Инфекционная иммунология


А. В. Москалев, В. Б. Сбойчаков





                ИНФЕКЦИОННАЯ ИММУНОЛОГИЯ




Учебное пособие


Под редакцией члена-корреспондента РАМН профессора О. В. Лобзина



Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов





Санкт-Петербург ФОЛИАНТ 2006

УДК 612.017+616.9
ББК 52.54

       Москалев А. В., Сбойчаков В. Б. Инфекционная иммунология:
          Учебное пособие / Под ред. чл.-корр. РАМН проф. Ю. В. Лобзина. — СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. — 172 с.

ISBN 5-93929-152-Х

В пособии изложены основы иммунологии, инфекционной иммунопатологии, вторичных иммунодефицитных состояний в соответствии с требованиями учебных программ для медицинских вузов. Пособие состоит из трех глав. В первой дана характеристика клеточных и гуморальных факторов, обеспечивающих неспецифическую резистентность макроорганизма. Во второй главе отражены специфические факторы адаптивного иммунного ответа, играющие важную роль в противоинфек-ционной защите. В третьей главе приведена характеристика основных методов, позволяющих оценить функциональное состояние факторов антибактериального, противовирусного, противопаразитарного иммунитета, а также подходы к интерпретации иммунограмм. В этой главе также изложены основные критерии, используемые для контроля качества проводимых иммунологических исследований.
Пособие предназначено для студентов медицинских и биологических факультетов вузов страны, но также может быть полезным преподавателям, врачам лечебных и санитарно-эпидемиологических учреждений.

       Рецензенты:
          заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии Московской государственной медицинской академии имени И. М. Сеченова, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор|А. А. Воробьев]; заведующий кафедрой микробиологии, иммунологии и инфекционных болезней Института медицинского образования при Новгородском государственном университете имени Ярослава Мудрого,
          доктор медицинских наук, профессор Г. С. Архипов




ISBN 5-93929-152-X

                                      © А. В. Москалев, В. Б. Сбойчаков, 2006
               © ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений .......................................... 4
Введение.................................................... 6
Глава 1. Антиген-неспецифические факторы противоинфекционной защиты.................................. 9
      1.1. Общие сведения об иммунной системе............... 9
      1.2. Центральные и периферические органы иммунной системы.............................................. 12
      1.3. Маркеры воспаления.............................. 19
      1.4. Роль белков системы комплемента в противоинфекционной защите......................... 27
      1.5. Роль цитокинов в противоинфекционной защите (при участии А.Н. Гребенюка)......................... 38
      1.6. Клеточные антиген-неспецифические факторы иммунной защиты (при участии А.Н. Гребенюка).................. 66
Глава 2. Антиген-специфические факторы противоинфекционной защиты..................................................... 75
      2.1. Клеточные факторы специфического иммунного ответа . 75
      2.2. Иммуноглобулины................................. 92
      2.3. Апоптоз клеток иммунной системы в инфекционной патологии и его регуляция цитокинами................ 108
      2.4. Современные представления о защите организма от инфекций......................................... 115
Глава 3. Подходы к изучению иммунного гомеостаза.......... 125
      3.1. Оценка функциональной активности клеток и другие диагностические тесты, позволяющие выявить
      иммунологическую несостоятельность.................. 125
      3.2. Динамика основных иммунологических показателей при различных вариантах течения воспалительного процесса ........................................... 142
      3.3. Контроль качества иммунологических исследований. . . . 160
Рекомендуемая литература.................................. 170

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

      АКТГ — адренокортикотропный гормон
      АЗКЦ — антителозависимая клеточная цитотоксичность
       АОК — антителообразующая клетка
       АПК — антигенпрезентирующая клетка
       АФК — активные формы кислорода
       БОФ — белки острой фазы
       ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
       ВПГ — вирус простого герпеса
        ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа
        ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа
        ДК — дендритные клетки
       ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
        ЕК — естественный киллер
       ИФА — иммуноферментный анализ
        ИС — иммунная система
        ИН — индекс нагрузки
      КонА — конканавалин А
       ЛПС — липополисахарид
       МАК — мембраноатакующий комплекс
      МКАТ — моноклональные антитела
       РНК — рибонуклеиновая кислота
       СРБ — С-реактивный белок
      ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит
       ФГА — фитогемагглютинин
       ЦМВ — цитомегаловирус
       ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
        CD — кластеры дифференцировки лимфоцитов

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

        CTL — цитотоксический .лимфоцит
        CSF — колониестимулирующий фактор
     ELAM-1 — молекулы эндотелиально-лейкоцитарной адгезии
         Fc — постоянный фрагмент иммуноглобулинов
        HLA — главный комплекс гистосовместимости человека ICAM — молекула межклеточной адгезии
   IgG, М, А — иммуноглобулины G, М, А
          IL — интерлейкин
        IFN — интерферон
   GMP-140 — гранулоцитарный мембранный белок
       LFA-1 —лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген
   LECAM-1 — молекулы адгезии к лектину
       MALT — лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками
       МСР — макрофагальный хемотаксический фактор
        MIP — макрофагальный белок воспаления
        PF4 — тромбоцитарный фактор
        SAA — белок амилоида А сывороточный
        TCR — Т-клеточный рецептор
        TNF — туморнекротический фактор
        TGF — трансформирующий фактор роста

ВВЕДЕНИЕ


Филогенетически иммунная система развивалась для защиты организма от инфекций. В основе этой защиты лежат механизмы врожденного иммунитета, или неспецифической резистентности: фагоцитоз, система комплемента, а также EK-клетки и др. Другой формой иммунитета является развитие специфических иммунных реакций, вследствие взаимодействия лимфоцитов и конкретных возбудителей (антигенов).
   В течение всей жизни человека иммунная система обеспечивает поддержание антигенного гомеостаза каждого индивидуума и при этом защищает внутреннюю среду организма от разнообразных чужеродных антигенов, попадающих в организм извне (бактерии, грибы, вирусы, различные высокомолекулярные соединения и т. д.), или от собственных антигенов, приобретающих в силу различных обстоятельств признаки чужеродности. Способность поддерживать неизменными собственные антигены жидкостей, клеток и тканей позволяет каждому человеку сохранять в течение жизни свою антигенную (иммунохимическую) индивидуальность.
   В настоящее время установлено, что роль иммунологических факторов в защите макроорганизма от различных инфекций вариабельна. При различных видах и при различных формах инфекций (острое, затяжное, рецидивирующее течение) отмечаются количественные изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов, уровнях иммуноглобулинов, состоянии механизмов фагоцитоза. В большинстве случаев гладкое неосложненное течение инфекции коррелирует с активацией Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+) и дифференцировкой их по первому типу, что проявляется в увеличении продукции IFN-y и IL-2 — активатора-регулятора Т-клеточного ответа. Осложненное, затяжное течение инфекции сопровождается пониженной продукцией IFN-y,

6

ВВЕДЕНИЕ

IL-2 и повышением уровня IL-4. Поэтому врачу необходимо оценить, в первую очередь, функциональное состояние этих факторов как для прогноза течения инфекции, так и для проведения специфических профилактических и лечебных мероприятий.
   Принципиальная схема работы иммунитета может быть представлена следующим образом. Чужеродный микроорганизм действует на антигенпредставляющую клетку (дендритная клетка, макрофаг), которая затем передает этот обработанный сигнал Т-клетке. Одновременно антиген действует на В-лимфоциты. Т-хелперы (Т-помощники) передают «нечто» В-клетке, которая также уже вступила в контакт с антигеном. Только после этого В-клетка начинает делиться, превращаясь в антителопродуцирующую клетку или клетку памяти. В основе взаимодействия ан-тигенпредставляющей клетки с Т-клеткой лежит явление «двойного распознавания». Оказалось, что антигенпредставляющая клетка может передать сигнал об антигене не любому Т-лимфоциту, а только «своему», тождественному по генам главного комплекса гистосовместимости. Специальный рецептор CD4 на Т-лимфоците узнает, кто передает антиген, при этом клетки обмениваются рядом различных цитокинов, среди которых интерлейкины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующий фактор и другие вещества. Не менее сложно взаимодействуют Т-лимфоцит и В-лимфоцит. Эти процессы контролируются серией генов, которые относятся к главному комплексу гистосовместимости и гуморальным факторам. Среди них есть специальные Ir-гены — гены иммунного ответа. Большое значение в регуляции противоинфекционного иммунитета имеют цитокины, регулирующие развитие специфического иммунного ответа.
   В настоящее время установлено, что иммунная система реагирует тропно на факторы, имеющие различную природу, в том числе и на инфекционные. Многочисленные и разнообразные реакции, развивающиеся в ходе инфекционного процесса, носят адаптационный характер. Сила этой реакции зависит от природы антигена, состояния иммунной системы и наследственности. В связи с этим особую остроту приобретает вопрос о пределах изменений различных показателей защитных систем, позволяющих трактовать их отклонения от «нормы» или «исходного

7

А. В. Москалев, В. Б. Сбойчаков. ИНФЕКЦИОННАЯ ИММУНОЁОГИЯ

функционального состояния» как нормальный ответ на внедрение возбудителя, или оценить степень превышения этих пределов, свидетельствующих о развитии вторичной иммунологической недостаточности. Поэтому представляется очень важным использовать накопленные данные о динамике различных факторов иммунной системы в разные периоды инфекционного периода с целью прогноза течения заболевания, мониторинга лечения, предотвращения осложнений со стороны других органов и систем.
     Таким образом, ИММУНИТЕТ — комплекс наследственных и индивидуально приобретаемых механизмов, обеспечивающих постоянство антигенных свойств и жидкостей индивидуума (антигенный гомеостаз); препятствует внедрению и распространению чужеродного в организме, нейтрализует, разрушает и выводит чужеродные вещества из организма, а также обеспечивает запоминание чужеродного.

      Глава I



            АНТИГЕН-НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ




        1.1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ
Иммунология как наука обязана своим появлением, в первую очередь, достижениям микробиологии в XIX—XX вв. Формирование иммунологии как учения о специфической защите организма от инфекционных агентов началось с изучения механизмов прививочного иммунитета. Именно этот аспект иммунологии был основополагающим для ее развития, так как инфекционная заболеваемость являлась традиционно доминирующей патологией при ведении всех войн. Расшифровка механизмов клеточного и гуморального иммунитета, лежащих в основе индивидуальной невосприимчивости к инфекционным агентам, позднее привела к открытию системы иммунного надзора за поддержанием гомеостаза организма.
   В XVIII в. англичанин Э. Дженнер убедил мир в возможности создания искусственной невосприимчивости к натуральной оспе путем заражения человека возбудителем менее опасной коровьей оспы. Следующий шаг сделал Л. Пастер (1881), открывший роль микроорганизмов в возникновении инфекционных заболеваний и принцип аттенуации патогенных бактерий. По праву 1881 г. считается годом рождения иммунологии как науки с ее теорией и методами. В этом же году Пастер создал вакцину против куриной холеры, а затем и против бешенства и сибирской язвы.


9

А. В. Москалев, В. Б. Сбойчаков. ИНФЕКЦИОННАЯ ИММУНОЁОГИЯ

   Значительный успех в становлении иммунологии был достигнут Э. Ру и А. Йерсеном, которые в 1888 г. сумели выделить растворимый токсин из надосадочной жидкости культур возбудителя дифтерии. Этот токсин при введении экспериментальным животным вызывал клиническую картину дифтерии. Стало очевидным, что болезнь может вызывать не сам микроб как таковой, а вырабатываемый им экзотоксин. Через два года, в 1890 г., Беринг и Китазато сообщили, что после иммунизации дифтерийным или столбнячным токсинами в крови животных появляются вещества, способные нейтрализовать или разрушить эти токсины и тем самым предотвратить заболевание. Вещество, которое вызывало обезвреживание токсина, получило название антитоксина. Вскоре для обозначения этого нового класса веществ был введен термин — антитело, а субстанцию, вызывающую образование этих антител, стали называть антигеном. О природе антител первым доложил П. Эрлих в своей классической работе о количественной оценке дифтерийных антисывороток. Эта работа является фундаментальной для иммунологии как науки. В ней были заложены основы развития иммунохимии и определены пути количественного изучения реакции антиген-антитело. Именно в этой работе была предложена теория образования антител, оказавшая сильное влияние на иммунологическое мышление в течение многих последующих лет.
   В начале 1880-х годов И. И. Мечников в Мессине (Италия) вводил различные инородные частицы, в том числе бактерии, в прозрачные тела личинок морских звезд. Введенные частицы поглощались клетками гемолимфы. И. И. Мечникову удалось увидеть в этом процессе фундаментальный механизм, с помощью которого животные защищают себя от проникновения в их организм чужеродных веществ и микробов. Он назвал эти клетки «фагоцитами» — от греческих слов «пожирать» и «клетка». Само явление поглощения получило название «фагоцитоз».
   В конце 1890-х годов свое объяснение феномена невосприимчивости предложил П. Эрлих. Согласно его теории, микробы, проникающие в организм, вызывают в нем образование антител. Антитела циркулируют в крови, встречаются с микробами, связываются с ними, обездвиживают и делают невозможным их

1О

Глава 1. АНТИГЕН-НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ

дальнейшее размножение. Наконец, были открыты опсонины — антитела, облегчающие фагоцитоз, что позволило свести взгляды И. И. Мечникова и П. Эрлиха в единую теорию иммунитета. Механизм опсонизации в виде усиления фагоцитарной реакции в присутствии сывороток крови животных наблюдали И. И. Мечников (1895), Ж. Борде (1895), И. Г. Савченко (1901). Процесс опсонизации и сам термин «опсонины» впервые предложили в 1903 г. А. Райт и С. Дуглас. Фагоцитоз получил название «клеточного», а антителообразование — «гуморального» иммунитета. В 1908 г. И. И. Мечников и П. Эрлих получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине, присужденную им «за вклад в развитие теории иммунитета».
   Открытие двух фундаментальных механизмов иммунитета превратило иммунологию из собрания эмпирических правил в строгую научную дисциплину. Ее развитие в XX в. дало человечеству средства защиты от сотен инфекций. Широкое распространение приобрела практика прививок, т. е. создания искусственной невосприимчивости к инфекциям. Некоторые инфекционные заболевания, в том числе одна из наиболее опасных — натуральная оспа, вообще исчезли. Позднее стало известно, что иммунная система также подавляет развитие раковых клеток, постоянно появляющихся в любом здоровом организме.
   К фундаментальным работам, в корне изменившим содержание иммунологии, следует отнести созданную в середине XX в. концепцию иммунологического надзора и клонально-селекционную теорию иммунитета (Бернет), открытие иммунологической толерантности и создание основ трансплантационной иммунологии (Медовар, Гашек, Бернет). Позже были открыты иммунологические функции лимфоцитов (Фагреус) и роль тимуса как центрального органа клеточного иммунитета (Миллер), изучена структура иммуноглобулинов (Портер и Эдельман), открыт уникальный механизм двойного генетического контроля синтеза одной белковой молекулы антитела (Дрейер, Беннет), исследована генетика главного комплекса гистосовместимости (Снелл, Доссе, Бенацераф).
   Таким образом, в настоящее время иммунитет рассматривается как всеобъемлющая система самозащиты организма от био

11