Нервные болезни, 2014, № 4

ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

ОБЗОРЫ • РЕФЕРАТЫ • НОВОСТИ

ISSN 2226-0757
#4   2014

НЕРВНЫЕ
БОЛЕЗНИ

АТМОСФЕРА
Atmosphere

#4 2014
НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ

Главный редактор
С.Н. Иллариошкин

Заместители главного редактора
А.Н. Бойко
И.В. Литвиненко
М.М. Танашян

Ответственный секретарь
С.А. Клюшников

Редакционный совет
Л.И. Волкова (Екатеринбург)
Е.И. Гусев (Москва)
И.Н. Карабань (Киев)
Е.В. Костенко (Москва)
С.В. Котов (Москва)
О.С. Левин (Москва)
С.А. Лихачев (Минск)
М.А. Лобов (Москва)
В.В. Машин (Ульяновск)
В.А. Михайлов (Санкт-Петербург)
М.М. Одинак (Санкт-Петербург)
П.И. Пилипенко (Новосибирск)
М.А. Пирадов (Москва)
С.В. Прокопенко (Красноярск)
Р.А. Рахмонов (Душанбе)
В.И. Скворцова (Москва)
А.А. Скоромец (Санкт-Петербург)
А.И. Федин (Москва)
Н.В. Федорова (Москва)
Ф.А. Хабиров (Казань)
В.И. Шмырев (Москва)
Н.Н. Яхно (Москва)

Технический редактор
Н.Л. Хлебов

Корректор
Л.С. Бражникова

Обработка иллюстраций
Я.И. Терёшин

Воспроизведение любой части настоящего издания 
в любой форме без письменного разрешения 
издательства запрещено.
Мнение редакции может не совпадать
с точкой зрения авторов публикуемых материалов.
Ответственность за содержание 
рекламы несут рекламодатели.

ООО “АТМО”
Журнал “Нервные болезни”
Свидетельство о регистрации СМИ
ПИ № ФС77-58870 от 28 июля 2014 г.

Адрес редакции: 125367, Москва, Волоколамское
шоссе, 80, ФГБНУ “Научный центр неврологии”.
Тел.: (495) 490-20-43. E-mail: sni@neurology.ru
По вопросам подписки обращаться
по e-mail: atm-press2012@ya.ru
По вопросам размещения рекламы обращаться
по e-mail: hatmo@atmosphere-ph.ru
Подписано к печати 20.12.2014 г.
Отпечатано в типографии “Зетапринт”
Тираж 6000 экз.
© 2014 ООО “АТМО”

Генеральный интернет-партнер – 
Общероссийская социальная сеть “Врачи РФ”

ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

АТМОСФЕРА
http://atm-press.ru

Подписной индекс в каталоге агентства “Роспечать” 81610

Содержание
Содержание

Актуальные вопросы 
неврологии
2 МАО-В и другие факторы 
в прогрессировании болезни Паркинсона: 
проблема нейропротекции

С.Н. Иллариошкин

Научный обзор
8 Болезнь Александера с поздним началом

Г.Е. Руденская, Е.Ю. Захарова 

13 Боли в спине: стратегия лечения

А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова

Новости 17 Резолюция заседания президиума 
Национального общества по изучению 
болезни Паркинсона и расстройств 
движений “Современные аспекты 
оказания помощи пациентам 
с поздними стадиями болезни Паркинсона” 
(Москва, 23 сентября 2014 г.)

Клинический разбор 19 Внезапное выключение глубокой 
стимуляции мозга при болезни Паркинсона 
под влиянием бытового фактора

С.А. Лихачев, В.В. Алексеевец, М.Н. Ган

22 Писчий спазм

О.А. Шавловская

Нервные б лезни  4*2014
http://atm-press.ru
2

Актуальные вопросы неврологии

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой второе 

по распространенности в популяции после болезни Альц
геймера нейродегенеративное заболевание, встречаю
щееся преимущественно у пациентов старших возрастных 

групп [25]. По данным Всемирной организации здравоох
ранения, в мире общее число пациентов с болезнью Пар
кинсона составляет около 3,7 млн., а ежегодно регистри
руется свыше 300 тыс. новых случаев болезни. Основные 

клинические проявления БП обусловлены гибелью дофа
минпродуцирующих нейронов компактной части черной 

субстанции среднего мозга, в результате чего развивается 

дегенерация нигростриарного, мезолимбического и мезо
кортикального путей, сопровождаемая общим снижением 

концентрации дофамина и разбалансировкой взаимодей
ствия дофаминергической и других нейротрансмиттерных 

систем мозга [1, 6, 40].

Препараты ледодопы – биологического предшествен
ника дофамина – остаются “золотым стандартом” лечения 

БП, поскольку они не только уменьшают выраженность ос
новных симптомов паркинсонизма, но и значимо улучшают 

качество жизни пациентов и общий прогноз болезни [2, 7, 

26]. Однако, несмотря на высокий первоначальный эффект, 

через 2–5 лет от начала терапии леводопой в силу нарас
тающей гибели нигральных нейронов, снижения “буфер
ных” свойств черной субстанции и извращения профиля 

чувствительности постсинаптических стриатных дофаминовых рецепторов у большинства больных БП развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных 
и недвигательных флуктуаций (феномен “изнашивания” 
дозы, феномен “включения–выключения”, эффект “пропуска дозы” и др.) и разнообразных лекарственных дискинезий [6, 7]. Другие противопаркинсонические препараты, применяемые в настоящее время (агонисты дофаминовых рецепторов, амантадины, ингибиторы катехолО-метилтрансферазы, центральные холинолитики), также 
обладают преимущественно лишь симптоматическим эффектом и не предотвращают дальнейшего прогрессирования нейродегенеративного процесса [4, 36].
Именно поэтому одним из ключевых вопросов сегодня 
является разработка и внедрение новых подходов к терапии БП, ориентированных на патогенетические основы 
болезни и ее течение [36]. Неслучаен в этой связи значительный интерес неврологов к особому классу противопаркинсонических средств – ингибиторам моноаминооксидазы В (МАО-В). Фермент МАО-В обеспечивает метаболизирование дофамина в головном мозге до его конечного 
продукта – гомованилиновой кислоты, а ингибирование 
активности данного фермента позволяет пролонгировать 
эффекты синаптического дофамина [2, 51]. Изоформа моноаминооксидазы А (МАО-А) столь же активна в отношении 
дофамина, но у МАО-В есть два основных преимущества 
при лечении БП – значительное преобладание в базальных 
ганглиях (табл. 1) и отсутствие тираминового эффекта (эффекта “сыра”) при одновременном приеме лекарства и пи
МАО-В и другие факторы 
в прогрессировании болезни Паркинсона: 
проблема нейропротекции

С.Н. Иллариошкин

Одной из задач применительно к болезни Паркинсона (БП) является внедрение в практику новых препаратов, не только обладающих симптоматическим действием, но и влияющих на механизмы прогрессирования нейродегенеративного процесса и манифестацию ключевых этапов в течении БП – лекарственных осложнений, постуральных нарушений, деменции. Среди важнейших факторов прогрессирования и прогноза БП можно выделить генетические, демографические, клинические (форма болезни), а также связанные с сочетанной патологией и характером предшествующей терапии. Решение проблемы нейропротекции при БП зависит от раскрытия ключевых молекулярных звень ев 
патогенеза БП в ранней и поздней стадиях, идентификации надежных биомаркеров, разработки информативного дизайна клинических исследований и т.д. В настоящее время в рамках этой проблемы большое внимание привлечено к 
ингибиторам моноаминооксидазы В (МАО-В) – группе противопаркинсонических средств, которые, помимо влияния 
на обмен дофамина и оксидативную систему мозга, характеризуются in vitro наличием самостоятельных нейропротекторных механизмов действия. Представитель нового поколения ингибиторов МАО-В разагилин зарекомендовал себя 
как удобный и безопасный противопаркинсонический препарат, для которого получены косвенные данные о его способности замедлять течение БП в дебюте заболевания. Если подтверждение нейропротективного потенциала разагилина в различных стадиях БП будет получено в дальнейших многоцентровых исследованиях, этот препарат может 
сыграть большую роль в реализации превентивной стратегии лечения БП. 
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, прогрессирование, факторы риска, нейропротекция, ингибиторы МАО-В, 
разагилин.

Сергей Николаевич Иллариошкин – профессор, зам. 
директора по научной работе и рук. отдела исследований мозга ФГБНУ “Научный центр неврологии”, Москва. 

Нервные б лезни  4*2014

http://atm-press.ru
3

Актуальные вопросы неврологии

щевых продуктов с высоким содержанием аминокислоты 
тирамина. Принципиальным отличием ингибиторов МАО-В 
от других препаратов, применяемых при лечении БП, являются их свойства антиоксидантов и потенциальных нейропротекторов, защитное действие которых in vitro было 
неоднократно воспроизведено на различных экспериментальных моделях паркинсонизма [10, 30, 31, 57].
Следует оговориться, что экстраполяция данных эксперимента на клиническую сферу требует большой осторожности, а клиническое подтверждение “нейропротекции” 
того или иного препарата всегда вызывает значительные 
трудности. И прежде чем попытаться оценить потенциал 
ингибиторов МАО-В с точки зрения их влияния на механизмы прогрессирования БП, целесообразно проанализировать ключевые особенности стадийности и течения нейродегенерации “паркинсонического” типа, представления 
о которых в последние годы претерпели значительные изменения. 
Болезнь Паркинсона характеризуется существованием 
длительной, многолетней латентной стадии (рис. 1), на протяжении которой нарастающая гибель нейронов не сопровождается появлением отчетливой двигательной симптоматики [3, 24]. Установлено, что первые α-синуклеиновые 
агрегаты и тельца/невриты Леви в цент ральной нервной 
системе появляются в обонятельных луковицах, клетках 
дорсального ядра блуждающего нерва, ядер шва и ретикулярной формации, и лишь позднее патологический 
процесс распространяется на средний мозг и, далее, на 
базальные отделы переднего мозга, мезокортекс и кору 
больших полушарий [16]. Более того, в латентном периоде 
БП наиболее ранние признаки α-синуклеиновой патологии 
выявляются в периферических вегетативных нейронах – 
клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений, дистальных симпатических терминалях, нейронах надпочечников, 
слюнных желез и кожи, с чем и связаны многообразные 
премоторные симптомы заболевания (сенсорные, вегетативные и др.) [8, 11, 12, 17, 21, 50]. Конверсия премоторной стадии в моторную знаменует собой гибель не менее 
60% нигральных нейронов, причем нейродегенеративный 
процесс носит нелинейный характер (см. рис. 1): катастрофическая гибель основной массы нейронов происходит в 
первые 3–4 года заболевания либо даже непосредственно 
перед клинической манифестацией БП [32]. Поэтому возможности нейропротекции могут быть максимально реализованы именно в латентной стадии БП и в дебюте клинической стадии заболевания. Для эффективного использования этого терапевтического окна требуется разработка 
надежных прижизненных биомаркеров БП, поиск которых 
считается в настоящее время одной из наиболее “горячих” 
точек клинической неврологии [13, 35]. Интересно, что в 
латентной стадии нейродегенерации при БП определенное 
влияние на пластические механизмы головного мозга имеют генетические факторы нейротрансмиссии, например 

полиморфизмы в генах тирозингидроксилазы, МАО-В и 

МАО-А [23], что еще раз подчеркивает роль системы моно
аминооксидаз в развитии БП.

Задача модификации течения БП является чрезвычай
но разносторонней и включает как замедление или при
остановку прогрессирования болезни, так и отсрочивание 

или предотвращение ее начала. При этом необходимо раз
личать термины “нейропротекция” и “нейрорепарация”. 

Нейропротекция в наиболее точном смысле слова озна
чает: а) предотвращение дальнейшей гибели нейронов 

путем вмешательства в молекулярный патогенез болез
ни; б) восстановление дегенерирующих нейронов путем 

компенсации известных метаболических нарушений. Под 

нейрорепарацией принято понимать увеличение числа 

гибнущих дофаминергических нейронов [9]. Последняя 

возможность на практике пока недостижима, но и разра
ботка нейропротективной терапии при БП сталкивается 

со значительными сложностями [49, 52, 53]. Так, несмотря 

на регулярно составляемые и пересматриваемые списки 

потенциальных нейропротекторов при БП [27], анализ ре
зультатов соответствующих клинических испытаний неуте
Ткани
Общая активность, %

МАО-А
МАО-B

Мозг
20
80

Печень 
55
45

Тонкий кишечник
75
25

Почки
25
75

Легкие 
55
45

Тромбоциты
5
95

Хромаффинные клетки
5
95

Феохромоцитома
95
5

Таблица 1. Распределение МАО-А и МАО-В в тканях

Рис. 1. Динамика нейродегенеративного процесса при БП.

Нервные б лезни  4*2014
http://atm-press.ru
4

Актуальные вопросы неврологии

шителен. Причины неудач предыдущих исследований в области нейропротекции при БП следующие:
 • исследуемый препарат неэффективен либо эффект 
трудно уловить;
 • ограничения дизайна исследования (отсутствие биомаркеров, выбор длительности лечения, стадии болезни, 
дозы препарата и т.п.);
 • ограничение возможностей животных моделей;
 • ограничения возможностей суррогатных маркеров;
 • невозможность разграничить симптоматический и нейропротективный эффекты.
Можно добавить, что на сегодняшний день очевидна 
значительная гетерогенность (в том числе генетическая) 
БП, поэтому маловероятно, что какой-либо один “моноэтиологичный” нейропротективный агент окажется эффективным у большинства больных БП. Эти и ряд других 
существующих проблем делают нейропротекцию при БП 
особенно сложной областью нейрофармакологии.
Изучению нейропротективных свойств ингибиторов 
МАО-В посвящены многочисленные исследования. Фермент МАО-В подвергает окислительному дезаминированию 
большое число субстратов – нейротрансмиттеров, метаболитов, следовых и пищевых аминов, лекарственных препаратов (рис. 2, табл. 2). Так, например, механизм действия 
известного “паркинсонического” нейротоксина МФТП заключается именно в его конверсии под действием МАО-В 
в агрессивный окислительный метаболит МФП+ [22]. Поэтому на МФТП-моделях паркинсонизма ингибирование 
МАО-В защищает дофаминовые нейроны от повреждения. 
В то же время важнейшей особенностью эффектов МАО-В 
является также наличие механизмов действия, не связанных собственно с ингибированием фермента и носящих самостоятельный характер [57]. Так, в экспериментах in vitro 

и in vivo с ранней и превентивной нейропротекцией было 
показано, что ингибиторы МАО-В подав ляют МФП+-ин дуцированный апоптоз на дофаминовых гиб рид ных клетках 
[28], предохраняют мозг от воздействия 6-гидроксидофамина [14], предотвращают центральную адренер гическую 
денервацию у спонтанно гипертензивных крыс [18], а также 
защищают культуры мезенцефальных дофаминергических 
нейронов от глутаматной нейротоксичности [19, 20] и ряда 
других нейротоксинов [30, 58, 59]. 
Для ингибиторов МАО-В показан и поздний нейропротективный эффект, связанный как с дезактивирующей активностью в отношении фермента, так и с самостоятельными защитными свойствами этих соединений. В частности, 
показано, что ингибиторы МАО-В защищают дофаминергические нейроны от МФТП-индуцированной гибели даже 
спустя 3 дня после воздействия нейротоксина [54]. Ингибиторы МАО-В повышают позднюю выживаемость двигательных нейронов после экспериментальной акcонотомии 
лицевого нерва [47] или спинальной ишемии [44], защищают культуру мезенцефалических нейронов после удаления 
из среды факторов роста [46], изменяют взаимоотношения 
уровня ионов Са2+ и мембранного потенциала путем стимулирования белкового синтеза [55], подавляют транслокацию глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы из цитоплазмы в ядро нейронов [33] и т.д.
Ну а что же в клинике? Как уже было указано выше, задача нейропротекции особенно остро стоит в ранней стадии БП: данная группа пациентов имеет наиболее высокий 
нейропластический резерв, и стратегия их непрерывного 
лечения должна быть ориентирована на десятилетия вперед. В этом контексте значимым событием последних лет 
в области лечения БП стало внедрение в практику ингибитора МАО-В разагилина (Азилект). Разагилин представляет собой селективный необратимый ингибитор МАО-В 
второго поколения, обеспечивающий в 5–10 раз более 
сильное ингибирование активности МАО-В по сравнению с 
селегилином и характеризующийся более благоприятным 
метаболическим профилем (отсутствие амфетаминового 
симпатомиметического эффекта, наблюдающегося при 
расщеплении селегилина) [31].
Эффективность разагилина у пациентов с БП была подтверждена в большом числе крупных международных многоцентровых рандомизированных исследований. В поздней стадии БП назначение разагилина в дополнение к 
леводопе сопровождалось достоверным уменьшением выраженности двигательных флуктуаций, увеличением длительности дневного периода “включения” без выраженных 
дискинезий, улучшением других двигательных показателей 
(исследование PRESTO) [39], а также значительным снижением дозы леводопы по сравнению с плацебо (исследование LARGO) [42]. 
Особое звучание получили результаты исследований 
разагилина у пациентов в начальной стадии БП, прове
Нейротрансмиттеры 
и метаболиты
Следовые и пищевые 
амины, лекарства

•  Дофамин
•  Тирамин

•  Адреналин 
•  Триптамин

•  Норадреналин
•  Октопамин

•  Серотонин
•  Фенилэтаноламин

•  Метанефрин
•  Фенилэтиламин

•  Норметанефрин
•  Синефрин

Таблица 2. Субстраты для окислительного дезаминирования 
ферментами МАО-А и МАО-В

Рис. 2. Общий путь дезаминирования моноаминов под 
действием МАО.

Нервные б лезни  4*2014

http://atm-press.ru
5

Актуальные вопросы неврологии

денных по протоколам “отсроченного старта”, – TEMPO 
(TVP-1012 in Early Monotherapy for Parkinson’s disease 
Outpatients, 404 пациента, 52 нед) и ADAGIO (Attenuation of 
Disease progression with Azilect GIven Once-daily, 1176 пациентов, 72 нед). Следует отметить, что дизайн “отсроченного старта” разработан специально для разделения симптоматического и нейропротективного эффектов изучаемого 
препарата [29]. В обоих упомянутых исследованиях было 
показано значительно лучшее состояние двигательных 
функций у больных, которые с самого начала получали 
раза гилин (в дозе 1 мг в сутки), по сравнению с пациентами, получавшими разагилин с 6-месячной задержкой [37, 
38]. Интересно, что выявленные различия между группами 
сохранялись на протяжении 6 лет и более, что свидетельствует о несомненном влиянии разагилина на фундаментальные механизмы патогенеза БП. При последующем 
post-hoc анализе было установлено, что разагилин позволяет отодвинуть момент назначения дополнительной 
симптоматической противопаркинсонической терапии, а 
основным долгосрочным различием между группами “немедленного” и “отсроченного” старта оказались показатели активности в повседневной жизни [43]. 
Эти результаты были подтверждены и расширены в нашем исследовании у пациентов с начальной стадией БП, не 
принимавших ранее противопаркинсонической терапии, 
при назначении им разагилина (1 мг/сут) или токоферола 
ацетата (100 мг/сут) в течение 24 нед [5]. В сравниваемых 
группах с 22–24-й недели лечения cформировались статистически значимые различия показателей физической и 
социальной активности, выражаемые более низкой суммой 
баллов по шкалам утомляемости и качества жизни в группе разагилина, причем эти различия в пользу разагилина 
сохранялись и спустя 4 нед после окончания терапии. При 
анализе динамики симптомов оказалось, что разагилин 
способствовал статистически значимому регрессу тяжести 
двигательных проявлений БП (по всей шкале UPDRS и ее 
частям 2 и 3), тогда как для токоферола наблюдалась обратная закономерность. После отмены препарата указанные тенденции нивелировались, но при этом абсолютные 
значения показателей тяжести болезни оставались ниже в 
группе разагилина [5]. 
Таким образом, данные, полученные в исследованиях 
последних лет, могут служить косвенным подтверждением 
того, что в ранней стадии БП ингибитор МАО-В разагилин 
не только обладает симптоматическим противопаркинсоническим действием, но и способствует позитивному влиянию на течение нейродегенеративного процесса.
Вопрос оценки влияния противопаркинсонического 
препарата на течение БП неразрывно связан с представлениями и стадийности патологического процесса и выделением определенных “критических” точек (временных событий) в развитии заболевания. Можно выделить несколько 
таких событий, которые знаменуют собой не только коли
чественную, но и качественную трансформацию нейродегенеративного процесса и влекут за собой изменение текущей терапевтической парадигмы [24, 41].
1. Появление леводопа-индуцированных дискинезий 
и флуктуаций клинической симптоматики. Манифестация 
флуктуаций и дискинезий, имеющих сложный патогенез, 
является неизбежным событием в истории болезни практически любого пациента с БП. При этом сроки их появления и степень тяжести определяются следующими основными группами факторов:
 • факторы, связанные с предшествующей терапией (длительность лечения, доза леводопы, в том числе кумулятивная);
 • факторы, связанные со стадией болезни и функциональным резервом мозга (так, на I стадии флуктуации/дискинезии развиваются через 64/66 мес терапии, а на III стадии – уже через 14/24 мес);
 • факторы, связанные с демографическими показателями 
(молодой возраст, женский пол и меньшая масса тела 
предрасполагают к большей вероятности и тяжести развития флуктуаций и дискинезий);
 • генетические факторы (риск появления леводопа-индуцированных осложнений повышается у носителей мутаций и предрасполагающих полиморфизмов в генах 
PRKN, LRRK2, BDNF, DAT и др.).
Для преодоления, отсрочивания или предотвращения 
указанных лекарственных осложнений предложены разнообразные подходы, однако проблема всё еще ждет своего 
решения.
2. Появление и прогрессирование постуральных расстройств – застываний, про-, ретро- и латеропульсий, падений и др. Из всех клинических проявлений БП, имеющих 
недофаминергические механизмы развития и нечувствительных к препаратам леводопы, постуральные расстройства относятся к наиболее инвалидизирующим. Разителен 
контраст между значительными затратами мультидисциплинарной бригады в рамках комплексной терапии постуральных расстройств (специальные комплексы лечебной 
физкультуры, стабилографический баланс-тренинг, транскраниальная магнитная стимуляция, попытки хирургических подходов со стимуляцией педункулопонтинного ядра 
и других новых “мишеней”) и весьма скромными результатами этих усилий. К факторам риска постуральных расстройств относятся:
 • большая длительность заболевания;
 • возраст (пожилой), пол (женский);
 • форма болезни (акинетико-ригидная форма – наиболее 
неблагоприятная в плане развития постуральных нарушений);
 • симметричное начало болезни;
 • наличие сочетанной цереброваскулярной патологии, 
лейкоареоз;
 • когнитивные нарушения;

Нервные б лезни  4*2014
http://atm-press.ru
6

Актуальные вопросы неврологии

 • периферическая десенситизация (например, наличие 
полиневропатии того или иного генеза), наличие патологии позвоночника (риск камптокормии);
 • застывания при ходьбе, имеющие негативную ассоциацию с генетическим аллелем CYP2D6*4, постуральная 
неустойчивость и падения – с апоЕ-е4.
Таким образом, выявление соответствующих предикторов и терапия постуральных расстройств при БП – это один 
из самых серьезных вызовов, стоящих перед современной 
неврологией.
3. Развитие деменции – этап, связанный с распространением нейродегенеративного процесса (и, в первую 
очередь, α-синуклеиновой патологии) на область плаща, с 
определенной предилекционностью в отношении лобных 
отделов больших полушарий мозга. Как правило, усиление когнитивного дефицита у пациентов с БП коррелирует с повышенным риском разнообразных психотических 
эпизодов (как спонтанных, так и медикаментозно обусловленных). Таким образом, драматизм положения больного в 
связи с развитием деменции обусловлен не только фактом 
социальной дезадаптации, но и появлением в этой стадии 
существенных ограничений в приеме противопаркинсонических средств (амантадинов, холинолитиков, агонистов 
дофаминовых рецепторов), а также наличием прямых противопоказаний к нейрохирургическому лечению. Факторы 
риска деменции при БП:
 • большая длительность заболевания;
 • возраст (при дебюте БП до 60 лет деменция появляется через 15 лет или отсутствует, а при дебюте БП после 
60 лет обычно в первые 8 лет болезни); 
 • форма болезни (акинетико-ригидная форма – неблагоприятная);
 • наличие выраженной ольфакторной дисфункции;
 • наличие цереброваскулярной патологии;
 • наличие постуральных нарушений (в первую очередь застываний); 
 • мутации в генах GBA, MAPT и др. 

Интересны данные о взаимосвязи прогноза БП и на
блюдаемых осложнений с некоторыми средовыми факто
рами и образом жизни пациента [56]. Помим о этого важ
нейшим фактором течения и прогноза БП является доступ
ность современных методов и технологий лечения (рис. 3). 

Так, например, в развернутой стадии БП показано поло
жительное влияние на выживаемость больных процедуры 

глубокой электростимуляции головного мозга [34]. Пред
полагается, что в определенной степени этот результат 

обусловлен уменьшением в группе DBS таких аксиальных 

симптомов, как расстройства глотания, или какими-то дру
гими неидентифицированными факторами, связанными с 

уменьшением дофаминергической терапии. 

Накапливающиеся к настоящему времени многочис
ленные клинико-экспериментальные данные свидетель
ствуют о том, что при БП факторы инициации и ранней 

манифестации заболевания, по-видимому, отличаются от 

факторов прогрессирования развернутых стадий нейро
дегенеративного процесса. К таким факторам, играющим 

дифференцированную роль в “пусковых” механизмах БП 

и в механизмах ее дальнейшего прогрессирования, отно
сятся: а) истощение энергетического потенциала и гибель 

нейронов, испытывающих наибольшую “синаптическую 

нагрузку”; б) реакция глии (этому фактору при нейродеге
неративных заболеваниях в последнее время придается 

всё большее значение); в) аксональный спрутинг; г) но
сительство определенных аллелей гена α-синуклеина; 

д) наличие или отсутствие телец Леви и т.д. [15, 45, 48]. 

Указанные различия механизмов нейродегенерации на 

разных этапах БП – еще одно серьезное препятствие для 

внедрения в практику какого-либо одного “универсально
го” нейропротективного агента. Тем не менее с учетом всех 

обстоятельств на роль такого препарата с комплексным 

защитным действием при БП может претендовать именно 

разагилин. Если подтверждение нейропротективного по
тенциала разагилина в различных стадиях БП (в том числе в 

латентной стадии нейродегенерации) будет получено в со
ответствующих по дизайну исследованиях, этот препарат 

может сыграть большую роль в реализации не только симп
томатической, но и превентивной стратегии лечения БП.

Список литературы

1. 
Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. М., 1988.
2. 
Иллариошкин С.Н. // Атмосфера. Нервные болезни. 2004. № 4. 
С. 14.
3. 
Иллариошкин С.Н. и др. // Анн. клин. и фундамент. неврол. 
2013. № 2. С. 39.
4. 
Иллариошкин С.Н., Федорова Н.В. // Болезнь Паркинсона 
и расстройства движений / Под ред. С.Н. Иллариошкина, 
Н.Н. Яхно. М., 2008. С. 154.
5. 
Карабанов А.В. и др. // Нервные болезни. 2012. № 3. С. 38.
6. 
Экстрапирамидные расстройства: Руководство для врачей / 
Под ред. В.Н. Штока и др. М., 2002.
7. 
Ahlskog J.E., Muenter M.D. // Mov. Dis. 2001. V. 16. P. 448.
8. 
Adler C.Y. et al. // Neurology. 2014. V. 82. P. 858.

Рис. 3. Факторы, определяющие прогноз при БП.

Предикторы 
(поиск)

Генетические факторы

Другие 
социальные 
факторы

Деменция

Демографические 
факторы
Форма 
и стадия БП

Сочетанная 
патология

Леводопа, 
доступность современных 
методов лечения

ПРОГНОЗ:

Качество жизни

Выживаемость

Нервные б лезни  4*2014

http://atm-press.ru
7

Актуальные вопросы неврологии

9. 
Airavaara M. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2012. V. 18. 
Suppl. 1. S.143.
10. Am O.B. et al. // Neurosci. Lett. 2004. V. 355. P. 169.
11. Beach T.G. et al. // Acta Neuropathol. 2010. V. 119. P. 689. 
12. Beach T.G. et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2013. V. 72. P. 130.
13. Berg D. et al. // Eur. J. Neurol. 2013. V. 20. P. 102.
14. Blandini F. et al. // Exp. Neurol. 2004. V. 187. P. 455.
15. Bolam J.P., Pissadaki E.K. // Mov. Disord. 2012. V. 27. P. 1478.
16. Braak H. et al. // Neurobiol. Aging. 2003. V. 24. P. 197.
17. Chaudhuri K.R., Naidu Y. // J. Neurol. 2008. V. 255. Suppl. 5. P. 33.
18. Eliash S. et al. // J. Neural Transm. 2005. V. 112. P. 991.
19. Finberg J.P. et al. // J. Neural Transm. 1996. V. 48. Suppl. P. 95.
20. Finberg J.P. et al. // Adv. Neurol. 1999. V. 80. P. 495.
21. Gaig C., Tolosa E. // Mov. Disord. 2009. V. 24. Suppl. 2. P. S656. 
22. Glover V., Sandler M. // Inhibitors of Monoamine Oxidase B, 
Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative Disorders / 
Ed. by I. Szelenyi. Basel, 1993. P. 169.
23. Greenbaum L. et al. // Frontiers Neurosci. 2013. V. 7. Article 52. doi: 
10.3389/fnins.2013.00052.
24. Jenner P. et al. // J. Park. Disease. 2013. V. 3. P. 1.
25. Kasten M. et al. // Handbook of Clinical Neurology. V. 83. Parkinson’s Disease and Related Disorders. Pt. I / Ed. by W.C. Koller, 
E. Melamed. Ediburgh, 2007. P. 129.
26. Koller W.C., Tse W. // Neurology. 2004. V. 62. Suppl. 1. P. S1. 
27. Pogacić Kramp V., Herrling P. // Neurodegener. Dis. 2009. V. 6. 
P. 165.
28. Le W. et al. // Neurosci. Lett. 1997. V. 224. P. 197.
29. Leber P. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1996. V. 10. Suppl. 1. 
P. S31. 
30. Magyar K.B. et al. // J. Neural Transm. 1998. V. 52. Suppl. P. 109.
31. Mandel S. et al. // Brain Res. Rev. 2005. V. 48. P. 379.
32. Marek K. et al. // Neurology. 2001. V. 57. P. 2089.
33. Maruyama W. et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. V. 939. P. 320.

34. Ngoga D. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2014. V. 85. 
P. 17.
35. Noyce A.J. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2014. V. 85. 
P. 31.
36. Olanow C.W. et al. // Mov. Disord. 2011. V. 26. P. 1003.
37. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2002. V. 59. P. 1937.
38. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2004. V. 61. P. 561.
39. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2005. V. 62. P. 241.
40. Perl D.P. // Handbook of Clinical Neurology. V. 83. Parkinson’s 
Disease and Related Disorders. Pt. I / Ed. by W.C. Koller, 
E. Melamed. Ediburgh, 2007. P. 205.
41. Rajput A.H. et al. // Neurology. 2009. V. 73. P. 206.
42. Rascol O. et al. // Lancet. 2005. V. 365. P. 947.
43. Rascol O. et al. // Lancet Neurol. 2011. V. 10. P. 415.
44. Ravikumar R. et al. // Exp. Neurol. 1998. V. 149. P. 123.
45. Ritz B. et al. // PLoS One. 2012. V. 7. e36199. 
46. Roy E., Bdard P.J. // Neuroreport. 1993. V. 4. P. 1183.
47. Salo P.T., Tatton W.G. // J. Neurosci. Res. 1992. V. 31. P. 394.
48. Savitt J.M. et al. // J. Clin. Invest. 2006. V. 116. P. 1744.
49. Schapira A.H.V. // Eur. J. Neurol. 2008. V. 15. Suppl. 1. P. 5.
50. Shannon K.M. et al. // Mov. Disord. 2012. V. 27. P. 716.
51. Singh N. et al. // Prog. Neurobiol. 2007. V. 81. P. 29.
52. Stocchi F. // Handbook of Clinical Neurology. V. 84. Parkinson’s 
Disease and Related Disorders. Pt. II / Ed. by W.C. Koller, 
E. Melamed. Ediburgh, 2007. P. 17.
53. Streffer J.R. et al. // Mov. Disord. 2012. V. 27. P. 651.
54. Tatton W.G. et al. // J. Neural Transm. 1996. V. 48. P. 45.
55. Wadia J.S. et al. // J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 932.
56. Wills A.-M.A. et al. // Mov. Disord. 2013. V. 28. P. 380.
57. Youdim M.B.H., Riederer P.F. // Handbook of Clinical Neurology. 
V. 84. Parkinson’s Disease and Related Disorders. Pt. II / Ed. by 
W.C. Koller, E. Melamed. Ediburgh, 2007. P. 94.
58. Yu P.H. et al. // J. Neurochem. 1994. V. 63. P. 1820.
59. Zhang et al. // J. Neurochem. Res. 1996. V. 43. P. 482.  

КНИГИ ИЗДАТЕЛЬСТВА “АТМОСФЕРА”

Эти и другие книги издательства “Атмосфера” вы можете купить на сайте http://atm-press.ru
или по телефону: (495) 730-63-51

Транскраниальная сонография при экстрапирамидных заболеваниях 
(Серия “Двигательные расстройства”). 
Авторы Иллариошкин С.Н., Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю.

Монография посвящена ультразвуковой оценке ряда диагностически значимых нейровизуализационных феноменов 
при основных экстрапирамидных заболеваниях – идиопатическом и атипичном паркинсонизме, эссенциальном треморе, дистонии, наследственных нейродегенерациях, проявляющихся двигательными расстройствами и др. Обобщена роль 
наиболее информативных на сегодняшний день биомаркеров экстрапирамидных заболеваний, подробно рассмотрены 
методические аспекты применения ультразвука при исследовании структур головного мозга, представлен большой собственный опыт авторов в области транскраниальной сонографии у пациентов с экстрапирамидными заболеваниями с 
особым акцентом на изучении болезни Паркинсона. 176 с., ил.
Для неврологов, специалистов в области ультразвуковой диагностики, рентгенологов, нейрофизиологов, а также 
клинических ординаторов и студентов медицинских вузов.

Интенсивная терапия в пульмонологии / Под ред. Авдеева С.Н. 
(Серия монографий Российского респираторного общества; 
гл. ред. серии Чучалин А.Г.)

Двухтомная монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с интенсивной терапией в пульмонологии. В первом томе 
представлены разделы, рассматривающие дыхательную недостаточность (ДН), ургентную кислородотерапию, применение инвазивной и неинвазивной вентиляции легких при ДН, ингаляционную терапию, интенсивную терапию при обострении хронической обструктивной болезни легких, астматическом статусе, остром респираторном ди стресс-синдроме, 
тяжелой внебольничной и нозокомиальной пневмонии. Во втором томе рассмотрены проблемы интенсивной терапии 
при аспирационной пневмонии и аспирационных синдромах, тяжелых формах гриппа, травмах грудной клетки, сепсисе, 
острой ДН при неинфекционных диффузных паренхиматозных заболеваниях легких, особенности интенсивной терапии 
при тромбоэмболии легочных артерий, кровохарканье и легочном кровотечении, плевральных выпотах, пневмотораксе, 
ДН при нервно-мышечных заболеваниях и многое другое. Т. 1, 304 c., ил. Т. 2, 312 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, хирургов, реаниматологов, клиницистов и врачей общей практики.

Нервные б лезни  4*2014
http://atm-press.ru
8

Научный обзор

Болезнь Александера (БА; OMIM 203450) – редкая аутосомно-доминантная лейкоэнцефалопатия, обусловленная 
мутациями гена глиального фибриллярного кислого белка 
GFAP (Glial Fibrillar Acidic Protein) в локусе 17q21.31. Болезнь носит имя новозеландского патологоанатома Уильяма Александера (W. Alexander), описавшего в 1949 г. прогрессирующую дегенерацию фибриллярных астроцитов 
у умершего в младенчестве ребенка с гидроцефалией, 
задержкой психомоторного и физического развития, эпилепсией и другими неврологическими симптомами. В начале 1960-х годов в биопсийном и аутопсийном материале 
мозга больных обнаружили волокна Розенталя – фибриноидные тельца в цитоплазме фибриллярных астроцитов, описанные еще в конце XIX века и встречающиеся при 
астроцитомах, глиомах зрительного нерва, хроническом 
реактивном глиозе мозга разной этиологии и некоторых 
других болезнях (не только неврологических). Хотя волокна 
Розенталя, состоящие из глиального фибриллярного кислого белка виментина, α-/β-кристаллинов и белка теплового шока 27 HSP27, непатогномоничны для БА, именно 
при ней они постоянны, множественны (количество и размеры увеличиваются с течением болезни) и до появления 
ДНК-диагностики служили единственным надежным диагностическим признаком. С 1960-х годов появились также 
наблюдения поздней прогрессирующей болезни с другими 
симптомами, преобладающим поражением ствола и шейного отдела спинного мозга, но тем же патоморфологическим маркером – волокнами Розенталя. В 1976 г. L. Russo 
et al. выделили три формы БА: младенческую, ювенильную 
и позднюю (взрослую) [30], позже ДНК-диагностика подтвердила их генетическую общность. 
Ген GFAP был идентифицирован после того, как установили, что у мышей с гиперэкспрессией человеческого 
белка GFAP, являющегося главным промежуточным филаментом дифференцированных астроцитов, образуются во
локна Розенталя. Вначале мутации GFAP обнаружили при 
младенческой БА [5], затем при ювенильной [31] и поздней 
формах заболевания [22]. Развитие ДНК-тестирования существенно повысило выявляемость БА, особенно поздней, 
расширило представления о фенотипическом спектре БА. 
Если классификация L. Russo et al. [30] основывалась на 
23 морфологически подтвержденных случаях, то к 2010 г. 
насчитывалось 550 описаний, из них 189 подтверждены генетически [10]. С появлением ДНК-анализа необходимость 
в диагностическом иммуногистохимическом исследовании практически отпала, за редкими исключениями [15]. 
При секвенировании гена GFAP мутации обнаруживаются 
почти во всех случаях: 97% [10]. Зарегистрировано более 
100 мутаций, подавляющее большинство – миссенс- и 
нонсенс-мутации, около 70% описаны однократно [14]. 
“Индивидуальный” характер большинства мутаций прослеживается и в моноэтнических выборках: 8 японских семей 
с поздней БА имели разные мутации [44]; в 10 верифицированных итальянских случаях поздней БА найдены 9 разных мутаций [26]. Среди повторно описанных мутаций нет 
частых, но большинство из них представляют собой замену 
аргинина в положениях 79, 239, 88 и 416 [28]. Четкие генофенотипические корреляции не установлены, возможно, 
из-за недостаточного числа наблюдений. Некоторые мутации встретились только при младенческой БА, некоторые – 
при поздней (есть указания на несколько “горячих точек”, 
специ фичных для поздней БА), однако описаны общие 
мутации при младенческой и ювенильной, ювенильной и 
поздней формах, а мутация Arg416Trp – при всех трех формах и у больных разной этнической принадлежности. Вместе с тем разные формы не сочетаются внутрисемейно; исключение составляет описанная большая японская семья c 
поздней БА у нескольких больных и ювенильным вариантом 
у одного пациента [44].
Большинство случаев младенческой и ювенильной БА – 
спорадические, вызванные мутациями de novo; пенетрантность при этих формах приближается к 100%. Поздняя БА 
часто является семейной, причем пенетрантность мутаций неполная. Неоднократно описаны бессимптомные или 
очень “мягкие” случаи с мутациями GFAP в семьях больных 

Болезнь Александера с поздним началом

Г.Е. Руденская, Е.Ю. Захарова 

Болезнь Александера (БА) – редкая аутосомно-доминантная лейкоэнцефалопатия, обусловленная мутациями гена 
GFAP. Младенческая, ювенильная и поздняя (взрослая) формы различаются не только по возрасту начала, но также по симптоматике и МРТ-картине. Поздняя БА характеризуется значительным разнообразием, меньше известна 
неврологам и хуже диагностируется. МРТ головного мозга, выявляющая характерное цервикомедуллярное поражение, – основа клинической диагностики БА с поздним началом. Высокоинформативной является ДНК-диагностика с 
выявлением мутаций GFAP.
Ключевые слова: болезнь Александера, ген GFAP, ДНК-диагностика, поздняя форма, клиническое разнообразие, 
магнитно-резонансная томография.

ФГБНУ “Медико-генетический научный центр”, Москва. 
Галина Евгеньевна Руденская – докт. мед. наук, гл. 
науч. сотр. научно-консультативного отдела. 
Екатерина Юрьевна Захарова – докт. мед. наук, зав. 
лабораторией наследственных болезней обмена.

Нервные б лезни  4*2014

http://atm-press.ru
9

Научный обзор

поздней БА [3, 4, 6, 20, 22, 25, 26, 29, 34, 36, 39, 40], а также у лиц со случайно выявленными признаками БА при МРТ 
головного мозга, проведенной по другим поводам [9, 32]. 
Известны случаи неожиданного диагноза БА при аутопсии 
лиц, умерших от других причин. Часть бессимптомных случаев может быть доклинической стадией поздней БА, но 
они описаны и у лиц преклонного возраста. Таким образом, 
БА демонстрирует широкий фенотипический спектр – от 
тяжелой младенческой формы до бессимптомной с минимальными изменениями по данным МРТ. 
Отмечая большее разнообразие по возрасту начала 
и тяжести при поздней БА по сравнению с младенческой, 
T. Yoshida et al. предположили наличие генных модификаторов при поздней БА: по их данным, может играть роль генотип по одному из полиморфизмов в промотерной области 
GFAP [42]. 
Болезнь Александера встречается во всех этнических 
группах. В мировой литературе выделяется большое число 
работ японских авторов. В Японии проведено и единственное популяционное исследование БА: распространенность 
составила около 1 случая на 2,7 млн. человек [43]. Ряд случаев младенческой и ювенильной форм БА подтвержден в 
лаборатории наследственных болезней обмена веществ 
Медико-генетического научного центра. 
Соотношение форм в разных выборках различается. 
Из 23 случаев, положивших основу клинической классификации, 11 случаев представляли младенческую форму 
БА, 5 – ювенильную, 7 – позднюю [30]. Уже в “молекулярную эру” структура группы, состоящей из 189 ДНК-ве рифицированных случаев, оказалась почти такой же: 51% – 
младенческая БА, 23% – ювенильная, 24% – поздняя, 2% – 
бессимптомная [10]. В выборке из 44 больных 58% пришлось на младенческую БА, 34% – на ювенильную и только 
8% – на позднюю [18]. Вместе с тем в японском популяционном материале, включившем 35 больных из 33 семей, 
поздняя БА (49%) преобладала над младенческой (27%) и 
ювенильной (24%) [43]. Из 112 описанных к 2010 г. случаев 
ювенильной и поздней БА, подтвержденных морфологически или анализом ДНК, 41% составила ювенильная форма, 
50% – поздняя, 9%  – бессимптомная [3]. В 1996–2010 годах через клинику Мэйо (США) прошло 13 больных с поздней БА [11]. D. Pareyson et al., описавшие 11 итальянских 
случаев поздней БА, накопленных за 4 года, не исключают, 
что это самая частая из форм [26]. Таким образом, нет оснований считать позднюю БА крайне редкой. 
Как при многих нейрометаболических болезнях, тяжесть и продолжительность жизни обратно пропорциональны возрасту начала. 
Младенческая БА, начинающаяся до 2 лет (чаще уже 
на 1-м полугодии жизни), характеризуется тяжелым течением с выраженным отставанием в физическом и психомоторном развитии, множественными неврологическими 
расстройствами (бульбарные, пирамидные, экстрапира
мидные, мозжечковые симптомы, эпилепсия) и ранней летальностью; частый признак – макроцефалия (мегалэнцефалия) [1, 10, 28]. 
Ювенильная БА, занимающая по клиническим и 
МРТ-при знакам промежуточное место между младенческой и поздней формами, начинается в 4–11 лет, в среднем 
в 9 лет. В тех или иных сочетаниях наблюдаются различные 
симптомы, перечисленные по убывающей частоте: бульбарные/псевдобульбарные расстройства (дизартрия, дисфагия, упорная рвота), нижний спастический парапарез, 
атаксия, деменция, эпилепсия, мегалэнцефалия (гораздо 
реже, чем при младенческой БА), расстройства дыхания; 
смерть наступает в середине 2-го–на 3–4-м десятилетиях. 
Поздняя БА клинически является наиболее вариабельной: возраст манифестации – от 12 лет до начала 8-го десятилетия; характерны постепенное начало и медленное 
течение, но есть описания острого развития болезни, возможно флуктуирующее течение. Продолжительность жизни – от нескольких лет до десятилетий. Клиническая картина нередко сходна с ювенильной формой, отличаясь лишь 
более поздним началом и более медленным течением [6, 
17, 22, 25, 36], но может существенно отличаться. При значительном клиническом разнообразии поздняя БА имеет 
характерное “ядро”, отражающее преимущественное поражение ствола и шейного отдела спинного мозга. 
P. Balbi et al. суммировали опубликованные описания 
56 верифицированных случаев поздней БА [3]. Средний 
возраст начала составил 36 ± 15 лет (13–63), давность 
болезни на момент описания – 11 ± 9 лет (0–34); 33 из 
56 случаев были семейными (для сравнения: из 46 случаев ювенильной БА только 5 случаев были семейными). 
Клинические признаки: бульбарные симптомы  – 87,5%, 
атаксия – 82,1%, спастический парапарез – 74,6%, глазодвигательные нарушения (диплопия, нистагм, нарушение 
саккад и др.) – 58,9%, вегетативная патология (недержание мочи, поллакиурия, запоры, импотенция, нарушенное 
потоотделение, гипотермия, ортостатическая гипотония, 
запоры) – 44,6%, небный миоклонус – 33,9% (при ювенильной форме лишь 2,2%), эпилепсия – 16,1% (при ювенильной форме – 39,1%), снижение интеллекта  – 9,1% 
(при ювенильной форме – 53,3%, и это различие наиболее 
существенное), макроцефалия – 1,8% (при ювенильной 
форме – 19,6%). В отдельных случаях при БА с поздним 
началом наблюдались апноэ сна, гемипарез, головные 
боли, из экстраневральных признаков – скелетная патология (сколиоз, кифоз, гиперлордоз; контрактура крупных 
суставов) и черты дисморфогенеза. У 13 больных из клиники Мэйо возраст начала варьировал от 13 до 68 лет (в 
среднем 38 лет), отличием от данных других авторов была 
редкость небного миоклонуса [11]. В итальянской выборке 11 семей (в 10 найдена мутация GFAP) максимальный 
возраст начала у пробандов составил 62 года, у одного из 
родственников – 71 год; наряду с типичным медленным