические, или патохимические, нейровизуализационные, нейрофизиологические, психометрические эндофенотипы (рис. 1).
Биохимические эндофенотипы дают возможность обнаружить ранее неизвестные пути влияния генов на биохимические процессы и сигнальные каскады. Исследования 
нейровизуализационных и нейрофизиологических эндофенотипов позволяют выяснить, в какой структуре мозга, 
на каком этапе обработки информации тот или иной ген 
играет роль [3]. Исследование эндофенотипов на разных 
уровнях позволяет проследить патогенетическую цепочку 
развития заболевания.
Исследование эндофенотипов успешно применяется 
при изучении шизофрении, депрессии, алкоголизма и основных нейродегенеративных заболеваний – БА, БП и БГ.
Эндофенотипы полезны как для понимания биологической роли уже известных генов и их влияния на патогенез заболевания, так и для поиска новых генов риска наследственной патологии. Традиционный метод для поиска 
генетических факторов риска включает сравнение генов 
у больных каким-либо наследственным заболеванием и в 
контрольной группе здоровых лиц. Однако многие наследственные заболевания, в том числе БА и БП, являются гетерогенными и многофакторными, и для получения результатов необходимы очень большие выборки. Альтернативный 
подход – использование количественных эндофенотипов 
для выявления новых генетических факторов. Преимущество второго подхода заключается в том, что использование 
количественных эндофенотипов обеспечивает более высокую статистическую мощность, наличие предполагаемой 
биологической модели и возможность уменьшить клиническую неоднородность выборки.

При исследовании таких многофакторных заболеваний, как БА с поздним началом, патогенез которых связан 
с процессами развития и старения, эндофенотипы могут 
быть полезны для оценки влияния генетических факторов 
на морфофункциональные характеристики мозга в разные 
возрастные периоды. Чтобы тот или иной показатель мог 
претендовать на роль эндофенотипа, он должен иметь высокую наследуемость. К наследуемым характеристикам 
относится, в частности, целый ряд морфометрических показателей мозга и нейрофизиологических характеристик. 
Так, генетическая обусловленность общего объема серого и белого вещества мозга составляет 82 и 88% соответственно [4]. Генетическая обусловленность спектральной 
мощности θ- и α-активности спонтанной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) составляет 89%, β-активности – 86% [5, 6]. 
Рассмотрим на примере БА и БГ возможности использования эндофенотипов для исследования нейродегенеративных заболеваний.

Эндофенотипы, 
связанные с развитием БА
Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенное 
нейродегенеративное заболевание, являющееся самой 
частой причиной деменции в позднем возрасте [7]. Многие молекулярно-генетические механизмы БА к настоящему времени расшифрованы. В то же время многообразие 
генетических факторов, с которыми связано развитие БА, 
клиническая гетерогенность БА, недостаточная эффективность терапии заставляют искать новые подходы к диагнос тике, лечению и профилактике заболевания.
В развитии БА выделяют несколько стадий, включая 
преклиническую стадию, стадию умеренных когнитивных 
расстройств (УКР) и стадию клинической манифестации 
деменции [8]. Патологический процесс начинается за несколько десятилетий до первых клинических проявлений 
заболевания.
В этиологии БА роль наследственных факторов составляет не менее 58–74% [9]. Болезнь Альцгеймера с ранним 
началом с клиническим дебютом до 65 лет наследуется по 
аутосомно-доминантному типу и связана с мутациями в генах белка-предшественника амилоида (APP), пресенилина-1 (PSEN1) и пресенилина-2 (PSEN2) [10–12]. Полиморфизм гена аполипопротеина Е (ApoE) является наиболее 
широко распространенным фактором риска БА с поздним 
началом (манифестация после 65 лет). Аллель ε4 этого гена 
(генотип ApoE-E4+) значительно повышает вероятность 
БА, но не является необходимым или достаточным фактором ее развития [13, 14]. 
Большой прогресс в выявлении новых генов, ассоциированных с повышенным риском БА, достигнут за последние годы с началом использования полногеномного анализа ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). 
Полиморфизмы в некодирующих участках генов ABCA7, 
BIN1, CASS4, CD33, CD2AP, CELF1, CLU, CR1, DSG2, EPHA1, 

Рис. 1. Виды эндофенотипов.

Сигнальные метаболические каскады

Эндофенотипы

Протеин

Ген

Дисфункция нейронных сетей

Симптомы когнитивной дисфункции

Синдром

Нервные б лезни  3*2018

http://atm-press.ru
5

Актуальные вопросы неврологии

FERMT2, HLA-DRB5-DBR1, INPP5D, MS4A, MEF2C, NME8, 
PICALM, PTK2B, SLC24H4-RIN3, SORL1, ZCWPW1, а также в 
кодирующих участках генов PLD3 и TREM2 оказывают влияние на развитие БА с поздним началом [15]. Функциональная роль многих из этих генов остается недостаточно ясной.
Эндофенотипы представляют интерес как для понимания механизмов влияния генов, роль которых в развитии 
БА доказана, так и для поиска новых генов-кандидатов в ее 
развитии. Эндофенотипы используются для ранней диагностики БА и разработки методов профилактики и лечения 
этого заболевания.

Патохимические эндофенотипы БА
Болезнь Альцгеймера характеризуется уменьшением 
концентрации в ликворе β-амилоидного белка Aβ42 и повышением содержания гиперфосфорилированного тау-бел ка 
ptau181 [16, 17]. Эти показатели рассматриваются как эндофенотипы БА, так как они выявляются уже на преклинической стадии заболевания, генетически детерминированы и 
имеют отношение к формированию основных патоморфологических признаков БА – сенильных бляшек, содержащих 
β-амилоидный пептид (Aβ), и нейрофибриллярных клубков, 
состоящих из гиперфосфорилированного тау-белка. 
Снижение содержания Aβ42 и повышение уровня 
ptau181 в ликворе связаны с важнейшими патогенетическими механизмами БА. Согласно гипотезе амилоидного 
каскада, образование и накопление в мозге нейротоксичного Aβ является первичным патогенетическим фактором, 
запускающим выработку и внутриклеточное накопление 
гиперфосфорилированного тау-белка, нарушение функции 
митохондрий, эксайтотоксичность, оксилительный стресс 
и воспалительные реакции [18]. Гиперфосфорилирование 
тау-белка дестабилизирует состояние микротрубочек в 
нейронах, что вызывает нарушение аксонального транспорта, формирование нейрофибриллярных клубков и в конечном счете приводит к гибели нейронов [18, 19]. По образному выражению G.S. Bloom, “амилоид взводит курок, а 
тау-белок является пулей” [20].
Снижение уровня Aβ42, вероятно, происходит вследствие его отложения в мозге с образованием сенильных 
бляшек. Основные гены, вызывающие развитие БА, связаны 
с повышенным образованием и/или нарушением выведения 
Aβ. В настоящее время разрабатываются методы лечения 
БА, направленные на снижение уровня Aβ в мозге (активная 
и пассивная антиамилоидная вакцинация, ингибиторы β- и 
γ-секретаз, ответственных за образование Aβ, активаторы 
α-секретазы, участвующей в расщеплении белка-предшественника амилоида по нормальному пути и др.) [21–23]. 
При БА в ликворе увеличено содержание общего 
тау-бел  ка, а также изоформы ptau181 [24]. Повышение 
уров ня тау-белка в ликворе связано с повреждением нейронов и наблюдается также при инсультах и черепно-мозговых травмах, в то время как увеличение содержания ptau181 
специфично для БА. Концентрация фосфорилированного 

тау-белка в ликворе коррелирует с плотностью нейрофибриллярных клубков, выявленных при аутопсиях [25]. 
Повышенное 
содержание 
фосфорилированного 
тау-бел ка в ликворе используется для поиска факторов генетической предрасположенности к БА. При помощи этого 
эндофенотипа выявлено, в частности, что полиморфизм 
rs1868402 в гене PPP3R1, кодирующем регулярный участок 
фосфатазы B, а также полиморфизм rs3785883 в гене MAPT, 
кодирующем связанный с микротрубочками белок, могут 
рассматриваться как генетические факторы риска БА [24].
Снижение содержания белка ApoE в ликворе и, возможно, в плазме также является эндофенотипом БА [26]. Уровень белка ApoE зависит от генотипа ApoE, а его роль, вероятно, определяется влиянием на накопление Aβ в мозге. 
Установлена корреляционная связь между содержанием 
ApoE в плазме и отложением Aβ в мозге, оцененным при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с амилоидным радиотрейсером Pittsburgh compound B (PiB) [27]. 
Аполипопротеин E играет роль белка-шаперона, обеспечивающего формирование нормальной конформации 
и функции других белков [7, 28]. Поэтому снижение концентрации ApoE может влиять на агрегацию Aβ. Выявлено 
также, что ε4-изоформа белка ApoE может играть роль патологического шаперона, переводящего Aβ в нерастворимую форму, способствующую агрегации [7].

Нейровизуализационные 
структурные эндофенотипы БА
Увеличение размеров боковых желудочков и снижение 
размеров гиппокампа и ряда других структур мозга характеризуются высокой наследуемостью, ассоциированы с 
БА и генетическим риском этого заболевания, т.е. соответствуют критериям эндофенотипа БА [9]. Эти показатели 
позволяют предсказать снижение когнитивных функций.
Установлено, что у здоровых носителей генотипа 
ApoE-E4+ в возрасте старше 50 лет величина гиппокампа 
и толщина энторинальной коры меньше, чем у неносителей 
этого генотипа (ApoE-E4–) [9]. По результатам обследования больных БА, пациентов с УКР и здоровых лиц также 
сделаны выводы о меньших размерах височной доли и гиппокампа у носителей генотипа ApoE-E4+ по сравнению с 
носителями ApoE-E4– [29]. 
При проведении магнитно-резонансной томографии 
(МРТ) получены данные о меньшем объеме серого вещества в области поясной извилины, медиальной височной и 
затылочно-височных областях в младенческом возрасте у 
носителей генотипа ApoE-E4+ по сравнению с носителями 
генотипа ApoE-E4– [30]. Это свидетельствует о влиянии полиморфизма ApoE на процессы развития мозга начиная с 
самого раннего возраста.
С размером энторинальной коры и гиппокампа также 
ассоциирован полиморфизм PICALM, связанный с риском 
БА. Ген PICALM кодирует белок (phosphatidylinositol-binding 
clathrin assembly protein), принимающий участие в клатрин

Нервные б лезни  3*2018
http://atm-press.ru
6

Актуальные вопросы неврологии

зависимом эндоцитозе, который влияет на образование и 
выведение из мозга Aβ, процессы аутофагии и выведение 
тау-белка, а также на высвобождение нейротрансмиттеров 
пресинаптической мембраной [31]. 
Связь полиморфизма rs11136000 гена CLU (кластерин) 
с развитием БА подтверждена в нескольких независимых 
GWAS-исследованиях [32–34]. Этот полиморфизм ассоциирован со снижением структурной целостности белого вещества по данным диффузионно-взвешенной МРТ у 
молодых клинически здоровых лиц. Предполагается, что 
изменения транспорта липидов и перестройки мембраны, 
в которых принимает участие кластерин, оказывают преимущественное влияние на состояние белого вещества и 
миелина [9]. 
Морфометрические эндофенотипы мозга успешно используются в исследованиях для идентификации новых генов БА. Так, J.L. Stein et al. при анализе данных GWAS и воксел-ориентированной МРТ-морфометрии у здоровых лиц, 
пациентов с БА и УКР выявили связь размеров гиппокампа 
и миндалины как с известным генотипом ApoE, так и с неизвестным ранее генотипом TOMM40 (rs2075650) [29]. В этой 
же работе была обнаружена ассоциация объема височных 
долей с полиморфизмом rs10845840 в гене GRIN2B, который кодирует участок NR2B в NMDA-рецепторах глутамата, 
связанного с нарушениями памяти при БА [35].
Результаты исследований эндофенотипов, свидетельствующие об ассоциации размеров церебральных структур с риском БА, легли в основу концепции церебрального и когнитивного резерва [36]. Согласно этой концепции, 
существующий структурно-функциональный церебральный резерв позволяет даже при развитии нейродегенеративных изменений обеспечивать когнитивные функции 
за счет компенсаторных перестроек деятельности мозга. 
Предполагается, что когнитивный резерв зависит от уровня образования, генетических и других факторов, которые 
повышают порог возникновения когнитивных нарушений 
при развитии нейродегенерации. Получены данные о влиянии средиземноморской диеты на размер церебральных 
структур, а тем самым и на структурно-функциональный 
резерв мозга [37].

Нейровизуализационные 
метаболические эндофенотипы БА
Эндофенотипом БА является показатель накопления 
Aβ при использовании специального радиотрейсера PiB – 
радиоактивно меченного аналога флуоресцентной краски 
тиофлавина Т, который применяется для ПЭТ-детекции 
сенильных бляшек в тканях нервной системы. Этот показатель отражает патогенетически значимые для БА процессы 
амилоидогенеза, зависит от генетической предрасположенности к БА, связан с развитием нейродегенеративного 
процесса и когнитивного дефицита [9]. При БА наиболее 
высокий уровень отложения Аβ отмечается в области предклинья, поясной извилины, полосатом ядре, латеральных 

отделах височной и теменной долей, а также в префронтальной коре. Накопление Аβ-бляшек может быть связано 
с региональными нарушениями метаболизма глюкозы в головном мозге уже на доклинической стадии БА, в частности 
с хроническим увеличением аэробного гликолиза [38]. 
Критериям эндофенотипа БА также соответствуют 
гипометаболизм глюкозы по данным ПЭТ с [18F]-флюо родеоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ), который был выявлен в лобных, теменных и височных областях, а также в поясной 
извилине, и снижение мозгового кровотока по данным 
бесконтрастной МР-перфузии с использованием меченых 
артериальных спинов. Такие изменения выявляются у лиц, 
генетически предрасположенных к БА, в частности у носителей генотипа ApoE-E4+, задолго до клинического дебюта 
заболевания [39–41].
Указанные эндофенотипы свидетельствуют о роли сосудистых факторов и энергетического дефицита в патогенезе БА. В настоящее время проводятся исследования по 
определению возможности коррекции энергетического 
дефицита с помощью специально разработанной диеты, 
например пищевой добавки Souvenaid [42]. Отмечено, что 
контроль сосудистых изменений, в частности артериального давления, необходим для профилактики БА. 
Во многих исследованиях продемонстрирована ассоциация с генотипом ApoE-E4+ повышенной активации мозга при когнитивной нагрузке по данным функциональной 
МРТ [43].

Нейрофизиологические эндофенотипы БА
Критериям эндофенотипа БА соответствуют следующие нейрофизиологические характеристики: ЭЭГ-признаки уязвимости структур мозга, генерирующих α-ритм, 
повышенной возбудимости и эпилептиформной активности, показатели гиперактивации мозга при когнитивной 
нагрузке по данным ЭЭГ и уровня постоянных потенциалов 
(УПП) мозга, снижение межполушарного взаимодействия 
по показателям когерентности ЭЭГ, повышение латентного 
периода ольфакторных, зрительных и слуховых событийносвязанных вызванных потенциалов (ВП).
В молодом возрасте у клинически здоровых родственников первой степени родства больных БА и у лиц с генетической предрасположенностью к БА, связанной с генотипом ApoE-E4+, при гипервентиляции достоверно чаще, 
чем в общей популяции, выявляются пароксизмальные разряды высокоамплитудных θ- и δ-волн, комбинирующихся с 
острыми волнами [44, 45]. Эпилептиформные изменения 
хотя и неспецифичны, но характерны для БА и связаны с 
ключевыми патогенетическими механизмами заболевания.
У клинически здоровых носителей генотипа ApoE-E4+ 
повышенная возбудимость и изменение параметров 
α-ритма могут быть обусловлены накоплением в мозге 
микроагрегатов Aβ, обнаруженных у носителей этого генотипа за несколько десятилетий до клинического дебюта БА 
и оказывающих проконвульсивное действие [46–48]. Опре

Нервные б лезни  3*2018

http://atm-press.ru
7

Актуальные вопросы неврологии

деленное значение для возникновения эпилептиформной 

активности может иметь высокая чувствительность носите
лей генотипа ApoE-E4+ к окислительному стрессу, который 

участвует в патогенезе БА [49, 50]. 

У больных БА эпилептиформная активность на ЭЭГ вы
является в 7 раз чаще, чем в популяции [51]. Эпилептиче
ские приступы наблюдаются у 11–22% больных БА, по не
которым данным – до 64%. Эпилептиформная активность 

при БА и УКР чаще регистрируется в височных областях, 

где находятся центры памяти, и, вероятно, играет роль в 

развитии мнестических нарушений [48, 52]. Роль эпилеп
тических изменений в снижении когнитивных функций под
тверждается данными об улучшении когнитивных функций 

под влиянием малых доз противоэпилептического препа
рата леветирацетама, полученными как на эксперимен
тальных моделях БА, так и у больных с УКР [53, 54]. 

Признаки повышенной нейрофизиологической воз
будимости в виде избыточного увеличения спектральной 

мощности β-ритма наблюдаются у клинически здоровых 

носителей генотипа риска БА PICALM-GG (rs3851179) в 

возрасте старше 50 лет. Таких изменений не отмечается у 

носителей протективного А-аллеля этого гена [55].

Гиперактивация мозга при когнитивной нагрузке по по
казателям десинхронизации α-ритма на ЭЭГ и повышению 

УПП мозга, наблюдающаяся у носителей генотипа ApoE-E4+, 

вероятно, связана с повышенной возбудимостью, а также с 

компенсаторными усилиями при выполнении когнитивных 

задач [56]. У клинически здоровых носителей генов пред
расположенности к БА церебральная гиперактивация при 

когнитивной нагрузке выявляется, таким образом, как по 

показателям функциональной МРТ, так и по результатам 

нейрофизиологических методов. Такая повышенная акти
вация служит предиктором снижения памяти, что указывает 

на патогенетическую значимость наблюдаемых изменений 

[57]. В исследованиях противоэпилептический препарат 

левитирацетам, оказывающий выраженное подавляющее 

действие на эпилептиформную активность на ЭЭГ, приво
дил к снижению гиперактивации при когнитивной нагрузке 

и уменьшению когнитивного дефицита у лиц с УКР [54, 58].

Нейрофизиологическим эндофенотипом БА является 

низкая межполушарная когерентность α-активности, сви
детельствующая о нарушениях межполушарного взаимо
действия. Такие изменения наблюдаются как у больных 

БА [59], так и у здоровых носителей генотипов риска БА 

(гены ApoE и CLU), как правило, в возрасте старше 50 лет. 

Предполагается, что снижение когерентности может быть 

следствием генетически обусловленных изменений мие
линизации белого вещества, обнаруженных у носителей 

генотипов ApoE-E4+ и CLU-CC [9]. Эти факторы приводят 

к функциональному разобщению церебральных структур, 

являющемуся одной из важнейших причин когнитивного 

дефицита при БА.

Эндофенотипы

APP
PSEN1
PSEN2
ApoE
CLU
PICALM

Когнитивные 
и личностные 
изменения

Болезнь Альцгеймера 

Структурные 
изменения мозга

Амилоидная патология
Тау-патология
ФДГ-ПЭТ
Нейрофизиологические 
изменения

Факторы риска
• сосудистые
• диабет
• черепно-мозговая травма
• стресс

Факторы-протекторы
• образование
• физическая активность
• диета

Рис. 2. Эндофенотипы в каскаде патогенеза БА. Объяснения в тексте.

Нервные б лезни  3*2018
http://atm-press.ru
8

Актуальные вопросы неврологии

У носителей генотипа CLU-СС, связанного с риском 
БА, в пожилом возрасте наблюдается гиперсинхронизация 
высокочастотного α-ритма в лобных и височных областях, 
которая может служить предиктором нейродегенерации в 
структурах гиппокампа [60, 61].
К эндофенотипам БА можно отнести повышение латентного периода компонентов N1 и P2 ольфакторных 
ВП, повышение латентности компонента P2 зрительных 
ВП, компонентов N2 и P3 событийно-связанных слуховых 
ВП [62–65]. Такие изменения обнаружены у больных БА, у 
клинически здоровых родственников больных БА, у асимптомных носителей мутаций в генах APP и PSEN1, а также 
у клинически здоровых носителей генотипа PICALM-GG 
(rs3851179), связанного с повышенным риском БА [62–65]. 
Повышение латентности P300 отражает дисфункцию префронтальной, теменной и височной ассоциативной коры и 
гиппокампа и может быть связано с субклинической нейродегенерацией и повреждением белого вещества в соответствующих областях [62–66].

Психометрические эндофенотипы БА
К эндофенотипам БА относятся субклиническое снижение рабочей памяти и повышенная тревожность, наблюдающиеся у лиц с генетической предрасположенностью к БА 
уже на преклинической стадии заболевания [67, 68]. Таким 
образом, у лиц, генетически предрасположенных к БА, за 
много лет до клинического дебюта болезни могут быть выявлены патохимические, нейровизуализационные и нейрофизиологические эндофенотипы, указывающие на возможное развитие этого заболевания (рис. 2). 
Исследование эндофенотипов позволяет прояснить 
функциональную роль генов, с которыми связано развитие БА, и используется для поиска ранее неизвестных генетических факторов БА. Патохимические эндофенотипы 
БА применяются для изучения центральных патогенетических механизмов БА, связанных с амилоидным каскадом. 
Результаты исследований нейровизуализационных и нейрофизиологических эндофенотипов легли в основу представлений о таких важных звеньях патогенеза БА, как церебральный энергетический дефицит, снижение структурно-функциональных резервов мозга, функциональное разобщение структур мозга, а также повышение нейрональной 
возбудимости вплоть до развития эпилептиформной активности. Эндофенотипы используются для диагностики 
БА. Изучение эндофенотипов способствовало разработке 
методов профилактики и лечения этого заболевания.

Эндофенотипы, 
связанные с развитием БГ
Болезнь Гентингтона – аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся хореическим гиперкинезом, когнитивными и поведенческими 
расстройствами [69]. Заболевание обусловлено мутацией по типу экспансии полиглутаминкодирующих CAG-по
второв в 1-м экзоне гена HTT на хромосоме 4 [70]. Большее число копий CAG-триплетов связано с более ранним 
возрастом начала и большей тяжестью течения БГ [71, 72]. 
Нейродегенеративные изменения при БГ локализованы 
преимущественно в неостриатуме, глубоких слоях коры, 
миндалине и гиппокампе [7, 69].
Хотя число CAG-повторов в гене HTT является основным фактором, определяющим возраст дебюта БГ (примерно 73% вариации возраста начала БГ) [73, 74], другие 
генетические и средовые факторы также могут модифицировать возраст начала и течение БГ. У больных с одинаковым числом CAG-повторов, особенно при их числе 40–44, 
различия в возрасте дебюта заболевания могут достигать 
20 лет и более. К настоящему времени известно более 
10 генов-кандидатов, которые могут модифицировать возраст начала БГ и влиять на течение заболевания. К таким генетическим факторам относятся полиморфизмы rs7665116 
и rs2970870 в гене PGC-1α, регулирующем транскрипцию 
митохондриальных генов, полиморфизмы гена нейротрофического фактора мозга BDNF, гена рецептора глутамата 
NMDAR, а также промотора гена HTT [74–76]. Эндофенотипы представляют интерес для дальнейших исследований 
роли этих генов в развитии БГ.
Морфофункциональные изменения возникают за несколько десятилетий до клинической манифестации БГ. Поскольку развитие БГ затрагивает многие биохимические, 
морфологические и функциональные процессы в мозге и 
других органах у носителей мутаций в гене HTT, для оценки развития патологического процесса при БГ необходимо 
множество биомаркеров. Ряд таких биомаркеров связаны 
с генетическими факторами БГ и соответствуют критериям 
эндофенотипов. 

Патохимические эндофенотипы БГ
Повышение концентрации мутантного белка гентингтина в ликворе является специфическим эндофенотипом БГ 
[77]. Мутантный гентингтин, содержащий патологически 
удлиненные полиглутаминовые цепи, служит центральным фактором в патогенезе БГ, вызывающим накопление 
содержащих гентингтин амилоидоподобных комплексов в 
ядре, аксонах и дендритах нейронов. Это приводит к нарушению транскрипции генов, процессов протеостаза, функций митохондрий и энергетического обмена, синаптической пластичности, что в конечном счете приводит к гибели 
нейронов [7, 69]. Длительное время оценка содержания 
мутантного гентингтина в ликворе была затруднена в связи с тем, что этот белок накапливается преимущественно 
внутриклеточно и его концентрация в ликворе крайне мала. 
Однако недавно были разработаны чувствительные методы определения малого количества мутантного гентингтина в ликворе и установлено повышение этого показателя на преклинической и клинической стадиях БГ, причем у 
больных уровень белка изменен больше, чем у клинически 
здоровых носителей мутаций в гене HTT. Повышение кон

Нервные б лезни  3*2018

http://atm-press.ru
9

Актуальные вопросы неврологии

центрации мутантного гентингтина также наблюдается в 
моноцитах периферической крови на преклинической и 
клинической стадиях у носителей мутаций в гене HTT [78].
Этот показатель предполагается использовать для 
оценки эффективности препаратов нового поколения, направленных на снижение продукции мутантного гентингтина или усиление его выведения из клеток [79].

Нейровизуализационные эндофенотипы БГ
К морфометрическим эндофенотипам БГ относят показатели, изменения которых наблюдаются как у больных БГ, 
так и у клинически здоровых носителей мутаций в гене HTT. 
На преклинической стадии БГ атрофические изменения 
обнаружены в ряде структур мозга: левой верхней лобной 
извилине, левой нижней теменной доле, поясной извилине, таламусе, билатерально в хвостатых ядрах, в стриатуме, мозолистом теле [80, 81]. Локализация атрофических 
изменений в этих областях может объясняться ролью гентингтина в формировании возбуждающих синаптических 
связей в нейросетях стриатума и коры на ранних стадиях 
нейрогенеза [82]. Показатели размеров отдельных областей мозга используются как маркеры влияния внешних 
условий на развитие БГ. На экспериментальных моделях БГ 
продемонстрировано, что обогащенная среда и физическая активность замедляют нарастание атрофических изменений неостриатума у животных [83]. 
При проведении диффузионно-тензорной МРТ выявлено снижение целостности белого вещества в лобной 
доле, пре- и постцентральной извилине, мозолистом теле, 
переднем и заднем бедре внутренней капсулы, скорлупе, 
бледном шаре на преклинической и клинической стадиях 
БГ, что позволяет расценивать этот показатель как эндофенотип БГ [84].
По данным ФДГ-ПЭТ, в стриатуме снижение метаболизма глюкозы отмечается как на клинической, так и на преклинической стадии БГ [85]. Методом ПЭТ с [11C]-рак лопридом установлено, что связывание D2-рецепторов дофамина в стриатуме снижено уже на преклинической стадии 
БГ [85]. Эти изменения наблюдаются более чем за 20 лет 
до клинического дебюта заболевания.
На преклинической стадии БГ выявлено снижение 
функциональной коннективности в структурах нейросетей 
пассивного режима работы мозга – в передней префронтальной коре, нижней теменной доле и задней поясной извилине, а также снижение коннективности между моторной 
корой и стриатумом. В то же время отмечалось повышение 
(возможно, компенсаторное) спонтанной нейрональной 
активности в области правого предклинья и покрышечной 
части правой нижней лобной извилины [86, 87]. При выполнении задач на рабочую память у носителей мутаций в гене 
БГ снижение функциональной коннективности наблюдается между префронтальной корой, стриатумом, лобными и 
теменными областями. 

У носителей мутаций в гене HTT при вербальных мнестических нагрузках снижена активация левой дорсолатеральной префронтальной коры [88].

Hейрофизиологические эндофенотипы БГ
Критериям эндофенотипа БГ соответствует сниженная 
по сравнению с нормой спектральная мощность на ЭЭГ на 
границе θ- и α-диапазонов (7–8 Гц), а также в низкочастотном α-диапазоне (8–9 Гц) спонтанной ЭЭГ. Эти нарушения обнаружены как у клинически здоровых носителей 
мутаций в гене HTT, так и у больных БГ, причем на преклинической стадии БГ значимые изменения спектральной 
мощности в стандартном α-диапазоне отсутствуют [89]. 
У носителей мутаций в гене HTT эти изменения на ЭЭГ коррелируют с числом тринуклеотидных CAG-повторов, а также с баллом по шкале отягощенности заболеванием (БОЗ), 
который характеризует вероятность клинической манифестации БГ [90]. Отмечается достоверная корреляционная 
связь между снижением спектральной мощности в этом 
частотном диапазоне ЭЭГ и субклиническими нарушениями вербальной беглости. 
Выявленные изменения затрагивают низкочастотный 
α-ритм, модуляция которого в большей мере связана с 
корково-подкорковыми системами, в частности кортикоталамическими и кортикостриатными, в то время как высокочастотный α-ритм отражает главным образом функциональную активность кортикогиппокампальных и других 
кортико-кортикальных систем [61]. Эти данные указывают 
на то, что на преклинической стадии БГ страдают преимущественно корково-подкорковые системы, в то время как 
корково-корковые механизмы остаются относительно интактными. Характер нарушений – повышенная десинхронизация α-активности спонтанной ЭЭГ – свидетельствует 
о дисбалансе тормозных и возбудительных процессов в 
коре с преобладанием последних. Это, вероятно, связано с селективной прогрессирующей потерей тормозных 
ГАМКергических нейронов (ГАМК – γ-аминомасляная кислота) стриатума и коры [7, 69]. 
На преклинической стадии БГ обнаружено снижение по 
сравнению с нормой активации левого полушария по показателям десинхронизации низкочастотной α-активности 
при выполнении теста вербальной беглости и уменьшение 
межполушарных различий активации коры во время этого 
теста [91]. У носителей мутаций в гене HTT уменьшение 
межполушарных различий десинхронизации α1-активности 
во время решения этой когнитивной задачи коррелирует с 
низкой словесной продукцией, а также с повышением числа CAG-повторов в гене HTT и близостью клинической манифестации БГ по показателям БОЗ, что позволяет также 
отнести эти изменения к эндофенотипам БГ [90].
На преклинической стадии БГ обнаружено снижение 
индуцированной δ- и θ-активности при выполнении сложных когнитивных задач, требующих переключения внимания при опознании стимулов различного цвета (тест Стру

Нервные б лезни  3*2018
http://atm-press.ru
10

Актуальные вопросы неврологии

па) и формы. При этом же когнитивном задании у клинически здоровых носителей мутации в гене HTT наблюдалось 
также снижение амплитуды компонента N2 ВП. Такие нейрофизиологические изменения связывают с нарушением 
механизмов тормозного контроля, участвующих в нейрофизиологическом обеспечении конкурирующих когнитивных процессов [92]. 
К эндофенотипам БГ, вероятно, также относятся нейрофизиологические изменения в процессе сна, однако в 
этом направлении требуются дополнительные исследования. На экспериментальных моделях выявлено снижение 
δ-активности во время медленноволнового сна уже на доклинических стадиях БГ [93]. 

Психометрические эндофенотипы БГ
К психометрическим эндофенотипам БГ можно отнести когнитивные нарушения, включающие субклиническое 
снижение объема памяти, нарушение концентрации внимания, а также повышение уровня реактивной и личностной тревожности, которые выявляются уже на доклинической стадии у носителей мутантного гена [94, 95]. 

Нейроэндокринные и метаболические 
эндофенотипы БГ
В качестве эндофенотипов БГ используются также прогрессирующая потеря массы тела и дистрофия мышц. Эти 
изменения связаны с системными нарушениями энергетического обмена, возможными причинами которых явля
ются гиперактивность симпатического звена вегетативной 

нервной системы, эндокринные и метаболические рас
стройства, в частности, снижение уровня гормона роста, 

пролактина и глюкагона, повышение уровня амелина, сни
жение уровня холестерина, нарушение суточных ритмов 

секреции кортизола [96, 97]. 

Таким образом, эндофенотипы БГ представляют инте
рес для понимания патогенеза заболевания. Уже на докли
нической стадии БГ выявляются накопление аномального 

гентингтина в ликворе и крови, снижение церебрального 

энергического обмена в мозге и изменения дофаминер
гических рецепторов стриатума, отмечается уменьшение 

размеров стриатума, ряда отделов коры и снижение тор
мозного контроля в стриатоталамокортикальных системах 

мозга (рис. 3). Эндофенотипы могут использоваться для 

оценки эффективности препаратов, направленных на ле
чение и профилактику БГ, а также влияния факторов внеш
ней среды, увеличивающих или снижающих резервные 

возможности мозга. Эндофенотипы также представляют 

интерес для выявления новых генетических факторов, мо
дифицирующих влияние мутаций в гене HTT на развитие БГ. 

Заключение

Исследования эндофенотипов – измеряемых призна
ков, отражающих фенотипические проявления действия 

генов, являются перспективным мультидисциплинарным 

направлением в изучении механизмов развития, ранней 

Эндофенотипы

НТТ

Когнитивные 
и личностные 
изменения

Болезнь Гентингтона 

Структурные изменения
Метаболические изменения
Нейрофизиологические изменения
фМРТ покоя

Средовые факторы
• образование
• физическая активность
• диета
• стресс

Гены, модифицирующие 
влияние НТТ
• PGC-1α
• BDNF
• NMDAR

Рис. 3. Эндофенотипы в каскаде патогенеза БГ. Объяснения в тексте. фМРТ – функциональная МРТ.