Нервные болезни, 2013, № 1

Особенности лекарственной терапии 
начальных проявлений 
болезни Паркинсона
Р.Р. Богданов

Алгоритм применения методов 
ангиовизуализации сонных артерий
З.А. Суслина, А.О. Чечеткин, 
Г.И. Кунцевич, М.В. Кротенкова

Варфарин во вторичной профилактике 
кардиоэмболического инсульта
М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова, 
М.М. Танашян

Клиникоинструментальные
сопоставления у больных 
с дисциркуляторной энцефалопатией 
при перенесенном ишемическом инсульте
и без инсульта в анамнезе
Т.Х. Михаелян

Случай синдрома Толосы–Ханта
И.А. ИвановаСмоленская, В.Н. Закутняя,
М.Н. Захарова, М.Ю. Краснов

Влияние ротиготина на двигательные
функции в ранние утренние часы 
и сон при болезни Паркинсона: 
двойное слепое рандомизированное 
плацебоконтролируемое 
исследование RECOVER

Инсульт и деменция не приговор

2

6

10

16

20

23

31

Содержание
Содержание

Актуальные
вопросы неврологии

Неврологический
алгоритм

Клиническая
фармакология

Клинический опыт

Клинический разбор
Научного центра
неврологии РАМН 

Рефераты

Новости 

Председатель редакционного совета
З.А. Суслина

Главный редактор 
С.Н. Иллариошкин

Заместители главного редактора
А.Н. Бойко
И.В. Литвиненко
М.М. Танашян

Ответственный секретарь 
С.А. Клюшников

Редакционный совет
Л.И. Волкова (Екатеринбург)
Е.И. Гусев (Москва)
И.Н. Карабань (Киев)
Е.В. Костенко (Москва)
С.В. Котов (Москва)
О.С. Левин (Москва)
С.А. Лихачев (Минск)
М.А. Лобов (Москва)
В.В. Машин (Ульяновск)
В.А. Михайлов (СанктПетербург)
М.М. Одинак (СанктПетербург)
П.И. Пилипенко (Новосибирск)
М.А. Пирадов (Москва)
С.В. Прокопенко (Красноярск)
Р.А. Рахмонов (Душанбе)
В.И. Скворцова (Москва)
А.А. Скоромец (СанктПетербург)
А.И. Федин (Москва)
Н.В. Федорова (Москва)
Ф.А. Хабиров (Казань)
В.И. Шмырев (Москва)
Н.Н. Яхно (Москва)

Технический редактор
Н.Л. Хлебов

Корректор
Л.С. Бражникова

Обработка иллюстраций
Я.И. Терёшин

Воспроизведение любой части настоящего
издания в любой форме без письменного
разрешения издательства запрещено.
Мнение редакции может не совпадать 
с точкой зрения авторов публикуемых материалов. 
Ответственность за содержание
рекламы несут рекламодатели.

ООО “Издательство “Атмосфера”
Журнал “Нервные болезни”
Свидетельство о регистрации СМИ 
ПИ № ФС7747404 от 24 ноября 2011 г.
Адрес редакции: 125367, Москва, Волоколамское
шоссе, 80, Научный центр неврологии РАМН. 
Тел.: (495) 4902043.
Email: sni@neurology.ru

Отпечатано в ООО “Типография Мосполиграф”,
125438 Москва, 4й Лихачевский пер., д. 4.
Тел.: (495) 9743338
Тираж 6000 экз.  

© 2013 ООО “Издательство “Атмосфера”

Подписной индекс в каталоге агентства “Роспечать” 81610

#1 2013

ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ
НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ  
АТМОСФЕРА
http://atmpress.ru

Генеральный интернет-партнер –
Общероссийская социальная сеть “Врачи РФ”

01TITUL.qxd  27.05.2013  16:03  Page 1

Исследования последних лет существенно расширили
представления о болезни Паркинсона (БП), под которой в
настоящее время понимается хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, проявляющееся не
только основной триадой моторных симптомов в виде гипокинезии, тремора покоя, повышения мышечного тонуса
по пластическому типу, но и спектром немоторных расстройств, затрагивающих вегетативную, когнитивную, аффективную и сенсорную сферы [1, 6, 28].
На современном этапе, несмотря на достижения в изучении патогенеза БП, этиология этого заболевания остается неясной. Наибольшей популярностью пользуется теория наследственной предрасположенности, согласно которой наследуются генетические дефекты, приводящие к
изменению белковых структур [6, 9, 18, 27, 28]. Однако обнаруженные в настоящее время маркеры имеются лишь у
части пациентов с клиническим диагнозом БП. Маркер, который бы присутствовал у всей популяции пациентов с БП,
не установлен [6, 9, 18, 23, 27].
Также за счет ряда недавних морфологических исследований были пополнены знания о распространенности
нейродегенеративного процесса при БП, который не ограничивается только компактной частью черной субстанции.
Эти сведения легли в основу теории стадийности патогенеза этого заболевания, предполагающей постепенное
вовлечение структур ствола головного мозга с последующим распространением на вышележащие отделы центральной нервной системы, что дает весь спектр моторных
и немоторных симптомов [12, 17, 23, 28].

Прижизненная оценка структурнофункционального состояния церебральных нейротрансмиттерных систем с помощью методов функциональной нейровизуализации, таких как позитронноэмиссионная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография, показала,
что дебют моторных симптомов при БП наблюдается при
снижении уровня дофамина в стриатуме на 60–80% [13,
23]. Иными словами, классические моторные проявления
БП возникают тогда, когда уже более половины дофаминергических нейронов черной субстанции погибло. Анализ
темпов снижения накопления радиофармпрепарата позволил рассчитать примерную продолжительность домоторных проявлений БП, которая составила 6 ± 3 года [6, 13, 23].
Эти представления определили современные направления исследований при БП. С одной стороны, ведется поиск и разработка методик ранней диагностики БП, в частности, пристально изучается диагностический потенциал
раннего выявления немоторных проявлений БП, часть из
которых наблюдается раньше классических двигательных.
К ним относят дисфункции желудочнокишечного тракта,
расстройства обоняния, расстройства сна, аффективные
нарушения и ряд других [6, 15, 23]. С другой стороны, активно ведется поиск лекарственных средств, которые бы
не только оказывали симптоматический эффект, но и тормозили скорость прогрессирования нейродегенеративного процесса, обладая нейропротективными и (или) нейрорепаративными свойствами [3, 6, 20, 23].
Понимание необходимости постоянного приема пациентом препаратов, оказывающих в первую очередь симптоматическое действие, а также учет патоморфоза расстройства по мере прогрессирования заболевания определяют современную тактику терапии БП.
В настоящее время первоначальная эйфория предполагаемой скорой победы над БП после открытия в 1960х

Актуальные вопросы неврологии

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

Особенности лекарственной терапии
начальных проявлений 
болезни Паркинсона

Р.Р. Богданов

Статья посвящена одной из актуальных проблем неврологии – фармакотерапии болезни Паркинсона на ранних стадиях.
Приводятся современные взгляды на стадийность патологического процесса при болезни Паркинсона, констатируется
необходимость раннего начала терапии после постановки диагноза, что позволяет рассчитывать на более благоприятный прогноз в отношении выраженности двигательных расстройств, моторных и немоторных флуктуаций и, соответственно, более высокое качество жизни пациентов. Отмечено, что к противопаркинсоническим препаратам первого ряда
при лечении начальных проявлений заболевания в настоящее время относят ингибиторы моноаминоксидазы типа B,
амантадины и агонисты дофаминовых рецепторов. Отражена суть концепции постоянной дофаминергической стимуляции, приведены примеры пролонгированных форм агонистов дофаминовых рецепторов, подробно разобраны принципы применения и дозирования прамипексола пролонгированного действия на ранних стадиях болезни Паркинсона.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, нейродегенеративный процесс, начальные проявления, агонисты дофаминовых рецепторов, постоянная дофаминергическая стимуляция, прамипексол пролонгированного действия.

Ринат Равилевич Богданов – канд. мед. наук, доцент
кафедры неврологии факультета усовершенствования
врачей Московского областного научноисследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского.

02Bogdanov_Mirapex.qxd  27.05.2013  10:08  Page 2

годах препаратов леводопы, которые до настоящего времени являются “золотым стандартом” терапии БП, сменилась стремлением отсрочить назначение препаратов этой
группы [3, 5, 6, 9, 28]. Как известно, превращение леводопы в дофамин осуществляется дофаминергическими нейронами компактной части черной субстанции, которых становится всё меньше по мере прогрессирования заболевания, что со временем неизбежно приводит к снижению эффективности терапии и сопровождается появлением
моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [3, 6, 9,
21]. Патогенез последних связывают с потерей буферных
свойств нейронов и пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов вследствие зависимости концентрации
дофамина от количества леводопы в кровотоке [3, 5, 21,
25]. В результате эти представления легли в основу так называемой леводопофобии как среди пациентов, так и среди докторов, что также является контрпродуктивным, так
как теряется возможность эффективной терапии на развернутых и поздних стадиях БП [3, 5].
В настоящее время с открытием препаратов других
групп появилась возможность при начальных проявлениях
БП сместить препараты леводопы в класс лекарственных
средств второго ряда, помня о том, что у каждого пациента
с БП их время неизбежно придет по мере прогрессирования заболевания. К препаратам первого ряда сейчас относят ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАОB), амантадины, агонисты дофаминовых рецепторов. Для многих из
этих препаратов обсуждается возможное нейропротективное действие в отношении БП, что отчасти определяет их
приоритетный выбор в начале терапии [3, 5, 6, 29, 30].
В связи с возможным модулирующим эффектом ряда
лекарственных средств в отношении темпов прогрессирования БП в настоящее время кардинально пересмотрена
концепция, предполагающая назначение лечения только
тогда, когда моторные симптомы начнут влиять на качество жизни пациента [3, 5, 6, 9, 16, 28]. Вместе с тем учитывается тот факт, что характерные для БП моторные симптомы развиваются спустя 6–7 лет от “истинного” (премоторного) начала заболевания. За это время гибнет 80–90% нигростриарных дофаминергических нейронов, а клинически
значимое прогрессирование симптомов отмечается уже
через год с момента постановки диагноза [14, 17]. Эти соображения легли в основу представления о незамедлительном начале терапии после постановки диагноза БП,
которое разделяют большинство авторов. Такая тактика
позволяет рассчитывать на благоприятный прогноз в отношении выраженности двигательных расстройств, моторных и немоторных флуктуаций, а значит, и на более высокое качество жизни пациента [3, 5, 6, 16, 28].
В данной ситуации немаловажным является вопрос о
выборе конкретного препарата для начала терапии. На выбор влияют выраженность моторных проявлений, возраст
пациента, сопутствующие заболевания, трудовой статус,
наличие когнитивных, аффективных и психопатологических расстройств [3, 5, 6]. Исходя из этих соображений препараты леводопы могут использоваться в качестве лекарственных средств первого ряда у сравнительно небольшого числа пациентов. Обычно выбор делается в рамках
препаратов первого ряда с возможным нейропротективным действием [3, 5, 6].
Амантадины. Препараты этой группы стимулируют
выделение дофамина из нейрональных депо и тормозят
обратный захват дофамина, оказывая также легкий холинолитический эффект. По механизму действия эти препараты являются антагонистами глутаматных рецепторов,
что дает основание предполагать их нейропротективное
действие [9].
Ингибиторы МАОВ – группа препаратов, блокирующих фермент МАОВ, разрушающий дофамин, что ведет к
увеличению концентрации дофамина в синаптической щели. В эту группу входят два препарата – селегилин и разагилин. Разагилин относится к последнему поколению лекарств этой группы, он оказывает модифицирующее действие на течение заболевания, что является одним из его
преимуществ [20].
Агонисты дофаминовых рецепторов. Первоначально препараты этой группы применялись в качестве комбинированной терапии совместно с препаратами леводопы, в
дальнейшем было установлено, что они эффективны в качестве монотерапии при начальных проявлениях заболевания [3, 5, 9, 26]. В настоящее время именно агонисты дофаминовых рецепторов наиболее часто назначают при лечении начальных проявлений БП [3, 5, 11, 16]. Механизм их
действия заключается в непосредственном воздействии на
дофаминовые рецепторы и воспроизведении нейрохимического эффекта дофамина. Это осуществляется в обход
погибающих дофаминергических нейронов. К другим преимуществам препаратов этой группы относят больший период полувыведения и отсутствие конкуренции за всасывание с аминокислотами в желудочнокишечном тракте [3, 5,
11, 16]. Также многими исследователями обсуждается возможный нейропротективный эффект агонистов дофаминовых рецепторов [11, 16, 29, 30]. Все описанные факты позволили применять агонисты дофаминовых рецепторов в качестве препаратов первого ряда при лечении БП. В дальнейших исследованиях было выявлено, что такой подход
позволяет длительное время контролировать симптомы заболевания и отсрочить назначение препаратов леводопы,
что способствует более позднему развитию моторных
флуктуаций и лекарственных дискинезий [11, 16, 21, 25].
По химическому строению эту группу препаратов принято подразделять на эрголиновые и неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов. В настоящее время эрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, перголид, каберголин) практически не применяются
изза риска развития серьезных осложнений в виде фиброза клапанов сердца, легочного и ретроперитонеального
фиброза, синдрома Рейно и т.д. [3, 5, 11, 16]. В связи с
этим большее распространение получили так называемые
неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов, к ко3

Актуальные вопросы неврологии

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

02Bogdanov_Mirapex.qxd  27.05.2013  10:08  Page 3

торым, в частности, относят пирибедил, прамипексол, ропинирол и ротиготин [3, 5, 11, 16].
Несмотря на относительную общность основного механизма действия, агонисты дофаминовых рецепторов
имеют различия, откладывающие отпечаток на их применение в разных клинических ситуациях.
Пирибедил является агонистом D2/D3дофаминовых
рецепторов, что обусловливает его влияние на основные
моторные проявления заболевания. В настоящее время
большее значение придают влиянию этого препарата на
дофаминергические нейроны мезолимбической и мезокортикальной систем через D3дофаминовые рецепторы, а
также блокаде α2адренорецепторов, способствующей
усилению норадренергической передачи в лимбической
системе и лобной коре, что оказывает положительное действие при когнитивных и аффективных нарушениях [9].
Прамипексол, являясь неэрголиновым производным
аминобензотиазола, применяется в клинической практике
с 1997 г. и в настоящее время представляет собой наиболее часто назначаемый агонист дофаминовых рецепторов
[7, 8]. Прамипексол также является агонистом D2/D3дофаминовых рецепторов. Влияние на D2рецепторы уменьшает выраженность моторных нарушений при БП, в то время
как стимуляция D3рецепторов снижает выраженность аффективных нарушений, прежде всего депрессий [2, 7, 8].
Среди противопаркинсонических препаратов прамипексол оказывает наибольшее воздействие на депрессивные
нарушения при БП, что активно используется в клинической практике. Эффективность прамипексола в отношении
моторных проявлений при БП была установлена в ряде
двойных слепых плацебоконтролируемых исследований
[2, 7, 8, 22]. Также показана его эффективность в отношении тремора покоя при БП [2, 7, 8, 19].
В результате изучения моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий сформировалась концепция постоянной дофаминергической стимуляции, суть которой заключается в стабилизации концентрации лекарственного вещества в крови с целью достижения стабильной концентрации дофамина в синаптической щели, тем самым
обеспечивается уменьшение выраженности моторных
флуктуаций и лекарственных дискинезий [4]. В итоге были
разработаны пролонгированные лекарственные формы леводопы [3, 9, 14, 16]. В настоящее время эти представления
стали актуальными и для других лекарственных средств, в
частности для агонистов дофаминовых рецепторов. Стабилизация концентрации действующего вещества позволяет
пролонгировать клинический эффект без ущерба для эффективности, что особенно актуально в вечернее и ночное
время и дает возможность проводить профилактику появления “ночных” симптомов паркинсонизма уже на начальном этапе терапии [2, 7, 8, 24]. Кроме того, постепенное
высвобождение действующего вещества улучшает переносимость терапии, снижая концентрацию пика дозы [7, 8].
Еще один аспект – это повышение качества терапии, так как
однократный прием пролонгированного препарата в течение суток способствует снижению риска пропуска очередной дозы лекарственного средства, нередко отмечаемого
при многократном приеме, что становится особо актуальным по мере прогрессирования БП с присоединением когнитивных нарушений [2, 5, 7, 8]. В целом разовый прием лекарственного средства улучшает качество жизни пациента.
В настоящее время создано несколько пролонгированных лекарственных форм агонистов дофаминовых рецепторов. Первой на фармацевтическом рынке Российской
Федерации появилась пролонгированная форма ропинирола в виде Реквипа Модутаба, в последнее время стала
доступна пролонгированная форма прамипексола (Мирапекс ПД), и наконец, планируется введение в клиническую
практику трансдермальной формы ротиготина. Последний
является неэрголиновым жирорастворимым агонистом
D2дофаминовых рецепторов, введенным в силиконовый
пластырь, что дает возможность медленного высвобождения препарата с постоянной скоростью в течение суток.
В последние несколько лет, с 2007 г., исследуются возможности применения пролонгированной формы агониста
дофаминовых рецепторов прамипексола, с 2009 г. эта лекарственная форма начала применяться в США [7, 8]. Сейчас этот препарат стал доступен и в Российской Федерации. Активное вещество в таблетке пролонгированного
действия то же самое, что и у стандартной формы лекарственного средства, отличие заключается в скорости его высвобождения: она значительно снижена благодаря полимерной матрице, которая, попадая в желудок, разбухает,
превращаясь в гель. Прамипексол постепенно выделяется
из структуры геля в течение 24 ч на протяжении всего кишечника, причем этот процесс независим от желудочной и
кишечной секреции, в свою очередь, всасывание прамипексола не зависит от pH среды [2, 7, 8, 10].
Проводились клинические исследования, в которых
была продемонстрирована биоэквивалентность обычного
прамипексола и пролонгированной формы препарата, что
дало основание рекомендовать одномоментный перевод
пациента с обычной лекарственной формы, требующей
трехкратного приема препарата, на пролонгированную в
той же суточной дозе [2, 7, 8, 10, 22, 24]. Если пациент до
начала терапии не принимал агонисты дофаминовых рецепторов, дозу прамипексола пролонгированного действия подбирают так же, как и для обычного препарата – путем титрования. Схема титрования дозы прамипексола с
медленным высвобождением представлена ниже:
Неделя
Доза, мг/сут  
1я
0,375  

2я 
0,75   

3я  
1,5  

4я  
2,25  

5я  
3,0  

6я  
3,75  

7я  
4,0   

В настоящее время пролонгированная форма прамипексола в Российской Федерации представлена в виде

Актуальные вопросы неврологии

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

02Bogdanov_Mirapex.qxd  27.05.2013  10:08  Page 4

препарата Мирапекс ПД фирмы Boehringer Ingelheim
GmbH (Германия) в дозировках 0,375; 0,75; 1,5 и 3 мг. Пациентам рекомендуется принимать пролонгированный прамипексол однократно в течение суток, желательно в одно и
то же время, обычно в утренние часы. Таблетки принимают
независимо от приема пищи, проглатывая целиком [3, 7,
22, 24]. Пролонгированная форма прамипексола при начальных проявлениях БП имеет следующие области применения [2, 5, 8, 10]:
• как препарат первого ряда при лечении основных проявлений БП, что позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы, а следовательно, снизить риск раннего
развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий;
• лечение аффективных расстройств депрессивного круга
и тремора покоя при БП.
Таким образом, современная тактика ведения пациентов с ранними проявлениями БП направлена на раннее
выявление симптомов заболевания, в том числе с учетом
немоторных проявлений, раннюю коррекцию дофаминергического дефицита с помощью препаратов первого ряда, обладающих возможным модулирующим действием в отношении прогрессирования заболевания. При
этом всё в большей степени отдается предпочтение лекарственным формам с медленным высвобождением, что
в первую очередь увеличивает приверженность пациентов к лечению путем снижения кратности приема препарата и улучшения переносимости вследствие снижения
пиковой концентрации. В заключение нельзя не отметить,
что увеличение спектра лекарственных средств и их
форм расширяет терапевтические подходы в лечении БП,
что в целом благоприятно сказывается на качестве жизни
пациентов с этой тяжелой нейродегенеративной патологией.

Список литературы

1.
Богданов Р.Р. и др. // Доктор.Ру. 2012. № 5(73). С. 15.
2.
Иллариошкин С.Н. // Неврол., нейропсихиатр., психосомат.
2012. № 2. С. 78. 
3.
Иллариошкин С.Н. // Consilium Medicum. Прилож. “Неврология”. 2009. № 1. С. 35.
4.
Иллариошкин С.Н., Федорова Н.В. // Болезнь Паркинсона и
расстройства движений: Рук. для врачей / Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. М., 2008. С. 154–159.
5.
Левин О.С., Датиева В.К. // Фарматека. Спец. вып. “Психиатрия/Неврология”. 2012. С. 23.
6.
Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2012. 
7.
Обухова А.В., Артемьев Д.В. // Эффективн. фармакотер. 2012.
№ 4. С. 2.
8.
Федорова Н.В. // Consilium Мedicum. 2011. № 9. С. 15.
9.
Шток В.Н. и др. Экстрапирамидные расстройства. М., 2002. 
10. Antonini A., Calandrella D. // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2011. V. 7.
P. 297.
11. Bonuccelli U. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2009. V. 15.
Suppl. 4. P. 44. 
12. Braak H. et al. // Neurobiol. Aging. 2003. V. 24. P. 197.
13. Brooks D.J. // J. Neurol. 2000. V. 247. Suppl. 2. P. II/11.
14. Fhan S. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 351. P. 2498.
15. Gaenslen A., Berg D. // Int. Rev. Neurobiol. 2010. V. 90. P. 81.
16. Hauser R.A. // Am. J. Manag. Care. 2010. V. 16. Suppl. P. S100.
17. Hawkes C.H. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2010. V. 16.
P. 79.
18. Marder K.S. et al. // Arch. Neurol. 2010. V. 67. № 6. P. 731.
19. Navan P. et al. // Eur. J. Neurol. 2005. V. 12. № 1. P. 1.
20. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2005. V. 62. P. 241.
21. Parkinson Study Group // JAMA. 2000. V. 284. P. 1931.
22. Poewe W. et al. // Neurology. 2011. V. 77. № 8. P. 759.
23. Rachakonda V. et al. // Cell Res. 2004. V. 14. № 5. P. 347.
24. Rascol O. et al. // Mov. Disord. 2010. V. 25. № 14. P. 2326.
25. Rascol O. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 1484.
26. Rascol O. et al. // Handbook of Clinical Neurology. V. 84 / Ed. by
W.C. Koller, E. Melamed. Parkinson’s Disease and Related
Disorders. Pt. II. Edinburgh, 2007. P. 73–92.
27. Robinson P.A. // Expert Rev. Proteomics. 2010. V. 7. № 4. P. 565.
28. Schapira A.H.V. // Eur. J. Neurol. 2011. V. 18. Suppl. 1. P. 1.
29. Schapira A.H.V., Olanow C.W. // JAMA. 2003. V. 291. P. 358.
30. Suchowersky O. et al. // Neurology. 2006. V. 66. P. 976.

5

Актуальные вопросы неврологии

Читайте “Нервы” – приложение 
к журналу “Нервные болезни” 

Выпускается издательством “Атмосфера” при научной поддержке 
НЦ неврологии РАМН и 1го МГМУ им. И.М. Сеченова 
(гл. ред. – проф. С.Н. Иллариошкин, зам. гл. ред. – проф. В.А. Парфенов). 

Издание предназначено для врачей, проводящих занятия в школах для пациентов 
с неврологическими и кардионеврологическими расстройствами, среднего медицинского
персонала, неврологов, кардионеврологов, кардиологов, терапевтов.

Продолжается подписка 
на научнопрактический журнал 
“Нервные болезни”

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. 
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода 
по каталогу агентства “Роспечать” – 380 руб., на один номер – 190 руб.

Подписной индекс 81610

02Bogdanov_Mirapex.qxd  27.05.2013  10:08  Page 5

Атеросклеротическое поражение сонных артерий (СА)
является одной из основных причин инсульта и составляет
примерно 20% от всех острых ишемических нарушений
мозгового кровообращения [1–3]. Развитие ишемии головного мозга при этой патологии связано с артериоартериальной эмболией или недостаточностью объемного кровотока в бассейне пораженной СА. На протяжении последних десятилетий доказана эффективность хирургического
лечения (эндартерэктомия, стентирование) симптомных и
асимптомных каротидных стенозов, поэтому важное практическое значение имеет точная оценка степени нарушения проходимости артерий по данным методов ангиовизуализации [4–8]. 
В последние годы современные неинвазивные и малоинвазивные методы визуализации СА, такие как цветовое
дуплексное сканирование (ЦДС), спиральная компьютернотомографическая ангиография (КТА), магнитнорезонансная ангиография (МРА), широко вошли в клиническую
практику и доказали свою высокую информативность
(рис. 1). Все методы диагностики позволяют проводить обследование быстро, в амбулаторных условиях и с минимальным риском побочных эффектов, что особенно актуально для пациентов с недавним дебютом симптомов ишемии головного мозга (транзиторные ишемические атаки
или “малый” инсульт), когда риск развития повторного острого нарушения мозгового кровообращения наиболее велик [9, 10]. Однако с появлением новых методов ангиовизуализации возникла необходимость в выборе как оптимального метода исследования, так и последовательности
выполнения методов. 
Научный центр неврологии РАМН является одним из
немногих медицинских учреждений в стране, которое располагает возможностями для выполнения всех современных неинвазивных и малоинвазивных методов ангиовизуализации, а также открытых и эндоваскулярных вмешательств на ветвях дуги аорты. Представляем созданный на
основании собственного опыта и данных анализа литературы алгоритм применения современных методов ангиовизуализации с учетом степени стеноза у пациентов с
симптомным и асимптомным поражением СА [11–17]. Напомним, что стеноз внутренней сонной артерии (ВСА) считается симптомным при наличии у пациента в анамнезе
указаний на ишемический инсульт, преходящее нарушение
мозгового кровообращения или монокулярную слепоту в
гомолатеральном каротидном бассейне. При асимптомном стенозе ВСА клинические проявления нарушения мозгового или окулярного кровообращения в гомолатеральном каротидном бассейне отсутствуют [1, 3]. 
Всем пациентам, как с острыми церебральными ишемическими событиями, так и без клинических проявлений
ишемии головного мозга, но с высокой вероятностью атеросклеротического поражения СА (наличие факторов риска атеросклероза, ишемической болезни сердца, перемежающей хромоты нижних конечностей), в качестве скринингового метода показано выполнение ЦДС. Ультразвуковой метод имеет ряд неоспоримых преимуществ перед
лучевыми методами исследования, заключающихся в неинвазивности, информативности, широкой доступности и
относительно невысокой стоимости. Немаловажным является и тот факт, что метод позволяет получить информацию о структурных характеристиках атеросклеротической
бляшки и состоянии ее поверхности, а также о скоростных
и спектральных характеристиках потока крови. Однако интерпретация результатов ЦДС во многом зависит как от
знаний и опыта специалиста ультразвуковой диагностики,
так и от класса ультразвукового сканера. В связи с этим пациентов со стенозом СА ≥50% по данным скрининга необходимо направлять на повторное, более детальное ЦДС в
учреждения, которые располагают отделениями ультразвуковой и лучевой диагностики и где регулярно проводитНеврологический алгоритм

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

Алгоритм применения методов 
ангиовизуализации сонных артерий

З.А. Суслина, А.О. Чечеткин, Г.И. Кунцевич, М.В. Кротенкова

Научный центр неврологии РАМН, Москва.
Зинаида Александровна Суслина – акад. РАМН, директор. 
Андрей Олегович Чечеткин – докт. мед. наук, ст. науч.
сотр. лаборатории ультразвуковых исследований.
Галина Ивановна Кунцевич – профессор, рук. лаборатории ультразвуковых исследований.
Марина Викторовна Кротенкова – докт. мед. наук, рук.
отделения лучевой диагностики.

Рис. 1. Выраженный атеросклеротический стеноз внутренней сонной артерии: а – рентгеноконтрастная ангиография, б – КТА, в – МРА, г – ЦДС (грубый дефект окрашивания артерии в режиме цветового допплеровского
картирования, локальное повышение скорости кровотока до 300 см/с). Стрелками указана область стеноза.

(a)
(б)
(в)
(г)

06Suslina.qxd  27.05.2013  11:14  Page 6

ся контроль качества результатов обследования за счет
верификации полученных данных с интраоперационными
находками (рис. 2). 
При стенозе <50% проводится консервативное лечение основного заболевания (атеросклероз) и рекомендуется повторное ЦДС СА через 12 мес. Если степень стеноза составляет ≥50%, то алгоритм дальнейшего обследования зависит от клинических проявлений ишемии головного мозга в бассейне стенозированной ВСА. В случае
симптомного течения атеростеноза пациент рассматривается как кандидат на проведение хирургического лечения. Если при ультразвуковом исследовании не возникло
сложностей, влияющих на точность оценки степени стеноза (например, выраженный кальциноз бляшки по передней стенке, подозрение на стеноокклюзирующее поражение проксимальнее или дистальнее локализации бляшки,
выраженная сочетанная патология ветвей дуги аорты
и др.), то принимать решение о выполнении открытой
операции можно на основании только данных ЦДС без дополнительного использования других методов ангиовизуализации. Если возникли затруднения в точной оценке
степени атеростеноза СА по данным ЦДС или пациент

рассматривается как претендент на эндоваскулярное
вмешательство, то необходимо проведение либо мультиспиральной КТА, либо МРА (бесконтрастной при стенозе
>70% и с введением контрастного вещества при стенозе
≥50%). 
Целесообразность проведения КТА или МРА при планировании каротидного стентирования заключается в получении дополнительной информации о состоянии дуги
аорты (проведение проводника с системой церебральной
защиты, баллона, стента) и ВСА на прекраниальном участке (место установки фильтра), которую иногда бывает
трудно или невозможно получить при ультразвуковом исследовании. Наиболее неблагоприятными анатомическими особенностями, повышающими риск каротидной ангиопластики со стентированием, являются сложное строение дуги аорты (тип III), значительная кальцификация аорты и выраженная извитость общей и внутренней СА [8].
Приоритет отдается мультиспиральной КТА как более информативному методу, практически не имеющему артефактов и позволяющему за одно болюсное введение контрастного препарата получить изображение сосудов как на
экстракраниальном, так и на интракраниальном уровне. 

7

Неврологический алгоритм

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

Рис. 2. Алгоритм применения методов ангиовизуализации у пациентов со стенозом СА. Представленная степень стеноза ВСА соответствует стенозам, рассчитанным методом NASCET. КАС – каротидная ангиопластика со стентированием,
КЭАЭ – каротидная эндартерэктомия, ЦДСΔ – ЦДС в специализированной сосудистой лаборатории. * МРА без контраста при стенозе 70–99% и с введением контрастного вещества при стенозе ≥50%.

06Suslina.qxd  27.05.2013  11:14  Page 7

Однако при наличии у больного почечной недостаточности или выраженного кальциноза в атеросклеротической
бляшке выбор делается в пользу МРА. Основным недостатком бесконтрастной МРА является снижение интенсивности
сигнала от кровотока или даже его “выпадение” вследствие
высокой чувствительности метода к любым факторам, нарушающим ламинарный поток крови [18]. Это может приводить к неправильной трактовке степени поражения (чаще переоценке степени стеноза). Магнитнорезонансная ангиография с введением контрастного вещества является более
информативной методикой, так как не зависит от характера
и скорости кровотока при получении сигнала и, таким образом, менее чувствительна к артефактам. Если не представляется возможным выполнить КТА или МРА (например, аллергические реакции, клаустрофобия, наличие металлических имплантатов или искусственных водителей ритма и т.д.),
либо полученные данные не позволяют точно измерить степень стеноза, либо результаты используемых методов противоречат друг другу, то рассматривается вопрос о проведении диагностической рентгеноконтрастной ангиографии. 
Отдельного рассмотрения требует ситуация с асимптомными пациентами, у которых стеноз ВСА по данным
ЦДС составляет не менее 50%. Если стеноз находится в
диапазоне 50–69%, то проводится медикаментозная терапия (антиагреганты, статины, коррекция факторов риска

прогрессирования атеросклероза) и рекомендуется контрольное ЦДС через 6 мес. При стенозе ≥70% пациент, согласно существующим национальным российским и американским рекомендациям по лечению СА, рассматривается как претендент на проведение хирургического вмешательства [2, 14]. Дальнейший алгоритм применения
методов ангиовизуализации аналогичен алгоритму при
выявлении симптомного стеноза ВСА ≥50%.
Особое внимание обращаем на следующее важное обстоятельство: процент сужения ВСА по данным ЦДС, указанный в представленном нами алгоритме, основан на
многофакторном анализе, предложенном экспертами исследовательской нейросонологической группы Всемирной
федерации неврологов, и соответствует ангиографическим стенозам, рассчитанным методом NASCET (таблица)
[19]. Метод NASCET взят за основу, поскольку он наиболее
воспроизводимый и распространенный в мире при проведении КТА, МРА и рентгеноконтрастной ангиографии и является основополагающим в отечественных и зарубежных
рекомендациях по лечению стеноокклюзирующего поражения СА [2, 14, 17, 20]. Если же эти данные адаптировать к
европейскому способу измерения степени стеноза (ECST),
то стенозы 50–69 и ≥70% по критериям NASCET будут соответствовать стенозам 70–79 и >80%, измеренным методом
ECST. Кроме того, существуют следующие формулы переНеврологический алгоритм

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

Ультразвуковые критерии для определения степени стеноза ВСА

Ультразвуковые
Степень стеноза ВСА (NASCET), %   
критерии
10–40
50
60
70
80
90
окклюзия  

Основные          
диаметр артерии
Применим
Возможно, 
Визуализация 
в Bрежиме
применим
окклюзированной 
артерии  

цветовое 
Визуализация
Кровоток
Кровоток
Кровоток
Кровоток
Кровоток
Отсутствие  
допплеровское
контура бляшки
кровотока
картирование

Vs в области стеноза, 
≥125
>230
НП
НП 
см/с 

среднее значение Vs
≤160 
210 
240 
330 
370 
Вариабельно 
НП 
в области стеноза, см/с   

Vs в постстенотической     
≥50 
<50 
<30 
НП 
зоне, см/с 

коллатеральный 
Возможен 
Имеется 
Имеется 
Имеется 
кровоток 
(периорбитальные 
артерии 
или виллизиев круг)      

Дополнительные          
престенотический
Может быть
Снижен 
Снижен 
Снижен 
кровоток (в ОСА)
снижен      

постстенотические
Умеренные Выраженные Выраженные Выраженные Вариабельные
НП 
нарушения кровотока 
(степень выраженности 
и протяженность)    

Vd в области стеноза,   
<100 
≥100  
Вариабельна
НП  
см/с

отношение Vs 
<2
≥2
≥2
>4
>4
Вариабельно
НП 
в ВСА/Vs в ОСА 

Обозначения: НП – неприменимо, ОСА – общая СА, Vd – диастолическая скорость кровотока, Vs – систолическая скорость кровотока. 

06Suslina.qxd  27.05.2013  11:14  Page 8

расчета степени стеноза: NASCET% = (ECST – 40)/0,6 и
ECST% = 40 + NASCET × 0,6 [21]. В целом, сосудистые хирурги и неврологи при оценке результатов ангиовизуализации должны четко представлять, какая методика расчета
степени стеноза была использована при каждом конкретном исследовании, для того чтобы корректно сравнивать
полученные данные и правильно интерпретировать результаты методик в соответствии с настоящими рекомендациями по оперативному лечению СА.
Таким образом, правильно спланированный подход к
использованию современных методов ангиовизуализации
позволит с успехом формировать критерии отбора пациентовкандидатов на открытое либо эндоваскулярное хирургическое вмешательство, с симптомным и асимптомным стенозами СА, что, в свою очередь, является эффективным методом лечения и профилактики первичных и повторных ишемических острых нарушений мозгового
кровообращения. 

Список литературы

1.
Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред.
З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М., 2008. 
2.
Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). Ч. 3. Брахиоцефальные артерии. М., 2012. 
3.
Свистов Д.В. и др. // Consilium Medicum. Прилож. “Неврология”. 2008. № 1. С. 41.

4.
Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis.
Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study // JAMA. 1995. V. 273. № 18. P. 1421.
5.
European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group.
Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic
carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid
Surgery Trial (ECST) // Lancet. 1998. V. 351. № 9113. P. 1379.
6.
Halliday A. et al. // Lancet. 2004. V. 363. № 9420. P. 1491.
7.
Barnett H.J. et al.; North American Symptomatic Carotid
Endarterectomy Trial Collaborators // N. Engl. J. Med. 1998.
V. 339. № 20. P. 1415.
8.
White C. // JACC Cardiovasc. Interv. 2010. V. 3. № 5. P. 467.
9.
Coull A. et al. // Br. Med. J. 2004. V. 328. № 7435. P. 326.
10. Hill M. et al. // Neurology. 2004. V. 62. № 11. P. 2015.
11. Давыденко И.С. и др. // Анн. клин. и экспер. неврол. 2008. Т. 2.
№ 3. С. 19.
12. Патология сонных артерий и проблема ишемического инсульта (клинические, ультразвуковые и гемодинамические аспекты) / Под ред. Д.Н. Джибладзе. М., 2002.
13. Чечеткин А.О. Комплексная оценка атеросклеротического поражения ветвей дуги аорты на этапах рентгенэндоваскулярных вмешательств: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2012. 
14. Brott T. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. V. 57. № 8. P. e16.
15. Jaff M. et al. // Vasc. Med. 2008. V. 13. № 4. P. 281.
16. Tholen A. et al. // Radiology. 2010. V. 256. № 2. P. 585.
17. Wardlaw J. et al. // Health Technol. Assess. 2006. V. 10. № 30. P. 1.
18. Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Диагностическая нейрорадиология. М., 2006.
19. von Reutern G. et al. // Stroke. 2012. V. 43. № 3. P. 916.
20. Chappell F. et al. // Radiology. 2009. V. 251. № 2. P. 493.
21. Rothwell P. et al. // Stroke. 1994. V. 25. № 12. P. 2435.

9

Неврологический алгоритм

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

На сайте at
atmmpress.ru
press.ru вы сможете ПРИОБРЕСТИ все наши книги, журналы и диски 
по издательским ценам без магазинных наценок. 
Также на сайте at
atmmpress.ru
press.ru В БЕСПЛАТНОМ ДОСТУПЕ вы найдете 
электронный архив журналов  “Нервные болезни”, “Нервы”, 
“Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Лечебное дело”,
“Атмосфера. Новости кардиологии”, переводов на русский язык руководств и брошюр.

АТМОСФЕРА
at
atmmpress
press ..ru
ru

06Suslina.qxd  27.05.2013  11:14  Page 9

В структуре острых нарушений мозгового кровообращения (НМК) подавляющее большинство составляют
ишемические инсульты (ИИ). В исследованиях сотрудников НИИ неврологии РАМН (в настоящее время – Научный
центр неврологии РАМН), ставших классическими, была
создана современная концепция гетерогенности ИИ, постулирующая многообразие причин и механизмов развития ишемических НМК [1]. Так, в основе атеротромботического инсульта лежит атеросклероз экстракраниальных
и/или интракраниальных артерий, приводящий при “дестабилизации” атеросклеротической бляшки либо к тромботической окклюзии сосуда, либо к артериоартериальной эмболии. Грубый стеноокклюзирующий процесс магистральных артерий головы может обусловливать так называемый гемодинамический инсульт по механизму
сосудистомозговой недостаточности при сопутствующих
изменениях системной гемодинамики. Лакунарные инфаркты связаны преимущественно с морфологическими
изменениями мелких интрацеребральных сосудов при артериальной гипертонии. У ряда пациентов возникновению
ИИ способствуют грубые, нередко врожденные изменения свертывающих и противосвертывающих свойств крови, приводящие к развитию инфаркта по механизму гемореологической микроокклюзии. Кардиоэмболический инсульт ассоциирован с тем или иным источником тромбообразования на клапанах или в полостях сердца с последующей тромбоэмболией. 
Представление о роли патологии сердца в патогенезе
инсульта формировалось параллельно с разработкой методов исследований мозга (нейровизуализации) и сердца
(прежде всего ультразвуковых исследований – трансторакальной и трансэзофагеальной эхокардиографии) и их широким внедрением в ангионеврологическую практику. Так,
если в середине ХХ века полагали, что только 3–8% ИИ
обусловлены кардиогенной эмболией, то к настоящему
времени данные регистров инсульта свидетельствуют о
том, что до 40% ИИ формируются в результате кардиальной патологии [22, 24]. 
В настоящее время установлено более 20 кардиальных
источников, способных вызвать инсульт. Согласно классификации, предложенной J.P. Hanna, A.J. Furlan (1995), кардиальные источники могут быть связаны с патологией камер и клапанов сердца [15]. Патология клапанов сердца
бывает обусловлена аортальным стенозом, кальцинозом
митрального кольца, искусственными клапанами сердца,
пролапсом митрального клапана с его миксоматозной дегенерацией, инфекционными эндокардитами. К патологии
полостей сердца относят острый инфаркт миокарда (ИМ),
постинфарктный кардиосклероз, постоянную и пароксизмальную формы фибрилляции предсердий (ФП), опухоли
сердца (миксомы) и др. [2]. При этом самой частой из кардиогенных причин ИИ, несомненно, является постоянная
или пароксизмальная форма ФП. Так, примерно 15% всех
инсультов может предшествовать хроническая ФП. 
Постоянная и пароксизмальная формы ФП являются
факторами риска как первичного, так и повторного инсульта. В США приблизительно 75000 инсультов ежегодно происходят вследствие мерцательной аритмии (МА). При этом

Клиническая фармакология

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

Варфарин во вторичной 
профилактике 
кардиоэмболического инсульта

М.А. Домашенко, М.Ю. Максимова, М.М. Танашян

В статье представлен обзор литературы, посвященной современным аспектам применения пероральных антикоагулянтов во вторичной профилактике кардиоэмболического инсульта. Приведены результаты многоцентровых клинических исследований, иллюстрирующие преимущества современных пероральных антикоагулянтов (антагонистов
витамина K, прямых ингибиторов тромбина и активированного фактора Х свертывания крови) перед плацебо и антиагрегантами в профилактике острых ишемических нарушений мозгового кровообращения. Обсуждаются вопросы
использования варфарина при различных формах кардиальной патологии для первичной и вторичной профилактики
кардиоцеребральной эмболии с позиций доказательной медицины. Акцентируется внимание на адекватном контроле международного нормализованного отношения как принципиально важном факторе эффективности и безопасности профилактического применения варфарина.

Ключевые слова: ишемический инсульт, кардиоэмболический инсульт, профилактика, варфарин.

Научный центр неврологии РАМН, Москва.
Максим Алексеевич Домашенко – канд. мед. наук, ст.
науч. сотр. II неврологического отделения. 
Марина Юрьевна Максимова – докт. мед. наук, гл. науч. сотр. II неврологического отделения. 
Маринэ Мовсесовна Танашян – профессор, зам. директора по научной и лечебной работе, зав. I неврологическим отделением.

10Domasshenko_Varfarin.qxd  27.05.2013  11:05  Page 10

среди всех пациентов с МА у больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ИИ, риск повторного
тромбоэмболического события повышается в 2,5 раза.
Риск инсульта у пациентов с ФП увеличивают также ряд сопутствующих факторов: возраст, хроническая сердечная
недостаточность, артериальная гипертония, сахарный
диабет, анамнестические указания на экстрацеребральные тромбоэмболические эпизоды. Кроме того, предикторами повышенного риска кардиогенной тромбоэмболии
служат выявляемые при ультразвуковом исследовании
сердца диастолическая дисфункция, увеличение размеров
левого предсердия, кальциноз митрального кольца, эффект спонтанного эхоконтрастирования, тромб в полости
левого предсердия [11].
Учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений, в частности ТИА и ИИ, пациентам с ФП показана антитромботическая терапия. При этом эффективность антиагрегантов в качестве средств первичной и вторичной профилактики ИИ у больных с ФП невысока, а по некоторым
данным, даже сопоставима с таковой плацебо [26]. Наиболее известными антитромботическими препаратами с доказанной эффективностью, применяемыми с целью первичной и вторичной профилактики ИИ у пациентов с ФП,
являются так называемые непрямые пероральные антикоагулянты (ПАК).
Непрямые ПАК – это препараты, непосредственно влияющие на образование факторов свертывания крови в печени путем ингибирования эпоксидредуктазы витамина K
(рис. 1), поэтому для их обозначения также используют
термин “антагонисты витамина K” (АВK) [6]. Одним из механизмов их действия является воздействие на противосвертывающие функции крови посредством ограничения
карбоксилирования естественных антикоагулянтов крови –
протеинов С и S. К ПАК относят производные индандиона
(фенилин) и кумарина (варфарин, неодикумарин, синкумар, аценокумарол) [3]. 
Дозы препаратов, обеспечивающие их максимальную
эффективность, в большой мере зависят от индивидуальной чувствительности больного и сопутствующей терапии.
В связи с этим в качестве контроля проводимой терапии в
настоящее время используется протромбиновый тест с
определением международного нормализованного отношения (МНО) (или INR – International Normalization Ratio),
которое равно отношению протромбинового времени пациента (в секундах) к референсному (нормальному) протромбиновому времени (в секундах), возведенному в степень МИЧ (международный индекс чувствительности):

МНО = ( Протромбиновое время пациента   )

МИЧ
.
Нормальное протромбиновое время 

В норме МНО равно приблизительно 1. В состоянии гиперкоагуляции протромбин образуется быстрее, чем в
физиологических условиях, т.е. протромбиновое время пациента сокращается, а следовательно, МНО уменьшается
(МНО <1,0). Наоборот, при гипокоагуляции протромбиновое время пациента удлиняется, что, соответственно, приводит к увеличению МНО (МНО >1,0). У больных с высоким
риском развития тромбозов МНО в большинстве случаев
рекомендовано поддерживать на уровне 2,0–3,0 [3, 17].
В настоящее время опубликовано большое количество
клинических исследований и метаанализов, в которых продемонстрированы преимущества терапии ПАК (в большинстве исследований – варфарина) по сравнению с плацебо
(относительное снижение риска 68%; 95% доверительный
интервал 50–79%) в первичной профилактике кардиоэмболических ТИА и ИИ [11, 26]. В объединенном анализе
данных 5 крупных исследований по первичной профилактике ИИ было выявлено снижение частоты ИИ с 4,5 до 1,4%
в год при применении варфарина, что отражает предотвращение дополнительно 31 ИИ на 1000 пациентов в год.
При этом, по данным литературы, назначение варфарина
при достижении у пациентов целевых показателей МНО
сопровождалось статистически недостоверным повышением частоты клинически значимых геморрагических

11

Клиническая фармакология

Нервные б лезни
1*2013

http://atmpress.ru

Рис. 1. Механизм действия варфарина (по [3]). II, VII, IX,
X – факторы свертывания крови.

Рис. 2. Частота развития ИИ и геморрагических инсультов в зависимости от достигнутого уровня МНО (оптимальный уровень МНО выделен серым) (по [18], с изменениями).

10Domasshenko_Varfarin.qxd  27.05.2013  11:05  Page 11